Composição - DOXORRUBICINA

cada frasco-ampola de 50 mg contém: cloridratode doxorrubicina 50 mg, lactose 250 mg. Cada frasco-ampola de 10 mg contém: cloridrato de doxorrubicina 10 mg, lactose 50 mg.  

Posologia e Administração - DOXORRUBICINA

o esquema de dosagem depende do tipo de tumor¹, função hepática e rotina de quimioterapia². A dose cumulativa máxima de 550 mg/m2 não deve ser ultrapassada. O esquema de dosagem comumente utilizado é de 60-75 mg/m2 como injeção³ intravenosa única administrada em intervalos de 21 dias. A dose menor deve ser administrada a pacientes com reservas medulares inadequadas devido à idade avançada, terapia prévia ou infiltração neoplásica da medula. Um esquema alternativo de dosagem é a administração intravenosa de 20-30 mg/m2 durante 3 dias consecutivos, repetidas a cada 3 ou 4 semanas. Outro esquema de dosagem, que tem produzido uma menor incidência⁴ de cardiotoxicidade, é a administração de doses semanais de 20 mg/m2. A dosagem deve ser diminuída se outra droga citostática é utilizada. Se o paciente recebeu irradiação mediastinal, tem doença cardíaca concomitante ou é tratado com outras drogas oncolíticas cardiotóxicas, não antraciclínicas, é recomendável a utilização de uma dose máxima cumulativa de 450 mg/m2. A dosagem de doxorrubicina deve ser reduzida se a bilirrubina⁵ estiver elevada, da seguinte forma: bilirrubina⁵ sérica 1,2 a 3,0 mg/dl⁶: administrar 1/2 da dose normal; > 3 mg/dl⁶: administrar 1/4 da dose normal. Para melhor empregar doxorrubicina em combinação com outros agentes mielodepressores necessita-se de ajuste de dosagem de acordo com o regime e esquema a serem adotados. Em geral, não é necessária redução da dose na insuficiência renal⁷. Cuidados com a administração: a doxorrubicina não deve ser administrada pela via intramuscular ou subcutânea. O cuidado na administração da doxorrubicina diminui a chance de infiltração perivenosa e também a chance de reações locais, tais como, urticária⁸ e o aparecimento de uma faixa eritematosa. Na administração intravenosa de doxorrubicina, pode ocorrer extravasamento com ou sem sensação conjunta de picadas e queimação, mesmo se o sangue⁹ retornar bem na aspiração com a agulha de infusão. Se ocorrer qualquer sinal¹⁰ ou sintoma¹¹ de extravasamento, a injeção³ ou infusão deve ser imediatamente interrompida e reiniciada em outra veia. Infiltração perivenosa pode ocorrer sem dor. Há relatos de que a infiltração local de corticosteróide injetável e irrigação com soro¹² fisiológico ou solução de bicarbonato de sódio (8,4%) diminui com sucesso a reação local. Por causa da natureza progressiva das reações de extravasamento, a área da injeção³ deve ser freqüentemente examinada, bem como deve também ser verificada a necessidade de cirurgia plástica. Se houver início de ulceração, deve-se considerar a excisão ampla e precoce da área envolvida. Recomenda-se que a doxorrubicina seja administrada vagarosamente dentro de um tubo de infusão intravenosa com soro¹² fisiológico ou soro¹² glicosado a 5%. O tubo deverá estar ligado a um Butterfly(r), inserido preferencialmente numa veia de grande calibre. Se possível, evitar veias¹³ que estejam sobre as articulações ou nas extremidades e que apresentem circulação linfática¹⁴ ou venosa comprometidas. A velocidade da administração dependerá do tamanho da veia e da dosagem, entretanto, a dose deve ser administrada em não menos que 3 a 5 minutos. O aparecimento de uma faixa eritematosa ao longo da veia, bem como rubor facial, podem ser indicativos de uma administração demasiado rápida. Para pacientes com risco grande de cardiotoxicidade deve-se considerar, preferencialmente, um tratamento com infusão contínua em 24 horas ao invés de injeção³ intravenosa in bolus¹⁵, desta forma a freqüência do aparecimento de cardiotoxicidade pode ser diminuída sem a redução da eficácia da terapia. Nestes pacientes, a fração ejetora deve ser medida antes de cada tratamento. Dosagem infantil: quando a doxorrubicina é utilizada como droga única, a dose de 75-90 mg/m2 é recomendada. A mielotoxicidade é mais precoce, atingindo o seu nadir 10 a 12 dias após o início do tratamento, porém é comumente seguida de rápida recuperação devido à grande reserva medular existente em crianças comparativamente à dos adultos. A droga pode ser administrada por injeção³ intravenosa in bolus¹⁵ ou por infusão contínua. Injeção³ intravenosa in bolus¹⁵ causa um maior pico de concentração plasmática e, portanto, é provavelmente mais cadiotóxico. O risco de cardiomiopatias aumenta em doses cumulativas maiores que 550 mg/m2. A