Apresentações e composição - SANDIMMUN E SANDIMMUN NEORAL

  SANDIMMUN...................cápsulas de gelatina mole contendo 25, 50 ou 100 mg de ciclosporina - embalagem com 50 cápsulas.
SANDIMMUN NEORAL...cápsulas de gelatina mole contendo 25, 50 ou 100 mg de ciclosporina - embalagem com 50 cápsulas.
 SANDIMMUN..................solução oral contendo 100 mg de ciclosporina/ml -     frasco com 50 ml.
SANDIMMUN NEORAL...solução oral contendo 100 mg de ciclosporina/ml -     frasco com 50 ml.
SANDIMMUN..................concentrado para infusão intravenosa contendo, por 1 ml, 50 mg de ciclosporina, 650 mg de óleo de rícino polioxietilado, 33% de  álcool  por  volume -     embalagem com 10 ampolas de 1 ml ou 5 ml.

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

- Propriedades
A ciclosporina (também conhecida como ciclosporina A)  é um polipeptídio cíclico contendo 11 aminoácidos. É um imunossupressor¹ eficaz que prolonga a sobrevida de transplantes alogênicos de pele, coração², rins³, pâncreas⁴, medula óssea, intestino delgado⁵ e pulmão⁶ em animais. Diversos estudos sugerem que a ciclosporina inibe o desenvolvimento das reações mediadas por células, incluindo imunidade⁷ a aloenxertos, hipersensibilidade cutânea⁸ tardia, encefalomielite alérgica experimental, artrite⁹ por adjuvante  de Freund, reação enxerto-versus -hospedeiro (GVHD) e também produção de anticorpos¹⁰ timodependentes. A nível celular, inibe a produção e a liberação de linfocinas, incluindo a interleucina 2 (fator de crescimento de células T, TCGF). Ao que parece, a ciclosporina bloqueia os linfócitos durante a fase G₀  ou fase G₁  do ciclo celular e inibe a liberação de linfocinas, desencadeadas por antígenos, pelas células T ativadas.
Todas as evidências sugerem que a ciclosporina atua especificamente e de maneira reversível nos linfócitos. Ao contrário dos agentes citostáticos, a ciclosporina não deprime a hematopoiese e não tem nenhum efeito sobre a função das células fagocitárias. Os pacientes tratados com SANDIMMUN são menos propensos a infecções do que aqueles tratados com outro tipo de terapia imunossupressora.
Foram realizados com sucesso no homem transplantes de medula óssea e de órgãos sólidos, usando-se SANDIMMUN para prevenir e tratar a rejeição e a GVHD. Foram também demonstrados efeitos benéficos da terapia com SANDIMMUN em diversas afecções que são consideradas ou reconhecidas como de origem auto-imune.

Farmacocinética - SANDIMMUN E SANDIMMUN NEORAL

Após a administração oral de SANDIMMUN (as cápsulas e a solução oral são bioequivalentes), são obtidas concentrações sanguíneas máximas entre 1 e          6 horas. A biodisponibilidade  absoluta das apresentações de uso oral é de 20% a 50% no estado de equilíbrio.
A ciclosporina se distribui amplamente fora do volume sanguíneo. No sangue¹¹, 33% a 47% estão presentes no plasma¹², 4% a 9% nos linfócitos, 5% a 12% nos granulócitos e 41% a 58% nos eritrócitos¹³. No plasma¹², aproximadamente 90% estão ligados a proteínas¹⁴, principalmente lipoproteínas.
A ciclosporina é extensivamente biotransformada em aproximadamente 15 metabólitos, não havendo uma via metabólica principal única. A eliminação é principalmente biliar e somente 6% da dose oral são excretados na urina¹⁵. Somente 0,1% é excretado na urina¹⁵ na forma original.
Existe alta variabilidade nos dados registrados na vida-média terminal da ciclosporina, conforme o método de ensaio aplicado e a população-alvo. A vida-média terminal oscilou entre 6,3 horas nos voluntários saudáveis e 20,4 horas nos pacientes com doença hepática grave.
Quando se administra SANDIMMUN NEORAL, proporciona-se melhoria da linearidade da dose na exposição à ciclosporina (AUC_b ), perfil de absorção mais consistente e menos influência da ingestão simultânea de alimentos e do ritmo diurno, em comparação com SANDIMMUN. Essas propriedades combinadas produziram variabilidade intrapaciente mais baixa na farmacocinética da ciclosporina e correlação mais forte entre a concentração mínima e a exposição total (AUC_b ). Como conseqüência dessas vantagens adicionais, o horário de administração de SANDIMMUN NEORAL não precisa mais levar em consideração o horário das refeições. Além disso, SANDIMMUN NEORAL  produz uma exposição mais uniforme à ciclosporina durante todo o dia, e de um dia para outro, no esquema de manutenção.
SANDIMMUN NEORAL cápsulas gelatinosas moles e SANDIMMUN NEORAL solução são bioequivalentes. Os dados disponíveis indicam que após uma transferência 1:1 de SANDIMMUN para SANDIMMUN NEORAL, as concentrações mínimas no sangue¹¹ total são comparáveis, permanecendo, portanto, na margem do nível terapêutico mínimo desejado. Em comparação com as demais formas orais de SANDIMMUN, SANDIMMUN NEORAL é absorvido mais rapidamente (produzindo um t_máx  médio 1 hora antes e uma C_máx  média 59% mais elevada) e apresenta, em média, biodisponibilidade 29% superior.

