ANTI-REUMÁTICO, ANTIINFLAMATÓRIO, ANALGÉSICO¹

- Forma farmacêutica e apresentação  
Comprimidos laqueados de liberação gradativa de 100 mg; Caixas com 10 comprimidos.

USO ADULTO
 

Composição - VOLTAREN Retard

 Cada comprimido contém: diclofenaco sódico 100 mg; excipiente q.s.p. 1 comprimido.
- Informação técnica  

Farmacodinâmica - VOLTAREN Retard

 VOLTAREN Retard 100 contém diclofenaco sódico, um composto não-esteróide com pronunciadas propriedades anti-reumática, antiinflamatória, analgésica e antipirética. Demonstrou-se experimentalmente ser fundamental para  o mecanismo de ação do diclofenaco a inibição da biossíntese de prostaglandinas. As prostaglandinas têm papel de destaque na origem de inflamação², dor e febre³.
O diclofenaco sódico  in vitro  , nas concentrações equivalentes às concentrações alcançadas no homem, não suprime a biossíntese de proteoglicanos nas cartilagens.
Nas afecções reumáticas, as propriedades antiinflamatórias e analgésicas de VOLTAREN Retard 100 fazem com que haja resposta clínica caracterizada por significativo alívio de sinais⁴ e sintomas⁵, tais como dor em repouso, dor ao movimento, rigidez matinal, inflamação² das articulações, assim como uma melhora das funções normais.
VOLTAREN Retard 100 é particularmente adequado para pacientes nos quais a dosagem diária de 100 mg é adequada ao quadro clínico. A possibilidade de prescrever o medicamento em dose única diária simplifica consideravelmente o tratamento a longo prazo e ajuda a evitar a possibilidade de erros na dosagem.

Farmacocinética - VOLTAREN Retard

Absorção  A julgar-se pela recuperação na urina⁶ do diclofenaco inalterado e seus metabólitos hidroxilados, as mesmas quantidades de diclofenaco são liberadas e absorvidas a partir do VOLTAREN Retard e dos comprimidos gastrorresistentes. Entretanto, a disponibilidade sistêmica do diclofenaco a partir de VOLTAREN Retard é em média cerca de 82% da atingida com a mesma dosagem de VOLTAREN administrada na forma de comprimidos gastrorresistentes (possivelmente pela liberação   velocidade-dependente do metabolismo⁷ de "primeira passagem"). Como resultado da liberação mais lenta da substância ativa em VOLTAREN Retard, o pico de concentração atingido é menor do que o observado após a administração dos comprimidos gastrorresistentes.
O pico médio de concentração de 0,5 µg/ml (1,6 µmol/litro) é atingido em média 4 horas após a ingestão de um comprimido de 100 mg. Alimentos não têm influência clinicamente relevante na absorção e disponibilidade sistêmica de VOLTAREN Retard.
Por outro lado, concentrações plasmáticas médias de 13 ng/ml podem ser registradas 24 horas após a administração de VOLTAREN Retard 100 mg. A quantidade absorvida é linear em relação à dose.
Como cerca de metade do diclofenaco é metabolizada durante sua primeira passagem pelo fígado⁸ (efeito de "primeira passagem"), a área sob a curva de concentração (AUC), após a administração retal ou oral, é cerca de metade da obtida após uma dose parenteral equivalente.
O comportamento farmacocinético não se altera após administrações repetidas. Não ocorre acúmulo desde que sejam observados os intervalos de dosagem recomendados. Concentrações mais baixas situam-se ao redor de 22 ng/ml (70 nmol/l) durante o tratamento com VOLTAREN Retard 100 mg uma vez ao dia.
Distribuição
 99,7% do diclofenaco ligam-se a proteínas⁹ séricas, predominantemente à albumina¹⁰ (99,4%).
O volume de distribuição aparente calculado é de 0,12-0,17 l/kg.
O diclofenaco penetra no fluido sinovial, no qual as concentrações máximas são medidas de 2-4 horas após serem atingidos os valores de pico plasmático. A meia-vida de eliminação aparente do fluido sinovial é de 3-6 horas. Duas horas após atingidos os valores de pico plasmático, as concentrações da substância ativa já são mais altas no fluido sinovial do que no plasma¹¹, permanecendo mais altas por até 12 horas.
Biotransformação
 A biotransformação do diclofenaco ocorre parcialmente por glicuronidação da molécula intacta, mas principalmente por hidroxilação e metoxilação simples e múltipla, resultando em vários metabólitos fenólicos (3'-hidróxi-, 4'-hidróxi-, 5-hidróxi-, 4',5-hidróxi- e 3'-hidróxi-4'-metóxi-diclofenaco), a maioria dos quais são convertidos a conjugados glicurônicos. Dois desses metabólitos fenólicos são biológicamente ativos, mas em extensão muito menor do que o diclofenaco.
Eliminação
 O  clearance   sistêmico total do diclofenaco do plasma¹¹ é de 263 ± 56 ml/min (valor médio ± DP). A meia-vida terminal no plasma¹¹ é de 1-2 horas. Quatro dos metabólitos, incluindo-se os dois ativos, também têm meia-vida plasmática curta, de 1-3 horas. Um metabólito, 3'-hidróxi-4'-metóxi-diclofenaco tem meia-vida plasmática maior. Entretanto, esse metabólito é virtualmente inativo.
Cerca de 60% da dose absorvida são excretados na urina⁶ como conjugado glicurônico da molécula intacta e como metabólitos, a maioria dos quais são também convertidos em conjugados glicurônicos. Menos de 1% são excretados como substância inalterada. O restante da dose é eliminada como metabólitos através da bile¹² nas fezes.
Características nos pacientes
 Não foram observadas diferenças idade-dependentes relevantes na absorção, no metabolismo⁷ ou na excreção do fármaco.
Em pacientes portadores de insuficiência renal¹³, não é previsto acúmulo da substância ativa inalterada, a partir da cinética de dose única, quando usado o esquema normal de dose. A um  clearance   de creatinina¹⁴ <10 ml/min, o nível plasmático de  steady-state   calculado dos hidroximetabólitos é cerca de 4 vezes maior do que em pacientes normais. Entretanto, os metabólitos são ao final liberados através da bile¹².
Em pacientes com hepatite¹⁵ crônica ou cirrose¹⁶ não descompensada, a cinética e o metabolismo⁷ do diclofenaco são os mesmos do que em pacientes sem doenças hepáticas.

