Apresentações - SANDOSTATIN

USO ADULTO

ComposiçãoOctreotida  (como peptídio livre)
 Ampolas                 (1 ml)    0,05mg, 0,1mg e 0,5mg

Propriedades - SANDOSTATIN

A octreotida é um derivado octapeptídio sintético da somatostatina de ocorrência natural com efeitos farmacológicos similares, mas com duração de ação consideravelmente prolongada. Inibe a secreção patologicamente aumentada do hormônio¹ de crescimento (GH) e dos peptídios e serotonina produzidos dentro do sistema endócrino² gastro-entero-pancreático (GEP).

Em animais, a octreotida é um inibidor mais potente que a somatostatina na liberação do hormônio¹ de crescimento, glucagon³ e insulina⁴, com maior seletividade para a supressão de GH e glucagon³. A administração prolongada (26 semanas) de doses de até 1 mg/kg ao dia (via intraperitoneal) no rato e de até 0,5 mg/kg  ao dia (via intravenosa) no cão é bem tolerada.
Em indivíduos sadios Sandostatin inibe:
a liberação do hormônio¹ de crescimento (GH) estimulada pela arginina, exercício e hipoglicemia⁵ induzida pela insulina⁴.
a liberação pós-prandial de insulina⁴, glucagon³, gastrina⁶, outros peptídios do sistema GEP  e a liberação de insulina⁴ e glucagon³   estimulada  pela arginina.
a liberação do hormônio¹ de estimulação da tiróide  (TSH) estimulada pelo hormônio¹ de liberação da tirotrofina (TRH)

Em pacientes acromegálicos (incluindo os que não responderam à cirurgia, irradiação ou tratamento com agonistas da dopamina) Sandostatin reduz os níveis plasmáticos do hormônio¹ de crescimento e/ou somatomedina C.  Ocorre redução clinicamente relevante do GH (cerca de 50% ou mais) em quase todos os pacientes e pode ser alcançada normalização (GH plasmático < 5 mg/ml)  em cerca de metade dos casos. Na maioria dos pacientes, Sandostatin reduz acentuadamente os sintomas⁷ clínicos da doença,  tais como cefaléia⁸, edema⁹ da pele e tecidos moles, hiper-hidrose, artralgia¹⁰, parestesia¹¹.  Em pacientes com um grande adenoma¹² pituitário, o tratamento com Sandostatin pode resultar em alguma diminuição da massa tumoral.

Em pacientes com tumores do sistema endócrino² gastro-entero-pancreático Sandostatin, devido aos seus diferentes efeitos endócrinos, modifica diversas características clínicas. Ocorre melhora clínica e benefício sintomático em pacientes que ainda apresentam sintomas⁷ relacionados aos seus tumores, apesar das terapias anteriores, que podem incluir cirurgia, embolização da artéria¹³ hepática e várias quimioterapias, por exemplo, estreptozotocina e 5-fluorouracil.

Os efeitos de Sandostatin nos diferentes tipos de tumores são os seguintes:

Tumores carcinóides:  A administração de Sandostatin pode resultar em melhora dos sintomas⁷, particularmente rubor e diarréia¹⁴. Em muitos casos isto se acompanha de uma queda na serotonina plasmática e excreção urinária reduzida do ácido 5-hidroxiindol acético.  Se não houver resposta benéfica ao tratamento com Sandostatin, a terapia não deve se estender além de uma semana.

VIPomas:   A característica bioquímica destes tumores é a superprodução de peptídio intestinal vasoativo (VIP).  Na maioria dos casos, a administração de Sandostatin resulta em alívio da diarréia¹⁴ secretória grave típica da afecção, com conseqüente melhora na qualidade de vida.  Isto se acompanha de uma melhora nas anormalidades eletrolíticas associadas, p. ex., hipocalemia¹⁵, permitindo que os líquidos parentenal e enteral e a suplementação eletrolítica sejam retirados. Em alguns pacientes, a cintilografia por tomografia computadorizada sugere um retardamento ou contenção da progressão do tumor¹⁶, ou mesmo sua diminuição, particularmente nas metástases hepáticas.  A melhora clínica  é em geral acompanhada por redução nos níveis plasmáticos de VIP, que podem reduzir-se a níveis dentro da faixa normal de referência.