1. Transplantes - SANDIMMUN E SANDIMMUN NEORAL

1.1. Transplantes de órgãos sólidos:  prevenção da rejeição do enxerto após transplantes alogênicos de rim¹⁶, fígado¹⁷, coração², coração²-pulmão⁶ combinadamente, pulmão⁶ ou pâncreas⁴;
    tratamento da rejeição de transplantes em pacientes que receberam anteriormente outros agentes imunossupressores.
1.2. Transplantes de medula óssea:
    prevenção da rejeição do enxerto após transplantes de medula óssea;
    prevenção ou tratamento da reação enxerto-versus -hospedeiro (GVHD).

Posologia e administração - SANDIMMUN E SANDIMMUN NEORAL

Nota:  As doses diárias de SANDIMMUN NEORAL devem ser sempre administradas em duas doses divididas.

Posologia
Os limites de dose fornecidos abaixo para a administração oral e intravenosa servem apenas como guia. A dose recomendada de SANDIMMUN concentrado para infusão i.v. é de aproximadamente um terço da dose oral adequada. É necessário o controle rotineiro dos níveis sanguíneos da ciclosporina; esse controle pode ser realizado por meio de um método RIA baseado em anticorpos¹⁰ monoclonais. Os resultados obtidos servirão como guia para a determinação da posologia real requerida por determinado paciente, a fim de alcançar as concentrações desejadas (veja "Precauções"). Informações mais detalhadas sobre o controle com SANDIMMUN, a pedido.

Transplante de órgão sólido
Inicialmente, deve-se administrar dose oral de 10 a 15 mg/kg, 4 a 12 horas antes da cirurgia. Essa dose diária deve ser mantida durante uma a duas semanas após a cirurgia e, em seguida, deve ser reduzida gradativamente, de acordo com os níveis sanguíneos, até que se atinja uma dose de manutenção de cerca de 2 a 6 mg/kg. Quando SANDIMMUN é dado com outros imunossupressores (por exemplo, com corticosteróides ou como parte de uma terapia medicamentosa tripla ou quádrupla), doses diárias menores (por exemplo, 3 a 6 mg/kg por via oral para o tratamento inicial) podem ser usadas. SANDIMMUN NEORAL  deve sempre ser dado em duas doses divididas. Se for usado SANDIMMUN concentrado para infusão i.v., a dose recomendada é de aproximadamente um terço da dose oral adequada e se recomenda que os pacientes passem para a terapia oral tão logo quanto possível.

Transplante de medula óssea
A dose inicial deve ser dada na véspera do transplante. Na maioria das vezes, prefere-se a infusão i.v. para essa finalidade; recomenda-se dose de 3 a 5 mg/kg/dia. Continua-se com infusão nessa dose durante o período imediato pós-transplante, de até 2 semanas, antes de se mudar para a terapia oral de manutenção, em dose de cerca de 12,5 mg/kg/dia. A terapia de manutenção deve continuar durante pelo menos 3 meses (de preferência por 6 meses) antes de se diminuir a dose gradativamente até zero, por volta de um ano após o transplante. Se for usado tratamento oral no início da terapia, a dose recomendada é de 12,5 a 15 mg/kg/dia, iniciando-se na véspera do transplante. SANDIMMUN NEORAL deve sempre ser administrado em duas doses divididas.
Doses orais mais elevadas ou a administração de tratamento i.v. podem ser necessárias na presença de distúrbios grastrointestinais que possam diminuir a absorção do fármaco.
Em alguns pacientes ocorre GVHD após a interrupção do tratamento com SANDIMMUN. Esses casos geralmente respondem favoravelmente à reintrodução da terapia. Devem-se usar doses baixas para tratar GVHD crônico¹⁸ de natureza leve.