Indicações - VOLTAREN Retard

  Tratamento de:
    Formas degenerativas e inflamatórias de reumatismo¹⁷: artrite reumatóide¹⁸; espondilite ancilosante; osteoartrose¹⁹ e espondilartrite;
    Síndromes dolorosas da coluna vertebral²⁰;
 Reumatismo¹⁷ não-articular;
    Dores pós-traumáticas e pós-operatórias, inflamação² e edema²¹, como por exemplo, após cirurgias dentárias ou ortopédicas.
    Condições inflamatórias e/ou dolorosas em ginecologia, como por exemplo dismenorréia²² primária ou anexite²³.
 

Contra-indicações - VOLTAREN Retard

 Úlcera gástrica²⁴ ou intestinal. Hipersensibilidade conhecida à substância ativa. Como outros agentes antiinflamatórios não-esteróides (AINEs), VOLTAREN Retard 100 também é contra-indicado em pacientes nos quais crises de asma²⁵, urticária²⁶ ou rinite²⁷ aguda são precipitadas pelo ácido acetilsalicílico ou por outros fármacos com atividade inibidora da prostaglandina-sintetase.

Advertências - VOLTAREN Retard

 Sangramentos ou ulcerações/perfurações gastrintestinais podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento, com ou sem sintomas⁵ de advertência ou história prévia. Estes, em geral, apresentam conseqüências mais sérias em pacientes idosos. Nesses raros casos de sangramentos ou de ulcerações/perfurações, o medicamento deve ser descontinuado. Assim como com outros agentes antiinflamatórios não-esteróides, reações alérgicas, incluindo-se reações anafiláticas²⁸ e/ou anafilactóides, poderão também ocorrer em casos raros sem a prévia exposição ao fármaco.
Assim como outros antiinflamatórios não-esteróides, VOLTAREN Retard pode mascarar os sinais⁴ e sintomas⁵ de infecção²⁹, em função de suas propriedades farmacodinâmicas.