Glucagonomas:   A administração de Sandostatin resulta, na maioria dos  casos, em melhora substancial do exantema¹⁷ migratório necrolítico, característico da afecção.  O efeito de Sandostatin sobre o estado de diabetes mellitus¹⁸ leve que freqüentemente ocorre não é acentuado e, em geral, não resulta em redução das necessidades de insulina⁴ ou agentes hipoglicemiantes orais¹⁹.  Sandostatin produz melhora da diarréia¹⁴ e, portanto, ganho de peso naqueles pacientes afetados. Embora a administração de Sandostatin, com  freqüência, leve  a uma redução imediata nos níveis plasmáticos de glucagon³, este decréscimo geralmente não é mantido durante período prolongado de administração, apesar da melhora  sintomática continuada.

Gastrinomas/síndrome de Zollinger-Ellison²⁰:  Embora a terapia com agentes bloqueadores do receptor-H₂  seletivo e antiácidos²¹ controle a ulceração péptica recorrente que resulta da hipersecreção de ácido gástrico  estimulada pela gastrina⁶, tal controle pode ser incompleto.  A diarréia¹⁴ pode também constituir sintoma²² proeminente não aliviado por esta terapia. Sandostatin isolado ou em associação a antagonistas do receptor-H₂  pode reduzir a hipersecreção de ácido gástrico e melhorar os sintomas⁷, incluindo diarréia¹⁴.  Outros sintomas⁷ possivelmente devidos à produção de peptídio pelo tumor¹⁶, p. ex., rubor, podem também ser aliviados.  Os níveis plasmáticos de gastrina⁶ caem em alguns pacientes.

Insulinomas:  A administração de Sandostatin produz uma queda na insulina⁴ imunorreativa circulante, que pode, entretanto, ser de curta duração (cerca de duas horas). Em pacientes com tumores operáveis, Sandostatin pode ajudar a restaurar e manter a normoglicemia no pré-operatório. Em pacientes com tumores malígnos ou benígnos inoperáveis, o controle glicêmico pode ser melhorado sem redução mantida concomitante nos níveis circulantes de insulina⁴.

GRFomas:   Estes raros tumores são caracterizados pela produção de fator de liberação do hormônio¹ de crescimento (GRF) isoladamente ou juntamente com outros peptídios ativos. Sandostatin produz melhora nas características e sintomas⁷ da acromegalia²³ resultante. Isto provavelmente se deve à inibição do GRF e secreção do  hormônio¹ de crescimento e pode ser seguido por uma redução no aumento pituitário.

Em pacientes com diarréia¹⁴ refratária relacionada à síndrome²⁴ de imunodeficiência²⁵ adquirida (AIDS), Sandostatin produz controle parcial ou completo do débito de fezes em cerca de um terço dos pacientes com diarréia¹⁴ que não respondem aos agentes antidiarréicos e/ou anti-infecciosos convencionais.
Para os pacientes submetidos a uma cirurgia pancreática, a administração peri  e pós-operatória de Sandostatin reduz a incidência²⁶ das complicações típicas pós-operatórias (por exemplo, fístula²⁷ pancreática, abcesso e sepsis subsequente, pancreatite²⁸ aguda pós-operatória).

Farmacocinética - SANDOSTATIN

Após injeção subcutânea²⁹, Sandostatin é rápida e completamente absorvido. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas dentro de 30 minutos. A meia-vida de eliminação após administração subcutânea é de 100 min. Após injeção³⁰ IV a eliminação  é bifásica, com meias-vidas de 10 a 90 minutos respectivamente. O volume de distribuição é 0,27 l/kg e o "clearance" orgânico total é 160 ml/min.  A ligação protéica no plasma³¹ totaliza 65%.  A quantidade de Sandostatin ligada às células sanguíneas é insignificante.