administração de doxorrubicina deve ser monitorizada por eletrocardiografia, ecocardiografia e curva do pulso da carótida: quando houver uma redução na voltagem da onda QRS em cerca de 30% ou ocorrer um encurtamento da fração em 5% é recomendado o término do tratamento. No caso da existência de doenças cardíacas ou irradiação prévia do coração¹⁶, doses cumulativas maiores que 400 mg/m2 devem ser evitadas. Deve-se utilizar doses de doxorrubicina de 50-75 mg/m2 em tratamentos utilizando combinação com outras drogas oncolíticas, sendo que a mielossupressão pode ser mais pronunciada devido ao efeito aditivo das drogas. Carcinoma¹⁷ superficial da bexiga¹⁸ e carcinoma¹⁷ in situ da bexiga¹⁸: a dose de doxorrubicina recomendada é de 50 mg em 50 ml de soro¹² fisiológico, administrada via um cateter estéril. Inicialmente, esta dose deve ser dada semanalmente, após algum tempo mensalmente. Ainda não se conseguiu determinar a duração ideal do tratamento, sendo que esta está entre 6 e 12 meses. Restrições quanto à dose máxima cumulativa, como ocorre para a administração intravenosa, não se aplicam à administração intravesical, pois a absorção sistêmica da doxorrubicina é insignificante. Preparação da solução: doxorrubicina injetável, frasco-ampola com 10 mg e 50 mg, deve ser reconstituída com 5 ml e 25 ml, respectivamente, de soro¹² fisiológico ou água estéril para injeção³, resultando em uma concentração final de 2 mg/ml de doxorrubicina. Se for utilizada água estéril para injeção³ na reconstituição, a solução resultante deve ser modificada para aproximadamente isotônica antes da injeção³, pela adição de uma quantidade apropriada de solução de cloreto de sódio (0,9%) à solução aquosa. Um volume de ar apropriado deve ser retirado do frasco-ampola durante a reconstituição para evitar excessivo aumento da pressão. Diluentes bacteriostáticos não são recomendados. Após a adição do diluente, o frasco deve ser agitado até a dissolução do conteúdo. A solução reconstituída é estável por 24 horas à temperatura ambiente e 48 horas sob refrigeração (2-8ºC). A solução deverá ser protegida da exposição direta à luz solar e qualquer porção não utilizada deverá ser descartada. Doxorrubicina não deve ser misturada com heparina ou 5-fluoruracila, pois há relatos de que estas drogas são incompatíveis podendo formar precipitados. O contato com alumínio deve ser evitado. Até que dados específicos de compatibilidade estejam disponíveis, não se recomenda a mistura de doxorrubicina com outras drogas. A doxorrubicina tem sido utilizada com outros agentes quimioterápicos aprovados. Há evidências de que alguns tipos de doenças neoplásicas, uma combinação quimioterápica é superior a agentes isolados. Os benefícios e riscos de tal terapia ainda estão sendo avaliados. Manipulação e descarte: reações da pele associadas com doxorrubicina têm sido relatadas. Deve-se ter cuidado na manipulação e preparação do pó e solução, qualquer contato com a droga deve ser evitado, sendo que medidas de proteção, tais como, o uso de luvas, máscara, óculos de segurança e vestimentas adequadas devem ser tomadas. Se o pó ou solução de doxorrubicina entrarem em contato com a pele, mucosas ou olhos, deve-se lavá-los imediata e cuidadosamente com água, utilizando-se sabão para a limpeza da pele. Durante a preparação e a reconstituição deve ser utilizada uma técnica de trabalho rigorosamente asséptica, bem como devem ser considerados os procedimentos para manipulação e descarte das drogas anticâncer. A utilização de capela de fluxo laminar é recomendada. Luvas devem ser utilizadas durante a administração da droga nos pacientes. Deve-se tomar cuidado com o descarte da droga, dada a natureza citotóxica da substância. Superdosagem: a superdosagem aguda com doxorrubicina aumenta os efeitos tóxicos da mucosite¹⁹, leucopenia²⁰ e trombocitopenia²¹. Superdosagens administradas intravesicalmente podem causar cistite²² grave. O tratamento da superdosagem aguda consiste do tratamento de pacientes gravemente mielodeprimidos com hospitalização, antibióticos, transfusão²³ de plaquetas²⁴ e granulócitos e tratamento sintomático da mucosite¹⁹, sob acompanhamento do oncologista. Superdosagem crônica com doses cumulativas excedendo 550 mg/m2 aumenta o risco de cardiomiopatia e de insuficiência cardíaca congestiva²⁵ resultante. O tratamento consiste de controle rigoroso da insuficiência cardíaca congestiva²⁵ com digitálicos e diuréticos²⁶. Tem-se recomendado o uso de vasodilatadores periféricos. A administração de uma dose muito alta pode causar degeneração miocárdica em 24 horas.  