Precauções - VOLTAREN Retard

 É imprescindível uma supervisão médica cuidadosa em pacientes portadores de sintomas⁵ indicativos de distúrbios gastrintestinais, com história que sugira ulceração gástrica ou intestinal, com colite³⁰ ulcerativa ou com doença de Crohn³¹, bem como em pacientes com distúrbios da função hepática.Como com outros agentes antiinflamatórios não-esteróides, pode ocorrer elevação dos níveis de uma ou mais enzimas hepáticas. Durante tratamentos prolongados com VOLTAREN Retard, é recomendável a monitorização da função hepática como medida preventiva. Na ocorrência de sinais⁴ ou sintomas⁵ clínicos indicativos do desenvolvimento de doença hepática, ou de outras manifestações (por exemplo: eosinofilia, erupções), ou se testes anormais de função hepática persistirem ou piorarem, o tratamento com VOLTAREN Retard deve ser descontinuado. Poderá ocorrer hepatite¹⁵ com ou sem sintomas⁵ prodrômicos. Deve-se ter cautela ao administrar VOLTAREN Retard a pacientes portadores de porfiria³² hepática, uma vez que o medicamento pode desencadear uma crise.
Pela importância das prostaglandinas para a manutenção do fluxo sangüíneo renal³³,  deve-se dedicar atenção especial a pacientes com distúrbios da função cardíaca ou renal³³,  a pacientes idosos, a pacientes sob tratamento com diuréticos³⁴ e a pacientes com depleção de volume extracelular de qualquer origem, como por exemplo nas condições de pré ou pós-operatório de cirurgias de grande porte. Nesses casos, quando da utilização de VOLTAREN Retard, é recomendável uma monitorização da função renal³³, como medida de precaução. A descontinuação do tratamento é normalmente seguida pela recuperação do estado de pré-tratamento.
Durante tratamento prolongado com VOLTAREN Retard (assim como com outros agentes antiinflamatórios não-esteróides), recomenda-se monitorizar o hemograma.
Assim como outros antiinflamatórios não-esteróides, VOLTAREN Retard pode inibir temporariamente a agregação plaquetária. Pacientes com deficiência de hemostasia devem ser cuidadosamente monitorizados.
Deve-se ter precaução especial com pacientes idosos debilitados ou com aqueles com baixo peso corpóreo, sendo particularmente recomendável a utilização da menor posologia eficaz.

Experiência pré-clínica - VOLTAREN Retard

Mutagenicidade, carcinogenicidade e toxicidade sobre reprodução
 O diclofenaco não influencia a fertilidade das matrizes (ratos) nem o desenvolvimento pré, peri e pós-natal da prole. Não foram detectados efeitos teratogênicos em camundongos, ratos e coelhos. Não foram demonstrados efeitos mutagênicos em vários experimentos  in vitro   e  in vivo  , e nenhum potencial carcinogênico foi detectado em estudos de longo prazo em ratos e camundongos.

- Gravidez³⁵ e Lactação³⁶
 VOLTAREN Retard 100 deve ser empregado durante a gravidez³⁵ somente quando para isso houver indicação formal, utilizando-se somente a menor posologia eficaz. Como outros inibidores da prostaglandina-sintetase, tal orientação aplica-se particularmente aos três últimos meses de gestação (pela possibilidade de ocorrer inércia uterina e/ou fechamento prematuro do canal arterial).
Após doses orais de 50 mg administradas a cada 8 horas, a substância ativa passa para o leite materno, porém, em quantidades tão pequenas que não se esperam efeitos indesejáveis sobre o lactente³⁷.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas - VOLTAREN Retard

 Pacientes com sintomas⁵ de tontura³⁸ ou outros distúrbios do sistema nervoso³⁹ central, incluindo-se distúrbios visuais, não devem dirigir veículos ou operar máquinas.

Interações medicamentosas - VOLTAREN Retard

 (Incluindo-se interações observadas com outras formas farmacêuticas de VOLTAREN)
Lítio, digoxina  : VOLTAREN pode elevar as concentrações plasmáticas de lítio e digoxina.
Diuréticos³⁴  : Assim como outros AINEs, VOLTAREN pode inibir a atividade de diuréticos³⁴. O tratamento concomitante com diuréticos³⁴ poupadores de potássio pode estar associado à elevação dos níveis séricos de potássio, os quais devem portanto ser monitorizados.
AINEs  : A administração concomitante de AINEs sistêmicos pode aumentar a freqüência de reações adversas.
Anticoagulantes:  Embora as investigações clínicas não pareçam indicar que VOLTAREN apresente uma influência sobre o efeito dos anticoagulantes, existem relatos de uma elevação no risco de hemorragias⁴⁰ com o uso concomitante de diclofenaco e anticoagulantes. Conseqüentemente, nesses casos, é recomendável uma monitorização dos pacientes.
Antidiabéticos:  Estudos clínicos demonstraram que VOLTAREN pode ser administrado juntamente com agentes antidiabéticos orais⁴¹ sem influenciar seus efeitos clínicos. Entretanto, existem relatos isolados de efeitos hipo e hiperglicemiantes na presença de VOLTAREN que determinam a necessidade de ajuste posológico dos agentes hipoglicemiantes⁴².
Metotrexato:   Deve-se ter cautela quando AINEs forem administrados menos de 24 horas antes ou após tratamento com metotrexato, uma vez que a concentração sérica desse fármaco pode se elevar, aumentando assim a sua toxicidade.
Ciclosporina  : Os efeitos dos AINEs sobre as prostaglandinas renais pode aumentar a nefrotoxicidade da ciclosporina.
Antibacterianos quinolônicos  : Têm ocorrido relatos isolados de convulsões que podem estar associadas ao uso concomitante de quinolonas e de AINEs.