Indicações - SANDOSTATIN

Controle sintomático e redução dos níveis plasmáticos do hormônio¹ de crescimento e somatomedina C em pacientes com acromegalia²³, inadequadamente controlados por cirurgia, radioterapia³² ou tratamento com agonistas da dopamina.  O tratamento com  Sandostatin é também indicado para pacientes acromegálicos inaptos a, ou que não desejem, se submeter à cirurgia; ou ainda no período de intervalo até que a radioterapia³² se torne completamente eficaz.

Alívio dos sintomas⁷ associados com tumores endócrinos gastro-entero-pancreáticos:
 tumores carcinóides com características da síndrome²⁴ carcinóide.
VIPomas.
Glucagonomas.
Gastrinomas/síndrome de Zollinger-Ellison²⁰, geralmente em associação com terapia com antagonista-H₂  seletivo com ou sem antiácidos²¹.
Insulinomas, para controle pré-operatório de hipoglicemia⁵ e para terapia de manutenção.
GRFomas.
Sandostatin não constitui terapia antitumoral e não é curativa em tais pacientes.

Controle de diarréia¹⁴ refratária associada com AIDS.

Prevenção de complicações após cirurgia pancreática.

Posologia e administração - SANDOSTATIN

Acromegalia²³ Inicialmente 0,05-0,1 mg por injeção subcutânea²⁹ a cada 8 ou 12 horas. O ajuste posológico deve ser baseado em avaliação mensal dos níveis de GH e sintomas⁷ clínicos e sobre a tolerância.  Na  maioria dos pacientes a dose diária  ideal será 0,2 a 0,3 mg.  Uma dose máxima  de 1,5 mg ao dia não deve ser excedida.

Se não forem obtidas redução relevante dos níveis de GH e melhora dos sintomas⁷ clínicos dentro de 3 meses do  início do tratamento com Sandostatin, a terapia deve ser descontinuada.

Tumores endócrinos gastro-entero-pancréaticos

Inicialmente 0,05 mg uma ou duas vezes ao dia por injeção subcutânea²⁹. Dependendo da resposta clínica, do efeito sobre os níveis dos hormônios produzidos por tumor¹⁶ (em casos de tumores carcinóides, sobre a excreção urinária de ácido 5-hidroxiindol acético e sobre a tolerância, a posologia pode ser gradualmente aumentada para 0,1-0,2 mg 3 vezes ao dia. Sob  circusntâncias excepcionais doses mais altas podem ser requeridas. As doses de manutenção devem ser ajustadas individualmente.

Diarréia¹⁴ refratária relacionada à AIDS

Os dados sugerem que 0,1 mg três vezes ao dia por injeção subcutânea²⁹ constitui a dose inicial ideal. Se a diarréia¹⁴ não for controlada após uma semana de tratamento, a dose deve ser titulada em base individual até 0,25 mg três vezes ao dia. O ajuste posológico deve se basear  na avaliação do débito fecal e na tolerância.

Se não for alcançada melhora dentro de uma semana de tratamento com Sandostatin  à dose de 0,25 mg três vezes ao dia, a terapia deve ser descontinuada.

Complicações após cirurgia pancreática

0,1 mg três vezes ao dia, por injeção subcutânea²⁹, durante 7 dias consecutivos, a começar no dia da operação, pelo menos 1 hora antes da laparotomia³³.

Nota

Os pacientes que vão se auto-administrar a droga por injeção subcutânea²⁹, devem receber orientações precisas do médico ou enfermeira.

Para reduzir o desconforto local, recomenda-se que a solução esteja à temperatura ambiente antes da aplicação. Devem ser evitadas aplicações múltiplas a intervalos curtos no mesmo local. A fim de evitar contaminação, recomenda-se que a tampa de proteção dos frascos multidose não seja perfurada mais do que 10 vezes.

Não há evidência de tolerância reduzida ou necessidade de modificação da posologia em pacientes idosos tratados com Sandostatin. A experiência com Sandostatin em crianças é muito limitada.

Contra-indicações - SANDOSTATIN

Hipersensibilidade à droga.