Administração
Os tipos de frascos adequados para a solução de infusão são apresentados na seção "Recomendações Práticas".
Em virtude do risco de anafilaxia¹⁹, SANDIMMUN concentrado para infusão i.v. deve ser reservado aos pacientes que são incapazes de tomar o medicamento por via oral. Nesses casos, recomenda-se mudar para a administração oral, logo que possível (veja também "Precauções").
O concentrado deve ser diluído de 1:20 a 1:100 em solução salina normal ou glicose²⁰ a 5% e administrado como infusão intravenosa lenta, por aproximadamente 2 a 6 horas. As soluções para infusão diluídas devem ser desprezadas após  48 horas.
As formas orais de SANDIMMUN podem ser dadas como dose diária única, ou de preferência em duas doses divididas. SANDIMMUN NEORAL deve sempre ser administrado em duas doses divididas.
Quando o blister é aberto, nota-se um odor característico. Isso é normal e não significa que exista algo errado com a cápsula.
As cápsulas devem ser deglutidas inteiras (veja também "Recomendações Práticas").
Nota:  A experiência com SANDIMMUN em crianças ainda é limitada. No entanto, crianças a partir de 1 ano de idade receberam SANDIMMUN na posologia padrão, sem problemas particulares. Em diversos estudos, os pacientes pediátricos necessitaram e toleraram doses maiores de SANDIMMUN, por kg de peso corporal, do que as usadas nos adultos.

Transferência de SANDIMMUN para SANDIMMUN NEORAL - SANDIMMUN E SANDIMMUN NEORAL

Os dados disponíveis indicam que após uma transferência 1:1 de SANDIMMUN para SANDIMMUN NEORAL, as concentrações mínimas de ciclosporina no sangue¹¹ total foram comparáveis. Porém, em muitos pacientes podem ocorrer concentrações máximas (C_máx ) mais altas e exposição aumentada ao fármaco (AUC). Em pequena porcentagem de pacientes essas alterações são mais acentuadas e podem ter significado clínico. Sua magnitude depende muito das variações individuais quanto à absorção da ciclosporina do SANDIMMUN usado originalmente, que é reconhecidamente mais variável quanto à biodisponibilidade. É preciso ressaltar que a absorção de ciclosporina com SANDIMMUN NEORAL é menos variável e que a correlação entre as concentrações mínimas e a exposição da ciclosporina (em termos da AUC) é mais forte que com SANDIMMUN. Isso faz com que as concentrações mínimas de ciclosporina no sangue¹¹ sejam um parâmetro mais forte e mais confiável para o controle terapêutico do fármaco.Como a transferência de SANDIMMUN para SANDIMMUN NEORAL pode aumentar a exposição ao fármaco, devem-se observar as seguintes regras:
Em pacientes transplantados,  SANDIMMUN NEORAL deve ser iniciado com a mesma dose diária utilizada anteriormente para SANDIMMUN. As concentrações mínimas de ciclosporina no sangue¹¹ devem ser monitorizadas inicialmente depois de 4 a 7 dias da transferência para SANDIMMUN NEORAL. Além disso, os parâmetros de segurança clínica, como creatinina²¹ sérica e pressão arterial, devem ser monitorizados durante os primeiros dois meses após a transferência. Se os níveis sanguíneos máximos de ciclosporina estiverem além dos limites terapêuticos e/ou ocorrer piora dos parâmetros de segurança clínica, a posologia deverá ser ajustada de acordo.
Em pacientes tratados sem indicação de transplante ,  SANDIMMUN NEORAL  deve ser iniciado com a mesma posologia diária de SANDIMMUN. Duas, 4 ou 8 semanas após a transferência, os níveis séricos de creatinina²¹ e a pressão arterial devem ser monitorizados. Se os níveis de creatinina²¹ ou de pressão arterial excederem significativamente os níveis anteriores à transferência, ou se os níveis séricos de creatinina²¹ estiverem mais de 30% acima dos níveis de creatinina²¹ anteriores à terapia com SANDIMMUN em mais de uma medição, a dose deverá ser reduzida (veja também "Precauções Adicionais"). Se for observada toxicidade inesperada ou ineficácia da ciclosporina, os níveis sanguíneos mínimos também deverão ser monitorizados.

Recomendações práticas - SANDIMMUN E SANDIMMUN NEORAL

Solução oral
SANDIMMUN solução oral deve ser diluído em copo de vidro (não de plástico) em bebidas, na seguinte ordem de preferência: chocolate frio, leite ou suco de frutas (como, por exemplo, de laranja), de acordo com o gosto individual, e logo antes de ser tomado deve ser bem misturado e bebido imediatamente. Em seguida, colocar mais diluente no copo e tomar, para garantir que a dose total seja ingerida.
SANDIMMUN NEORAL solução deve ser diluído, de preferência, com suco de laranja ou de maçãs; porém, pode-se usar refrigerantes ou outras bebidas, de acordo com o gosto individual. Deve-se agitar bem, imediatamente antes de tomar a solução. Devido à possível interferência com o sistema enzimático 450-dependente, deve-se evitar a diluição em suco de grapefruit.
A seringa²² não deve entrar em contato com o diluente. A seringa²² não deve ser lavada, e sim enxugada por fora com um lenço de papel seco para remover as gotas restantes da solução.
SANDIMMUN solução (ambas as formas) deve ser utilizado dentro de 2 meses após a abertura do frasco e deve ser guardado entre15^o C e 30^o C, pois contém componentes oleosos de origem natural que tendem a se solidificar em baixas temperaturas.
SANDIMMUN NEORAL solução: abaixo de 20^o C pode ocorrer formação gelatinosa, que, no entanto, é reversível à temperatura de até 30^o C. Pequenos flocos ou ligeira sedimentação podem ainda ser observados. Esses fenômenos não afetam a eficácia e a segurança do produto, e a posologia por meio da pipeta continua precisa.