Precauções - DOXORRUBICINA

o tratamento inicial com doxorrubicina requer rigorosa observação do paciente e extensiva monitorização laboratorial. Recomenda-se, portanto, que os pacientes sejam hospitalizados ao menos durante a primeira fase do tratamento. Como outras drogas citotóxicas, a doxorrubicina pode induzir a hiperuricemia secundária à rápida lise das células neoplásicas. O clínico deve monitorizar o nível de ácido úrico no sangue⁹ do paciente e estar preparado para utilizar medidas farmacológicas e de suporte necessárias para o controle deste problema. Doxorrubicina confere uma coloração vermelha à urina²⁷ por 1 a 2 dias após a administração, devendo os pacientes ser alertados para a ocorrência deste fenômeno durante a terapia. Doxorrubicina não é um agente antimicrobiano. - Interações medicamentosas: a cardiotoxicidade da doxorrubicina é aumentada pelo uso prévio ou concomitante de antraciclinas, mitocina C, dacarbazina, dactinomicina e, possivelmente, ciclofosfamida. A doxorrubicina pode exacerbar as cistites hemorrágicas causadas pela terapia prévia com ciclofosfamida. Os efeitos usuais da radiação podem ser aumentados e o reaparecimento destes efeitos podem ocorrer durante a terapia com doxorrubicina, mesmo algum tempo após o término da radioterapia²⁸. Indutores da enzima²⁹ do citocromo P-450 (rifampicina e barbitúricos) podem estimular o metabolismo³⁰ da doxorrubicina, provocando uma possível diminuição da sua eficácia. Inibidores da enzima²⁹ citocromo P-450 (cimetidina) podem diminuir o metabolismo³⁰ da doxorrubicina, resultando em um possível aumento de seus efeitos tóxicos.  