Precauções - SANDOSTATIN

Tendo em vista que tumores pituitários secretores de GH podem por vezes se expandir, causando complicações sérias (por ex. defeitos do campo visual), é essencial que todos os pacientes sejam cuidadosamente controlados. Se surgir evidência de expansão de tumor¹⁶, procedimentos alternativos podem ser aconselháveis.

Tem sido relatado o desenvolvimento de cálculos biliares em 10-20% dos pacientes tratados a longo prazo com Sandostatin. Portanto, recomenda-se exame ultrassonográfico da vesícula biliar³⁴ antes e a intervalos de 6 a 12 meses durante a terapia com Sandostatin. Se de fato ocorrerem cálculos biliares, eles são geralmente assintomáticos. Cálculos sintomáticos devem ser tratados ou por terapia de dissolução com ácidos biliares ou por cirurgia. Detalhes adicionais encontram-se disponíveis na Sandoz.

Durante o tratamento de tumores endócrinos gastro-entero-pancreáticos, podem ocorrer raros episódios de escapes repentinos do controle sintomático por Sandostatin, com rápida recorrência de sintomas⁷ graves.Em pacientes com insulinomas, devido à sua potência relativa maior na inibição da secreção do hormônio¹ de crescimento e glucagon³ em comparação com a insulina⁴ e devido à duração mais curta de sua ação inibitória sobre a insulina⁴, Sandostatin pode aumentar a intensidade e prolongar a duração da hipoglicemia⁵. Estes pacientes devem ser cuidadosamente observados durante o início da terapia com Sandostatin e a cada alteração na posologia. Flutuações acentuadas na concentração de glicemia³⁵ podem possivelmente ser reduzidas por doses menores e mais freqüentemente administradas.

As necessidades de insulina⁴ de pacientes com diabetes mellitus¹⁸, que requerem terapia com insulina⁴, podem ser reduzidas pela administração de Sandostatin.

A experiência com Sandostatin em mulheres grávidas ou que amamentam  não  se  encontra  disponível  e, portanto, elas devem receber a droga apenas sob circunstâncias estritamente necessárias.

Em um estudo de toxicidade de 52 semanas em ratos, predominantemente em machos, foram observados sarcomas no local da injeção subcutânea²⁹ apenas na dose mais alta (cerca de 40 vezes a dose máxima para humanos). Não ocorreram lesões hiperplásicas ou neoplásicas no local da injeção subcutânea²⁹ em um estudo de toxicidade de 52 semanas em cães. Não houve relatos de formação de tumor¹⁶ nos locais de injeção³⁰ em pacientes tratados com Sandostatin por até três anos. Toda a informação disponível no momento, indica que os achados em ratos são específicos da espécie e não apresentam relevância para o uso da droga em seres humanos.

Interações - SANDOSTATIN

Observou-se que Sandostatin reduz a absorção intestinal de ciclosporina e retarda a de cimetidina.

Efeitos Colaterais - SANDOSTATIN

Os principais efeitos colaterais observados com a administração de Sandostatin são locais e gastrintestinais.

Reações locais incluem dor ou uma sensação de picada, formigamento ou queimação no local da injeção³⁰, com vermelhidão e edema⁹, raramente durando mais do que quinze minutos. O desconforto local pode ser reduzido permitindo que a solução atinja a temperatura ambiente antes da injeção³⁰ ou injetando um volume menor usando uma solução mais concentrada.

Efeitos colaterais gastrintestinais incluem anorexia³⁶, náusea³⁷, vômito³⁸, dor abdominal espasmódica³⁹, edema⁹ abdominal, flatulência, efeito laxante⁴⁰, diarréia¹⁴ e esteatorréia. Embora a excreção de gordura⁴¹ fecal possa aumentar, não há qualquer evidência até o momento de que o tratamento a longo prazo com Sandostatin tenha levado a deficiência nutricional devido a má absorção. Em raros casos, os efeitos colaterais gastrintestinais podem assemelhar-se a obstrução intestinal aguda, com distensão abdominal progressiva, dor epigástrica intensa, sensibilidade abdominal e contratura involuntária⁴². A ocorrência de efeitos colaterais gastrintestinais pode ser reduzida evitando-se ingerir alimentos perto dos horários de administração de Sandostatin, ou seja, injetando-a entre as refeições ou ao deitar.