Cápsulas
Todas as formas de SANDIMMUN cápsulas devem ser mantidas na embalagem em blister até o momento do uso e devem ser armazenadas em temperatura não superior a 30^o C.

Concentrado para infusão intravenosa
Se disponíveis, devem ser utilizados para infusão em recipientes de vidro. Embalagens plásticas somente devem ser utilizadas se estiverem de acordo com os requerimentos para  "recipientes de plástico para sangue¹¹" da Farmacologia²³ Européia. O óleo de rícino polioxietilado contido no concentrado pode extrair ftalato do PVC. Recipientes e tampas devem estar isentos de óleo de silicone e de substâncias graxas.

Contra-indicações - SANDIMMUN E SANDIMMUN NEORAL

Hipersensibilidade à ciclosporina; quando usar SANDIMMUN concentrado para infusão intravenosa: hipersensibilidade ao óleo de rícino polioxietilado. Veja também "Composição" e "Precauções".

Precauções - SANDIMMUN E SANDIMMUN NEORAL

SANDIMMUN deve ser prescrito somente por médicos com experiência em terapia imunossupressora e que possam proporcionar seguimento adequado, inclusive exame físico completo regular, medida da pressão arterial e controle dos parâmetros de segurança laboratoriais. Os pacientes transplantados que estão recebendo o medicamento devem ser controlados em locais com laboratório adequado e recursos médicos de apoio. O médico responsável pela terapia de manutenção deve receber informação completa para o seguimento do paciente.
SANDIMMUN concentrado para infusão intravenosa contém óleo de rícino polioxietilado; após administração intravenosa do mesmo foram registradas reações anafilactóides. Essas reações consistem de rubor da face e tórax²⁴ superior, distúrbio respiratório agudo²⁵ com dispnéia²⁶ e sibilos, alterações da pressão arterial e taquicardia²⁷. Por isso é necessário cuidado especial em pacientes que alguma vez já receberam injeções ou infusões i.v. de preparados à base de óleo de rícino polioxietilado (como, por exemplo, preparações contendo Cremophor^â  EL) e em pacientes com predisposição alérgica. Dessa forma, pacientes sob tratamento com SANDIMMUN concentrado para infusão intravenosa devem estar sob observação contínua pelo menos nos 30 minutos que seguem o início da infusão e, a partir de então, a intervalos freqüentes.
Se ocorrer anafilaxia¹⁹, a infusão deve ser interrompida. Uma solução aquosa de adrenalina 1:1.000 e uma fonte de oxigênio devem estar disponíveis ao lado da cama do paciente. A administração profilática de um anti-histamínico (bloqueador de H₁  + H₂ ) antes da administração de SANDIMMUN concentrado para infusão intravenosa também foi empregada com êxito na prevenção de reações anafilactóides.
SANDIMMUN não deve ser administrado com outros agentes imunossupressores, exceto corticosteróides. Todavia, alguns centros usam SANDIMMUN juntamente com azatioprina e corticosteróides ou outros agentes imunossupressores (todos em doses baixas), com a finalidade de reduzir o risco de disfunção renal²⁸ ou alterações estruturais renais induzidas por SANDIMMUN (veja o próximo parágrafo). Quando SANDIMMUN é usado com outros agentes imunossupressores, há risco de imunossupressão excessiva, que pode levar ao aumento da  suscetibilidade a infecções e ao possível desenvolvimento de linfomas.
Como complicação freqüente e potencialmente séria, pode ocorrer aumento da creatinina²¹ e uréia²⁹ séricas durante as primeiras semanas de tratamento com SANDIMMUN. Essas alterações funcionais são dose-dependentes e reversíveis, respondendo em geral à redução da dose. Durante o tratamento prolongado, alguns pacientes podem desenvolver alterações estruturais nos rins³ (por exemplo, fibrose intersticial) que, em pacientes de transplante renal²⁸, devem ser diferenciadas das alterações devidas à rejeição crônica. SANDIMMUN pode também causar aumentos dose-dependentes e reversíveis da bilirrubina³⁰ sérica e, ocasionalmente, das enzimas hepáticas. A monitorização cuidadosa dos parâmetros adequados para avaliar as funções hepática e renal²⁸ é necessária. Valores anormais podem necessitar redução da dose.
Para monitorizar os níveis de ciclosporina no sangue¹¹ total, dá-se preferência ao uso do anticorpo³¹  monoclonal  específico (medida da droga original), embora se possa também usar o método HPLC que também mede a droga original. Quando se usar plasma¹² ou soro³² deve-se seguir um protocolo de separação padrão (tempo e temperatura). Para a monitorização inicial dos pacientes de transplante hepático deve-se usar o anticorpo³¹ monoclonal específico ou fazer determinações paralelas, usando o anticorpo³¹ monoclonal específico e o anticorpo³¹ monoclonal não-específico, para garantir uma posologia que proporcione imunossupressão adequada.
Deve-se lembrar também que a concentração de ciclosporina no sangue¹¹, plasma¹² ou soro³² é apenas um dos muitos fatores que contribuem para o estado clínico do paciente. Os resultados, portanto, serviriam somente como orientação para a terapia, no contexto de outros parâmetros laboratoriais e clínicos. Informações mais detalhadas sobre o controle com SANDIMMUN, a pedido.
É necessário o controle regular da pressão arterial durante o tratamento com SANDIMMUN; no caso de desenvolvimento de hipertensão³³, deve-se instituir tratamento anti-hipertensivo adequado.
Como em algumas raras ocasiões observou-se que SANDIMMUN induz leve aumento reversível dos lipídios sanguíneos, aconselha-se a realização de determinações de lipídios antes do tratamento e após o primeiro mês de terapia. Caso se observe aumento dos lipídios, deve-se considerar redução da dose e/ou restrição de gorduras na dieta.
Pacientes sob tratamento com SANDIMMUN devem evitar a ingestão de dietas com alto teor de potássio e não devem ser tratados com medicamentos contendo potássio ou diuréticos³⁴ poupadores de potássio.
Como ocasionalmente SANDIMMUN causa hipercalemia ou pode agravar a hipercalemia preexistente recomenda-se o controle do potássio sérico, especificamente nos  pacientes com disfunção renal²⁸ acentuada.
É necessário cuidado ao se tratar pacientes com hiperuricemia.
Durante o tratamento com SANDIMMUN a vacinação pode ser menos eficaz e o uso de vacinas vivas atenuadas deve ser evitado.
A ciclosporina não é teratogênica em animais. No entanto, a experiência com SANDIMMUN em mulheres grávidas ainda é limitada. Os dados disponíveis das receptoras de órgãos transplantados indicam que, comparado com a terapia tradicional, o tratamento com SANDIMMUN não contribui para aumento de risco de afetar adversamente o curso ou o resultado da gravidez³⁵. No entanto, não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas e, portanto, SANDIMMUN somente deve ser usado na gravidez³⁵ se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
A ciclosporina passa para o leite materno. As mulheres que estejam recebendo tratamento com SANDIMMUN não devem amamentar.
SANDIMMUN deve ser mantido fora do alcance de crianças.

