Formas farmacêuticas e apresentações - TRILEPTAL

  Comprimidos divisíveis de 300 mg e 600 mg. Caixas com 20 e 30 comprimidos.Suspensão oral a 6%. Frasco com 100 ml.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (CRIANÇAS ACIMA DE 3 ANOS DE IDADE).
- Composição
 Cada comprimido contém: oxcarbazepina 300 ou 600 mg; excipiente q.s.p. 1 comprimido.
Cada ml de suspensão contém: oxcarbazepina 60 mg; veículo q.s.p. 1 ml.

Informação ao paciente - TRILEPTAL

 Os comprimidos devem ser conservados ao abrigo do calor e da umidade. A suspensão deve ser conservada ao abrigo da luz e do calor. A data de validade e a data de fabricação estão carimbadas no cartucho. Não utilize o produto após a data de validade.
Informe ao médico se estiver grávida, amamentando ou se ocorrer gravidez¹ durante o tratamento. Recomenda-se não amamentar enquanto estiver em tratamento com o produto.
Os comprimidos de TRILEPTAL devem ser ingeridos durante ou após as refeições, com auxílio de líquidos, excluindo-se bebidas alcoólicas. A suspensão deve ser bem agitada antes do uso.
Assim como com outras drogas antiepilépticas, o tratamento com TRILEPTAL não deve ser interrompido repentinamente e só deverá ser suspenso com orientação médica.
Durante o tratamento com TRILEPTAL, poderão ocorrer reações desagradáveis leves e passageiras, e geralmente no início do tratamento, como cansaço, tontura², sonolência e dor de cabeça. O médico deve ser avisado se essas ou outras reações persistirem.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
 Antes do início do tratamento com TRILEPTAL, o paciente deve informar ao médico sobre qualquer outro medicamento que estiver tomando ou tenha tomado recentemente.
Deve ser evitada a ingestão de álcool durante o tratamento.
O médico deve ser avisado se o paciente tiver doença de fígado³, dos rins⁴ ou do coração⁵.
Uma vez que TRILEPTAL apresenta efeito sedativo, pode estar afetada a habilidade do paciente para dirigir veículos ou operar máquinas.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE.
- Informação técnica
- Propriedades farmacodinâmicas
 Estudos farmacológicos com oxcarbazepina e seu metabólito - derivado 10-monohidróxi (MHD) - em animais mostraram que essas duas substâncias são potentes e eficazes anticonvulsivantes, indicando efetividade terapêutica principalmente contra crises parciais e tônico-clônicas generalizadas.
Embora o mecanismo de ação preciso da maioria dos antiepilépticos não seja ainda conhecido em detalhes, aceita-se que fármacos dessa classe produzam seus efeitos por alteração da atividade dos mediadores básicos da excitabilidade neuronal, ou seja, os canais iônicos dos neurônios⁶ no cérebro, iniciadores do potencial de ação e da neurotransmissão. De acordo com recentes achados, a oxcarbazepina e o MHD podem exercer sua atividade anticonvulsivante pelo bloqueio dos canais de sódio voltagem-dependentes no cérebro. Em concentrações terapêuticas, ambos os compostos limitam a descarga repetitiva de alta freqüência sustentada pelos potenciais de ação sódio-dependentes de neurônios⁶ de camundongos em cultura de células, um efeito que pode contribuir para o bloqueio da disseminação da crise a partir de um foco epiléptico. Além disso, evidência de um estudo  in vitro   em corte de hipocampo de rato sugere que a atividade antiepiléptica do MHD racêmico e de seus dois enantiomorfos é mediada também por canais de potássio.