O uso prolongado de Sandostatin^® pode causar a formação de cálculos (veja "Precauções").

Devido à sua ação inibitória sobre a liberação de insulina⁴, Sandostatin pode prejudicar a tolerância pós-prandial à glicose⁴³. Em raros casos, pode ser  induzido um estado de hiperglicemia⁴⁴ persistente como resultado da administração crônica.

Têm havido relatos isolados de disfunção hepática associados com  a  administração  de  Sandostatin. Eles  se  referem  a:hepatite⁴⁵ aguda sem colestase, onde houve normalização dos valores de transaminase à descontinuação de Sandostatin.
o desenvolvimento lento de hiperbilirrubinemia associada com elevação da fosfatase alcalina,  gama-glutamil transferase e, em menor grau, das transaminases.

Superdosagem - SANDOSTATIN

Não foram relatadas quaisquer  reações que constituissem risco à vida após superdosagem aguda. A dose única máxima já administrada até hoje a um adulto foi 1.0 mg por injeção³⁰ em bolus⁴⁶ IV. Os sinais⁴⁷ e sintomas⁷ observados foram uma rápida queda na freqüência cardíaca, rubor facial, cólicas⁴⁸ abdominais, diarréia¹⁴, uma sensação de vazio no estômago⁴⁹ e náuseas⁵⁰. Todos os quais desapareceram dentro de vinte e quatro horas após a administração da droga.

Relata-se um caso que o paciente recebeu superdosagem acidental de Sandostatin por infusão contínua (0,25 mg por hora durante quarenta e oito horas ao invés de 0,025 mg por hora). Este paciente não experimentou quaisquer efeitos colaterais.

O controle da superdosagem é sintomático.

Recomendação para Armazenamento - SANDOSTATIN

Para armazenamento prolongado, as ampolas e frascos multidose de Sandostatin devem ser mantidos a temperatura de 2 a 8^o C. Para uso diário podem ser armazenados à temperatura ambiente por até 2 semanas.

Orientações da SANDOZ para o controle de pacientes durante  tratamento com Sandostatin com relação ao desenvolvimento de cálculos biliares.

1. Os pacientes devem se submeter a exame ultrassonográfico da vesícula biliar³⁴ no período basal antes de iniciar Sandostatin.

 2. Deve ser realizado exame ultrassonográfico periódico repetido da vesícula biliar³⁴, preferencialmente a intervalos de 6 a 12 meses, durante todo o tratamento com Sandostatin.

3. Se os cálculos já estiverem presentes antes do início da terapia, o benefício potencial de Sandostatin deve ser pesado contra os riscos potenciais associados aos cálculos biliares. Não há qualquer evidência no momento de que Sandostatin afete adversamente o curso ou prognóstico⁵¹ de cálculos biliares pré-existentes.

4. O controle de pacientes que desenvolvem cálculos biliares em associação com Sandostatin:

I -    Cálculos biliares assintomáticos
Sandostatin pode ser interrompido ou continuado, dependendo da reavaliação da relação risco/benefício. De qualquer modo, nenhuma ação é necessária exceto continuar o controle, com freqüência aumentada se isto for considerado necessário.
 
II - Cálculos biliares sintomáticos
Sandostatin pode ser interrompido ou continuado, dependendo da reavaliação da relação risco/benefício. De qualquer forma, os cálculos biliares devem ser tratados como quaisquer outros cálculos biliares sintomáticos. Do ponto de vista clínico, isto inclui terapia combinada⁵² com ácidos biliares (por ex. ácido quenodeoxicólico 7,5 mg/kg por dia juntamente com     ácido usodeoxicólico 7,5 mg/kg por dia) associada com controle ultrassonográfico até que os cálculos tenham desaparecido completamente.

Venda sob prescrição médica