- Interações
Deve-se ter cuidado ao se utilizar SANDIMMUN juntamente com compostos reconhecidamente nefrotóxicos, como os aminoglicosídeos, a anfotericina B, a ciprofloxacina, o melfalan e a trimetoprima.
Como os medicamentos antiinflamatórios não-esteróides podem por si só ter efeito adverso sobre a função renal²⁸, a adição dessas drogas à terapia com SANDIMMUN ou o aumento da sua posologia devem inicialmente ser acompanhados pelo controle particularmente rigoroso da função renal²⁸.
SANDIMMUN pode acentuar o potencial da lovastatina e da colchicina de induzir toxicidade muscular, inclusive dor muscular e fraqueza. O uso simultâneo dessas drogas com SANDIMMUN deve ser cuidadosamente considerado.
Sabe-se que vários agentes aumentam ou diminuem as concentrações plasmáticas ou sanguíneas da ciclosporina por inibição competitiva ou indução de enzimas hepáticas envolvidas no metabolismo³⁶ e excreção da ciclosporina, particularmente o citocromo P450. Esses agentes, conhecidos por aumentar as concentrações plasmáticas ou sanguíneas da ciclosporina, compreendem o cetoconazol, alguns antibióticos macrolídios, como a eritromicina e a josamicina, a doxicilina, os anticoncepcionais orais, a propafenona e alguns bloqueadores do canal de cálcio, como o diltiazem, a nicardipina e o verapamil. Como a nifedipina pode causar hiperplasia³⁷ da gengiva, recomenda-se evitar a nifedipina nos pacientes que desenvolverem hipertrofia³⁸ da gengiva sob tratamento com SANDIMMUN. As substâncias que diminuem a concentração sérica ou sanguínea da ciclosporina são os barbitúricos, a carbamazepina, a fenitoína, o metamizol, a rifampicina, a nafcilina, e a sulfamidina e a trimetoprima por via intravenosa (não via oral). Se não for possível evitar a administração combinada, é essencial monitorizar a concentração sanguínea da ciclosporina e efetuar  modificações adequadas da posologia de SANDIMMUN.
Verificou-se que a depuração da prednisolona é reduzida em pacientes tratados com SANDIMMUN e que as concentrações sanguíneas da ciclosporina são aumentadas com a administração de doses altas de metilprednisolona.