Reações adversas - VOLTAREN Retard

 Estimativa de freqüência: freqüente > 10%; ocasional > 1% - 10%; rara > 0,001% - 1%; casos isolados < 0,001%. Trato gastrintestinal
 Ocasionais: epigastralgia⁴³, distúrbios gastrintestinais, tais como náusea⁴⁴, vômito⁴⁵, diarréia⁴⁶, cólicas⁴⁷ abdominais, dispepsia⁴⁸, flatulência, anorexia⁴⁹, irritação local. Raras: sangramento gastrintestinal (hematêmese⁵⁰, melena⁵¹, diarréia⁴⁶ sanguinolenta), úlcera gástrica²⁴ ou intestinal com ou sem sangramento ou perfuração. Casos isolados: estomatite⁵² aftosa, glossite⁵³, lesões esofágicas, estenose intestinal diafragmática, distúrbios do baixo colo tais como colite³⁰ hemorrágica não-específica e exacerbação de colite³⁰ ulcerativa ou de doença de Crohn³¹; constipação⁵⁴, pancreatite⁵⁵.
Sistema nervoso³⁹ central
 Ocasionais: cefaléia⁵⁶, tontura³⁸ ou vertigem⁵⁷. Caso raro: sonolência. Casos isolados: distúrbios de sensibilidade, incluindo-se parestesia⁵⁸, distúrbios da memória, insônia, irritabilidade, convulsões, depressão, ansiedade, pesadelos, tremores, reações psicóticas, meningite⁵⁹ asséptica, desorientação.
Órgãos sensoriais
 Casos isolados: distúrbios da visão (visão borrada, diplopia⁶⁰), deficiência auditiva, zumbido, distúrbios do paladar.
Pele
  Ocasionais:  rash⁶¹  . Caso raro: urticária²⁶. Casos isolados: eritroderma (dermatite⁶² esfoliativa), perda de cabelo, reação de fotossensibilidade, púrpura, incluindo-se púrpura alérgica, erupção bolhosa, eczema⁶³, eritema multiforme⁶⁴, síndrome de Stevens-Johnson⁶⁵, síndrome de Lyell⁶⁶ (epidermólise tóxica aguda).
Rins⁶⁷
 Rara: edema²¹. Casos isolados: insuficiência renal¹³ aguda, distúrbios urinários, tais como hematúria⁶⁸, proteinúria⁶⁹, nefrite⁷⁰ intersticial, síndrome nefrótica⁷¹, necrose⁷² papilar.
Fígado⁸
 Ocasional: elevação dos níveis séricos das enzimas aminotransferases. Casos raros: hepatite¹⁵, com ou sem icterícia⁷³. Casos isolados: hepatite fulminante⁷⁴.
Sangue⁷⁵
  Casos isolados: trombocitopenia⁷⁶, leucopenia⁷⁷, anemia hemolítica⁷⁸ e aplástica, agranulocitose⁷⁹.
Hipersensibilidade
 Casos raros: reações de hipersensibilidade, tais como asma²⁵, reações sistêmicas anafiláticas/anafilactóides, incluindo hipotensão⁸⁰.     Casos isolados: vasculite⁸¹, pneumonite⁸².
Sistema cardiovascular⁸³
 Casos isolados: palpitação⁸⁴, dores no peito, hipertensão⁸⁵, insuficiência cardíaca congestiva⁸⁶.
   

Posologia - VOLTAREN Retard

Adultos  : A dose inicial diária é de 100 mg, ou seja, um comprimido ao dia. Se necessário, a dose diária pode ser aumentada a 150 mg, prescrevendo-se, adicionalmente VOLTAREN comprimidos convencionais ou supositórios.
Para casos mais leves, assim como para terapia a longo prazo, um comprimido de VOLTAREN Retard 100 ao dia é geralmente suficiente. Quando os sintomas⁵ forem mais pronunciados durante a noite ou pela manhã, VOLTAREN Retard 100 deverá ser administrado preferencialmente à noite.
Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros, com um pouco de líquido, de preferência às refeições.
Crianças  : VOLTAREN Retard 100 não deve ser administrado a crianças, por ser de alta dosagem.

- Superdosagem
 O tratamento de intoxicação aguda com agentes antiinflamatórios não-esteróides consiste essencialmente em medidas sintomáticas e de suporte. Não há quadro clínico típico, resultante da superdosagem com diclofenaco. As medidas terapêuticas a serem tomadas em casos de superdosagem são:
   Lavagem gástrica⁸⁷ e tratamento com carvão ativado, logo que possível para  se evitar a absorção.
    Tratamento sintomático e de suporte deve ser administrado em caso de complicações, tais como hipotensão⁸⁰, insuficiência renal¹³, convulsões, irritação gastrintestinal e depressão respiratória.
 Diurese⁸⁸ forçada, diálise⁸⁹ ou hemoperfusão provavelmente não ajudam na eliminação de agentes antiinflamatórios não-esteróides, em decorrência de sua alta taxa de ligação com proteínas⁹ e metabolismo⁷ extenso.