Propriedades farmacocinéticas - TRILEPTAL

  Absorção  Comprimidos
  A absorção da oxcarbazepina ocorre de forma rápida, sendo que 95% da dose administrada é absorvida no trato gastrintestinal.  O fármaco sofre rápida e quase completa redução ao metabólito farmacologicamente ativo 10, 11 - dihidro - 10 - hidróxi - carbamazepina (monohidróxi derivado, MHD) que atinge concentrações plasmáticas várias vezes mais altas do que o fármaco inalterado.
A biodisponibilidade sistêmica do MHD sofre um aumento pequeno, porém significativo,  quando a oxcarbazepina é administrada com alimento.
 Suspensão
A oxcarbazepina é rápida e completamente absorvida no trato gastrintestinal, quando administrada como suspensão. O fármaco é quase totalmente reduzido ao metabólito farmacologicamente ativo 10,11 - diidro - 10  - hidróxi - carbamazepina (monohidróxi derivado, MHD), que atinge concentrações plasmáticas várias vezes mais altas do que o fármaco inalterado. Com relação à biodisponibilidade sistêmica do MHD, a suspensão e os comprimidos são bioequivalentes em um estudo de dose única.
Distribuição
Os picos de concentração plasmática são obtidos num período de 4 horas.
Comprimidos e suspensão
Somente uma pequena fração (40%) do metabólito ativo MHD liga-se a proteínas⁷ séricas, predominantemente à albumina⁸. O volume de distribuição é de 0,7 - 0,8 litro / kg (MHD).
Pela rápida redução metabólica, as concentrações plasmáticas de oxcarbazepina são negligenciáveis e o metabólito MHD predomina.
Comprimidos
Após doses orais únicas de 150 a 600 mg de oxcarbazepina, as áreas sob a curva plasmática (AUC) médias do MHD são linearmente correlacionadas à dose; o pico médio das concentrações plasmáticas após doses de 300 e 600 mg é respectivamente de 13,0 e 23,6   m  mol /litro.
Suspensão
Após doses orais únicas de 300 mg de oxcarbazepina suspensão em adultos, o pico médio de concentração plasmática do MHD é 20   m  mol / litro (5,14   m  g / g), atingido em 4 horas.
Biotransformação
Comprimidos e suspensão
A oxcarbazepina é extensivamente metabolizada no homem; menos de 1% da dose é excretada de forma inalterada na urina⁹. O fármaco é rapidamente reduzido ao MHD como principal metabólito. Metabólitos secundários são o conjugado glucuronido e o conjugado sulfatado da oxcarbazepina e do metabólito 10,11 - diidro - 10,11 - diidróxi.
Eliminação
Comprimidos e suspensão
A meia-vida de eliminação do mhd no plasma¹⁰ humano é em média de 9 horas, após doses orais únicas de oxcarbazepina comprimidos e suspensão; não há diferença após a administração da suspensão ou do comprimido; o  clearance   plasmático total médio é 3,6 litros / h.
Após doses orais repetidas de oxcarbazepina, a farmacocinética do fármaco inalterado e de seu metabólito ativo não se altera, indicando ausência de características de auto-indução e de acúmulo.
A excreção da oxcarbazepina do organismo é completa; mais de 95% da dose  aparecem na urina⁹ em 10 dias, principalmente como metabólitos. As formas livres e conjugadas de MHD somam cerca de 60% dos compostos excretados por via renal¹¹ e os metabólitos conjugados secundários cerca de 5-  15% cada.
Características nos pacientes
Pacientes epilépticos
Em pacientes epilépticos, doses diárias de 600 a 1800 mg de oxcarbazepina, administrados na forma de comprimidos, produzem níveis de steady-state (equilíbrio sérico) do MHD num intervalo de 8,3 a 107,3   m  mol / litro. Alguns pacientes necessitaram de doses diárias mais altas; a concentração de  steady-state  mais alta encontrada foi 177   m  mol / litro. Uma relação linear entre doses diárias de 300 a 2700 mg e os níveis plasmáticos de MHD foi encontrada em pacientes que recebiam monoterapia com oxcarbazepina. Não existe relação clara entre as concentrações plasmáticas e a eficácia terapêutica. As concentrações de  steady-state   de MHD em crianças epilépticas são comparáveis às dos adultos.
Crianças e adolescentes epilépticos
Em crianças e adolescentes epilépticos, doses diárias de 1200 a 2100 mg de oxcarbazepina, administradas como suspensão, produzem concentrações máxima e mínima de  steady-state   de MHD comparáveis àquelas obtidas após a administração de comprimidos. A relação Cmáx / C mín e o índice de flutuação não são significativamente diferentes durante o tratamento com suspensão ou comprimido. A biodisponibilidade do MHD durante a terapia com suspensão foi cerca de 10% mais alta quando comparada á do comprimido.
Idosos
Em idosos, o pico de concentração plasmática e as AUC do MHD são significativamente mais altas do que em jovens, o que pode ser causado por uma redução moderada na função renal¹¹. Não há necessidade de recomendações especiais de dose, uma vez que as doses terapêuticas são ajustadas individualmente.
Insuficiência hepática¹² e renal¹¹
A cinética da oxcarbazepina e a do MHD não foram estudadas em pacientes com disfunção hepática. Distúrbio renal¹¹ moderado tem pouca influência sobre o perfil plasmático do MHD e sobre o da oxcarbazepina. Entretanto, por um aumento significativo dos níveis plasmáticos do conjugado MHD que pode levar a níveis mais altos de MHD livre em pacientes com insuficiência renal¹³ grave ( clearance   de creatinina¹⁴   £   30 ml / min), as doses de oxcarbazepina devem ser reduzidas para cerca de metade.