Efeitos colaterais - SANDIMMUN E SANDIMMUN NEORAL

Os efeitos colaterais são geralmente dose-dependentes e respondem à redução da mesma. Os efeitos colaterais observados com maior freqüência são hipertricose³⁹, tremor, transtorno da função renal²⁸ (veja "Precauções"), hipertensão³³ (particularmente em pacientes com transplantes do coração²), disfunção hepática, fadiga, hipertrofia³⁸ gengival, distúrbios gastrointestinais (anorexia⁴⁰, náusea⁴¹, vômitos⁴², dor abdominal e diarréia⁴³) e sensação de queimação nas mãos⁴⁴ e nos pés (geralmente durante a primeira semana de tratamento).Ocasionalmente podem ocorrer cefaléias⁴⁵, erupções cutâneas⁴⁶ de origem possivelmente alérgica, leve anemia⁴⁷, hipercalemia, hiperuricemia, hipomagnesemia, aumento ponderal, edema⁴⁸, pancreatite⁴⁹, parestesia⁵⁰, convulsões, dismenorréia⁵¹ ou amenorréia⁵² reversíveis.
Tem-se relatado raramente câimbras⁵³ musculares, fraqueza muscular ou miopatia.
Especialmente em pacientes com transplante de fígado¹⁷, são descritos sinais⁵⁴ de encefalopatia, perturbações da visão e movimento, e prejuízo da consciência. Resta estabelecer se essas alterações são causadas por SANDIMMUN, pela doença subjacente ou por outras afecções.
Em casos raros foi observada trombocitopenia⁵⁵, em alguns pacientes associada a anemia hemolítica⁵⁶ microangiopática (síndrome⁵⁷ urêmica hemolítica) e insuficiência renal⁵⁸.
Tem-se desenvolvido malignidade e distúrbios linfoproliferativos, porém sua incidência⁵⁹ e distribuição são semelhantes às que ocorrem em pacientes sob terapia imunossupressora convencional.

Superdosagem - SANDIMMUN E SANDIMMUN NEORAL

Existe pouca experiência sobre a superdosagem aguda de SANDIMMUN. Pode ocorrer disfunção renal²⁸, que deve desaparecer com a retirada do medicamento. Se indicadas, devem ser adotadas medidas gerais de suporte. A eliminação só pode ser conseguida por meio de medidas não específicas, inclusive lavagem gástrica⁶⁰, pois a ciclosporina não é dialisável em quantidade significativa e não é bem eliminada por hemoperfusão com carvão.

2. Doenças Auto-Imunes - SANDIMMUN E SANDIMMUN NEORAL

Nota:  As doses diárias de SANDIMMUN NEORAL devem sempre ser dadas em duas doses divididas.

2.1. Uveíte endógena
     Uveíte intermediária ou posterior ativa que ameace a visão, de etiologia não-infecciosa, quando a terapia convencional⁶¹  não  der  resultado  ou  causar efeitos colaterais  inaceitáveis.
    Uveíte de Behçet com crises inflamatórias repetidas envolvendo a retina⁶².

Para as "Recomendações práticas", "Contra-indicações", "Precauções", "Interações", "Efeitos colaterais" e "Superdosagem", consulte as seções correspondentes em Transplantes .

Posologia
Para induzir a remissão , recomenda-se dose inicial de 5 mg/kg/dia administrada por via oral, em dose única ou dividida, até que se obtenha remissão da inflamação⁶³ e melhora da acuidade visual. Pode-se aumentar a dose para 7 mg/kg/dia nos casos refratários, por um período de tempo limitado. SANDIMMUN NEORAL deve ser sempre dado em duas doses divididas.
Para alcançar remissão inicial, ou neutralizar crises inflamatórias oculares, pode-se acrescentar tratamento com corticosteróide sistêmico, com doses diárias de 0,2 mg/kg a 0,6 mg/kg de prednisona ou equivalente, caso SANDIMMUN apenas não controle suficientemente a situação.
No tratamento de manutenção , deve-se reduzir a dose lentamente, até o nível eficaz mais baixo que, durante as fases de remissão, não deve exceder 5 mg/kg/dia.