Reações adversas - DOXORRUBICINA

as toxicidades dose-limitantes da terapia são a mielodepressão e a cardiotoxicidade. Outras reações adversas relatadas são: cutâneas³¹: alopecia³² completa reversível ocorre na maioria dos casos. Hiperpigmentação dos leitos ungueais e das pregas dérmicas, principalmente em crianças e onicólise³³ têm sido relatados em alguns casos. Reações que lembram alterações da pele à radioterapia²⁸ prévia têm ocorrido com a administração da doxorrubicina. Gastrintestinais: náuseas³⁴ e vômitos³⁵ agudos. Estes podem ser aliviados por terapia antiemética. Mucosite¹⁹ (estomatite³⁶ e esofagite³⁷) podem ocorrer de 5 a 10 dias após a administração. O efeito pode ser grave levando à ulceração e representa um local de origem para infecções graves. O regime de dosagem consistindo da administração de doxorrubicina por três dias sucessivos resulta na maior incidência⁴ e gravidade da mucosite¹⁹. Ulceração e necrose³⁸ do cólon³⁹, especialmente do ceco, podem ocorrer, levando ao sangramento ou a graves infecções que podem ser fatais. Esta reação tem sido relatada em pacientes com leucemia⁴⁰ aguda não linfocítica tratados com um curso de três dias com doxorrubicina combinado com a citarabina. Há relatos ocasionais de anorexia⁴¹ e diarréia⁴². Vasculares: flebosclerose tem sido relatada especialmente quando são usadas pequenas veias¹³ ou uma única veia é usada em administrações repetidas. Rubor facial pode ocorrer se a injeção³ for administrada muito rapidamente. Locais: celulite⁴³ grave, vesicação e necrose³⁸ tissular ocorrem se doxorrubicina extravasar durante a administração. Faixa eritematosa ao longo da veia, nas proximidades do local da injeção³ tem sido observada. Hepatotoxicidade⁴⁴: pequenos aumentos das enzimas hepáticas foram relatados. Irradiação do fígado⁴⁵ concomitante com a terapia com doxorrubicina pode causar severa hepatotoxicidade⁴⁴, podendo progredir para uma cirrose⁴⁶. Hipersensibilidade: há relatos ocasionais de febre⁴⁷, calafrios e urticária⁸. Ocasionalmente tem sido relatada a ocorrência de anafilaxia⁴⁸. A doxorrubicina influencia e potencializa a reação normal dos tecidos à radiação, existindo a possibilidade do aparecimento de reações tardias, quando a doxorrubicina é administrada algum tempo após a irradiação. Hiperuricemia: o tratamento com doxorrubicina pode induzir hiperuricemia. Outros: conjuntivite⁴⁹ e lacrimação ocorrem raramente. A administração intravesical da doxorrubicina pode causar os seguintes efeitos adversos: hematúria⁵⁰, irritação vesical e uretral, estranguria e polaciúria. Estas reações comumente apresentam severidade moderada e são de curta duração. Cistite²² hemorrágica pode aparecer em alguns casos, podendo levar a uma diminuição da capacidade da bexiga¹⁸.  