Advertência
Como SANDIMMUN pode prejudicar a função renal²⁸, somente os pacientes com função renal²⁸ normal devem ser tratados. É necessário avaliar freqüentemente a função renal²⁸ e reduzir a dose de SANDIMMUN em 25% a 50%, quando a creatinina²¹ sérica aumentar mais de 30% em relação ao valor inicial, em mais de uma medida. Essas recomendações se aplicam mesmo que os valores do paciente ainda estejam dentro dos limites normais do laboratório.

2.2. Síndrome nefrótica⁶⁴
Síndrome nefrótica⁶⁴ esteróide-dependente e esteróide-resistente, em adultos e crianças, causada por doenças glomerulares, como nefropatia⁶⁵ de lesão mínima, glomeruloesclerose focal e segmentar ou glomerulonefrite⁶⁶ membranosa.
SANDIMMUN pode ser utilizado para induzir remissões e para mantê-las. Também pode ser usado para manter remissão induzida pelo esteróide, permitindo a retirada dos esteróides.

Para as "Recomendações práticas", "Contra-indicações", "Precauções", "Interações", "Efeitos colaterais" e "Superdosagem", consulte as seções correspondentes em Transplantes .

Posologia
Para induzir remissão , a dose diária recomendada, dada em 2 doses orais divididas, é de 5 mg/kg para adultos e de 6 mg/kg para crianças se, com exceção da proteinúria⁶⁷, a função renal²⁸ for normal. Em pacientes com função renal²⁸ prejudicada, a dose inicial não deve exceder 2,5 mg/kg ao dia.
A combinação de SANDIMMUN com baixas doses de corticosteróides orais é recomendada se o efeito somente do SANDIMMUN não for satisfatório, especialmente em pacientes resistentes aos esteróides.
Na ausência de eficácia após 3 meses de terapia, o tratamento com SANDIMMUN deve ser abandonado.
As doses devem ser ajustadas individualmente, de acordo com a eficácia (proteinúria⁶⁷) e a segurança (principalmente a creatinina²¹ sérica), mas não deve exceder 5 mg/kg/dia em adultos e 6 mg/kg/dia em crianças.
Para o tratamento de manutenção , a dose deve ser reduzida devagar, até a menor dose eficaz.

Advertência
Como SANDIMMUN pode alterar a função renal²⁸, é necessário  avaliar freqüentemente a função renal²⁸ e reduzir a dose em 25% a 50% quando a creatinina²¹ sérica aumentar mais que 30% em relação ao valor inicial. Pacientes com função renal²⁸ inicial anormal devem ser inicialmente tratados com 2,5 mg/kg/dia e devem ser controlados cuidadosamente.

Em alguns pacientes pode ser difícil detectar a disfunção renal²⁸ induzida por SANDIMMUN, em virtude das alterações da função renal²⁸ relacionadas com a própria síndrome nefrótica⁶⁴. Isso explica por que, em ocasiões raras, foram observadas alterações renais estruturais associadas ao SANDIMMUN, sem aumentos da creatinina²¹ sérica. Deve-se considerar a realização de biópsia⁶⁸ renal²⁸ em pacientes com nefropatia⁶⁵ de alteração mínima e esteróide-dependente se o tratamento com SANDIMMUN tiver sido mantido por mais de um ano.
Em pacientes com síndrome nefrótica⁶⁴ tratados com imunossupressores (inclusive SANDIMMUN) tem sido relatada ocasionalmente a ocorrência de processos malignos (inclusive linfomas de Hodgkin).

2.3. Artrite reumatóide⁶⁹
SANDIMMUN é indicado para o tratamento da artrite reumatóide⁶⁹ ativa severa em pacientes para os quais os anti-reumáticos clássicos de ação lenta são inadequados ou ineficazes.

Para as "Recomendações práticas", "Contra-indicações", "Precauções", "Interações", "Efeitos colaterais" e "Superdosagem", consulte as seções correspondentes em Transplantes .

Posologia
Durante as 6 primeiras semanas de tratamento, a dose recomendada é de 3 mg/kg/dia administrados por via oral em duas doses divididas. Se o efeito for insuficiente, a dose diária pode então ser aumentada gradativamente, conforme a tolerabilidade permitir (veja "Advertência"), mas não deve exceder 5 mg/kg. Para atingir eficácia plena, são necessárias até 12 semanas de terapia com SANDIMMUN.
Para o tratamento de manutenção , a dose deve ser ajustada individualmente de acordo com a tolerabilidade.
SANDIMMUN pode ser dado em combinação com corticosteróides em baixas doses e/ou com antiinflamatórios não-esteróides.