Contra-Indicações - DOXORRUBICINA

a doxorrubicina é contra-indicada nos pacientes com acentuada mielodepressão induzida por tratamento prévio com outros agentes antitumorais ou por radioterapia²⁸. Não existem dados conclusivos que doenças cardíacas preexistentes sejam um co-fator de aumento de risco no aparecimento de toxicidade cardíaca induzida pela doxorrubicina. Dados preliminares sugerem que em tais casos a toxicidade cardíaca pode ocorrer com doses menores que o limite cumulativo recomendado. Dessa maneira, não se recomenda iniciar a terapia com doxorrubicina nestes casos. A doxorrubicina é contra-indicada também em pacientes que receberam tratamento prévio com doses cumulativas completas de doxorrubicina e/ou daunorrubicina, m-AMSA ou outros agentes cardiotóxicos conhecidos. A doxorrubicina não deve ser administrada intravesicalmente no tratamento de carcinoma¹⁷ da bexiga¹⁸ em pacientes com estenose uretral que não possam ser cateterizados. Os possíveis efeitos adversos sobre a fertilidade de homens e mulheres não foram adequadamente avaliados. Uso na gravidez⁵¹ e lactação⁵²: não foi estabelecido o uso seguro de doxorrubicina na gravidez⁵¹. Evidências clínicas sugerem a possibilidade de efeitos adversos sobre o feto. A doxorrubicina é excretada junto com o leite materno. A sua utilização durante a gravidez⁵¹ e lactação⁵² não é recomendada, porém os benefícios para as pacientes grávidas devem ser cuidadosamente pesados contra a toxicidade potencial para o feto e o embrião. Medidas de contracepção⁵³ efetivas devem ser tomadas durante pelo menos três meses após a terapia com doxorrubicina. Efeitos sobre a habilidade para dirigir e utilizar máquinas: devido à freqüente ocorrência de náuseas³⁴ e vômitos³⁵, a operação de máquinas e veículos deve ser desencorajada. - Advertências: doxorrubicina somente deve ser administrada sob a supervisão de um médico experiente no uso de agentes quimioterápicos para o câncer⁵⁴. A doxorrubicina não deve ser administrada pela via intramuscular ou subcutânea. Distúrbios gastrintestinais como náusea⁵⁵, vômito⁵⁶ e mucosite¹⁹ são com freqüência graves e devem ser tratados apropriadamente. Na administração intravenosa de doxorrubicina pode ocorrer extravasamento com ou sem sensação de picadas ou queimação, mesmo se o sangue⁹ retornar bem na aspiração da agulha da infusão. Se ocorrerem quaisquer sinais⁵⁷ ou sintomas⁵⁸ de extravasamento, a injeção³ ou infusão deverá ser imediatamente interrompida e reiniciada em outra veia. O extravasamento resulta em severa e progressiva necrose³⁸ do tecido⁵⁹ local. Deve ser dada especial atenção à toxicidade cardíaca apresentada pela doxorrubicina. O risco de cardiopatias graves, irreversíveis e resistentes à terapia aumenta se a dose cumulativa máxima de 550 mg/m2 for excedida. A cardiotoxicidade pode ser encontrada várias semanas ou meses após o término da terapia com doxorrubicina. Idade acima de 70 anos ou abaixo de 15 anos e doenças cardíacas concomitantes devem ser considerados como fatores de risco. A cardiotoxicidade pode ocorrer em doses menores (400 mg/m2) que a dose cumulativa máxima recomendada em pacientes previamente tratados com outras antraciclinas ou ciclofosfamida, mitomicina C ou dacarbazina e em pacientes que receberam radioterapia²⁸ na área mediastina. A dose total de doxorrubicina administrada ao paciente também deve levar em consideração a terapia prévia ou concomitante com compostos a ela relacionados, tais como, a daunorrubicina. Insuficiência cardíaca congestiva²⁵ e/ou cardiopatias podem ser encontradas várias semanas após a interrupção da terapia com doxorrubicina. A insuficiência cardíaca⁶⁰ não melhora com o emprego dos tratamentos de suporte atualmente conhecidos. O diagnóstico⁶¹ clínico precoce de insuficiência cardíaca⁶⁰ induzida pela droga parece ser essencial para o sucesso do tratamento com digitálicos, diuréticos²⁶, dieta hipossódica e repouso no leito. Grave toxicidade cardíaca pode ocorrer precipitadamente sem alterações prévias no ECG. Sugere-se que o ECG basal e outros ECGs sejam feitos antes de cada dose ou curso, após ter sido administrada uma dose cumulativa de 300 mg/m2. Alterações transitórias do ECG consistindo de achatamento da onda T, de depressão de S-T e arritmias, persistindo até duas semanas após uma dose do curso com doxorrubicina, não são atualmente consideradas indicações para a suspensão da terapia com doxorrubicina. Tem-se relatado que a cardiopatia pelo uso de doxorrubicina está associada a uma redução persistente na voltagem do complexo QRS, um prolongamento do tempo de intervalo sistólico e uma redução da fração de ejeção conforme determinado pela ecocardiografia ou angiografia⁶² radioisotópica. Não foi confirmado ainda se algum destes testes identifica consistentemente os pacientes que estão se aproximando da dose cumulativa máxima tolerada de doxorrubicina. Se os resultados dos testes indicarem alterações na função cardíaca associáveis à doxorrubicina, o benefício da continuidade da terapia deve ser cuidadosamente avaliado contra o risco de produzir dano cardíaco irreversível. Tem-se relatado a ocorrência de arritmias agudas com risco de vida durante ou poucas horas após a administração de doxorrubicina. O funcionamento cardíaco deve ser testado antes, durante e após a terapia com doxorrubicina, via ECG, ecocardiografia ou determinações da fração de ejeção. Há uma alta incidência⁴ de depressão da medula óssea, principalmente de leucócitos⁶³, que requer observação hematológica cuidadosa. Com o esquema de dosagem recomendado, a leucopenia²⁰ é normalmente transitória, atingindo o seu nadir 10 a 14 dias após seu tratamento, com a recuperação usualmente ocorrendo pelo 21º dia. Contagens de leucócitos⁶³ baixas (1000/mm3) são esperadas durante o tratamento com doses apropriadas de doxorrubicina. Os níveis de hemácias⁶⁴ e plaquetas²⁴ também devem ser monitorizados, pois estes também podem estar deprimidos. Toxicidade hematológica pode requerer redução ou suspensão da dose ou adiamento da terapia com doxorrubicina. Mielodepressão grave e persistente pode resultar em superinfecção⁶⁵ ou hemorragia⁶⁶. Doxorrubicina pode potencializar a toxicidade de outras terapias anticâncer. Há relatos de exacerbação de cistite²² hemorrágica induzida pela ciclofosfamida e aumento de hepatotoxicidade⁴⁴ da 6-mercatopurina. Têm sido relatado aumento da toxicidade miocárdica, das mucosas, da pele e do fígado⁴⁵ induzidas por radiação concomitantemente à administração de doxorrubicina. O risco de aparecimento de toxicidade utilizando-se as doses recomendadas de doxorrubicina é aumentado por disfunção hepática; dessa maneira, antes de estabelecer a dosagem individual, recomenda-se avaliar a função hepática através de testes clínico-laboratoriais convencionais, tais como, TGO e TGP séricas, fosfatase alcalina e bilirrubina⁵. Colite⁶⁷ necrotizante manifestada por tiflite (inflamação⁶⁸ do ceco), fezes sanguinolentas e infecções graves e às vezes fatais, têm sido associadas com uma combinação de doxorrubicina administrada por via intravenosa rápida, diariamente por 3 dias e citarabina administrada por infusão contínua, diariamente por 7 ou mais dias. O tratamento com doxorrubicina pode induzir hiperuricemia. O ácido úrico sangüíneo deve ser controlado. O paciente deve ingerir uma quantidade mínima de fluido diária de 3 l/m2 e, se necessário, um inibidor da xantinoxidase (alopurinol) deve ser administrado. Doxorrubicina e compostos afins têm demonstrado propriedades carcinogênicas e mutagênicas quando testados em modelos experimentais.  