Advertência
Pacientes com função renal²⁸ prejudicada, hipertensão³³ não controlada, infecções não controladas ou qualquer tipo de malignidade não devem receber SANDIMMUN.
Como SANDIMMUN pode alterar a função renal²⁸, deve-se estabelecer um nível inicial confiável da creatinina²¹ sérica, fazendo-se pelo menos duas determinações antes do tratamento, e a creatinina²¹ sérica deve ser monitorizada a intervalos de 2 semanas durante os 3 primeiros meses de tratamento. A partir de então, as determinações podem ser feitas a cada 4 semanas, mas são necessários testes freqüentes quando a dose de SANDIMMUN for aumentada ou o tratamento concomitante com antiinflamatórios não-esteróides for iniciado ou sua posologia for aumentada.
Ajuste da dose com base nos valores da creatinina²¹: se a creatinina²¹ sérica permanecer aumentada em mais de 30% acima do valor inicial, em mais de uma determinação, a posologia de SANDIMMUN deve ser reduzida. Se a creatinina²¹ sérica aumentar mais de 50%, é obrigatória a redução da posologia em 50%. Essas recomendações se aplicam mesmo que os valores do paciente estejam dentro dos limites normais do laboratório. Se a redução da dose não tiver sucesso na redução dos níveis em um mês, o tratamento com SANDIMMUN deve ser interrompido.
A interrupção do tratamento pode também se tornar necessária se a hipertensão³³ desenvolvida durante o tratamento com SANDIMMUN não puder ser controlada por terapia anti-hipertensiva adequada.
Como ocorre com outros tratamentos imunossupressores prolongados, deve-se ter em mente o aumento do risco de doenças linfoproliferativas.

2.4. Psoríase⁷⁰
SANDIMMUN é indicado em pacientes com psoríase⁷⁰ severa, nos quais a terapia convencional⁶¹ é ineficaz ou inadequada.

Para as "Recomendações práticas", "Contra-indicações", "Precauções", "Interações", "Efeitos colaterais" e "Superdosagem", consulte as seções correspondentes em Transplantes .

Posologia
Para induzir a remissão , a dose inicial recomendada é de 2,5 mg/kg/dia em duas doses orais divididas. Se não há melhora após um mês, a dose diária pode ser aumentada gradativamente, mas não deve exceder 5 mg/kg. O tratamento deve ser interrompido em pacientes que não obtenham resposta suficiente das lesões psoriáticas no prazo de 6 semanas, na posologia de 5 mg/kg/dia, ou quando a dose eficaz não for compatível com as normas de segurança abaixo (veja "Advertência").
Doses iniciais de 5 mg/kg/dia são justificadas em pacientes cuja afecção requer melhora rápida.
Para o tratamento de manutenção , as doses devem ser tituladas individualmente no nível eficaz mais baixo e não devem exceder 5 mg/kg/dia.

Advertência
Pacientes com função renal²⁸ anormal, hipertensão³³ não controlada, infecções não controladas ou qualquer tipo de malignidade excluída a de pele (veja abaixo) não devem receber SANDIMMUN. Requer-se cautela em pacientes com hiperuricemia ou hiperpotassemia.
Como SANDIMMUN pode prejudicar a função renal²⁸, deve-se estabelecer um nível inicial confiável da creatinina²¹ sérica através de pelo menos duas determinações antes do tratamento e deve-se controlar a creatinina²¹ sérica a intervalos de 2 semanas, durante os 3 primeiros meses de terapia. Posteriormente, se a creatinina²¹ permanecer estável, as determinações deverão ser realizadas a cada 2 meses, em pacientes que estão na dose de 2,5 mg/kg/dia e, mensalmente, nos pacientes que requerem doses maiores. A dose de SANDIMMUN deverá ser reduzida em 25% a 50% se a creatinina²¹ sérica permanecer aumentada em mais de 30% em relação ao valor inicial. Essas recomendações se aplicam mesmo que os valores do paciente ainda estejam dentro dos limites normais do laboratório. Se a redução da dose não tiver êxito dentro de um mês, o tratamento com SANDIMMUN deverá ser descontinuado.
Recomenda-se igualmente a cessação da terapia com SANDIMMUN em caso de se desenvolver hipertensão³³ durante o tratamento com SANDIMMUN que não possa ser controlada com terapia adequada.
Tem-se relatado o desenvolvimento de processos malignos (em particular na pele) em pacientes psoriáticos em tratamento com SANDIMMUN, assim como com outros tratamentos convencionais. As lesões cutâneas⁴⁶ não típicas da psoríase⁷⁰, mas suspeitas de serem malignas ou pré-malignas, devem ser submetidas a biópsia⁶⁸, antes de se iniciar o tratamento com SANDIMMUN. Pacientes com alterações malignas ou pré-malignas de pele devem ser tratados com SANDIMMUN somente após tratamento adequado dessas lesões e se não houver outra opção para uma terapia bem-sucedida.
Em alguns pacientes psoriáticos tratados com SANDIMMUN ocorreram distúrbios linfoproliferativos. Esses responderam à imediata descontinuação do medicamento. (Veja também a seção "Efeitos colaterais" em Transplantes.)

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.