Indicações - DOXORRUBICINA

a doxorrubicina tem sido utilizada com sucesso no tratamento das seguintes neoplasias: leucemia⁴⁰ linfoblástica aguda, com exceção da leucemia⁴⁰ linfoblástica aguda infantil de baixo risco, leucemia⁴⁰ mieloblástica aguda, tumor¹ de Wilms, sarcoma⁶⁹ de Ewing, neuroblastoma, sarcomas dos tecidos moles e de ossos, carcinoma¹⁷ de mama, carcinoma¹⁷ de ovário⁷⁰, carcinoma¹⁷ avançado do endométrio⁷¹, carcinoma¹⁷ das células de transição da bexiga¹⁸, carcinoma¹⁷ da tireóide, linfomas do tipo Hodgkin e não-Hodgkin, carcinoma¹⁷ gástrico e carcinoma¹⁷ broncogênico, no qual o tipo histológico de pequenas células é mais responsivo em comparação com outros tipos celulares. A doxorrubicina tem também demonstrado resultados promissores na terapia de segunda linha em câncer⁵⁴ testicular refratório e carcinomas de cabeça e pescoço. Outros tumores sólidos têm também demonstrado algum grau de resposta, porém o número é limitado demais para justificar a recomendação específica. Os estudos até esta data têm demonstrado que melanoma⁷² maligno, carcinoma¹⁷ do rim⁷³, carcinoma¹⁷ do intestino grosso⁷⁴, tumores cerebrais e metástases do sistema nervoso⁷⁵ central não respondem significativamente à terapia com doxorrubicina. A droga pode ser utilizada intravesicalmente no tratamento e profilaxia de carcinomas superficiais da bexiga¹⁸.  

Apresentação - DOXORRUBICINA

caixa com 1 frasco-ampola de 50 mg e caixa com 1 frasco-ampola de 10 mg.