Dados pré-clínicos de segurança - TRILEPTAL

 Seis meses de tratamento de ratos com oxcarbazepina levaram a alterações renais morfológicas relacionadas à dose, incluindo-se lesões epiteliais, dilatação dos túbulos e fibrose glomerular, particularmente nos machos. Os túbulos corticais dilatados continham gotículas e cilindros hialinos. A formação de tal material no rim¹⁵ é um achado comum em ratos machos e foi possívelmente aumentada nesse estudo pela oxcarbazepina, como conseqüência de uma exagerada carga metabólica após estimulação hepática. Deduz-se causa semelhante para um aumento na incidência¹⁶ de nefropatia¹⁷ progressiva em ratos tratados por até 2 anos com uma dose aproximada de 250 mg / kg de oxcarbazepina. Os rins⁴ desses ratos, tratados com o metabólito MHD por até 6 meses, não foram afetados. Em cães, não foram induzidos efeitos renais tanto pela oxcarbazepina como pelo MHD. Uma vez que no homem o MHD predomina, estima-se que o risco de nefropatia¹⁷ induzida pela oxcarbazepina seja bem baixo.
Ratos e camundongos apresentaram um leve aumento dose-dependente na incidência¹⁶ de tumores hepáticos, após 2 anos de tratamento com oxcarbazepina. Hepatomas benignos foram encontrados em ambos os sexos de ratos e camundongos, enquanto a ocorrência de carcinomas hepatocelulares foi limitada às fêmeas. Por analogia com o fenobarbital, a indução da enzima¹⁸ hepática citocromo P-450 e a estimulação associada do crescimento de célula¹⁹ hepática em roedores têm sido sugerida como sendo a causa mais provável desse fenômeno. Qualquer aumento na formação de tumor²⁰ por mecanismo genotóxico pode ser excluído, uma vez que vários estudos de mutagenicidade, incluindo-se os de aberrações cromossômicas, deram resultados negativos.
De modo geral, o aumento de tumores hepáticos observado com oxcarbazepina é considerado específico para roedores e sem relevância para o homem. Além disso, o metabolismo²¹ da oxcarbazepina é completamente diferente em animais experimentais e em seres humanos no que se refere à redução enzimática ao MHD, o que em roedores é meramente uma via secundária.
- Indicações
 Tratamento de crises tônico-clônicas generalizadas primárias e de crises parciais, com ou sem generalização secundária.

Contra-indicações - TRILEPTAL

 Hipersensibilidade conhecida à oxcarbazepina. Bloqueio atrioventricular.

Precauções - TRILEPTAL

 TRILEPTAL deve ser administrado somente sob orientação médica.Durante o tratamento com TRILEPTAL, poderá ocorrer diminuição dos níveis de sódio sérico; portanto, é recomendada a determinação deles antes do início do tratamento e, posteriormente, a intervalos regulares. Monitorização rigorosa é necessária em pacientes com baixos níveis de sódio sérico e em pacientes tratados com diuréticos²².
Se durante o tratamento observar-se que a contagem de leucócitos²³ ou de plaquetas²⁴ é baixa ou diminui, o paciente e a contagem sangüínea completa devem ser estritamente monitorizados. TRILEPTAL deve ser descontinuado se ocorrer alguma evidência de depressão medular significativa.
Se ocorrerem sinais²⁵ e sintomas²⁶ sugestivos de reações de pele graves (por exemplo síndrome de Stevens-Johnson²⁷), a administração do produto deve ser suspensa imediatamente.
Os pacientes devem ser alertados sobre sinais²⁵ tóxicos precoces das reações acima, como por exemplo febre²⁸,  rash²⁹  , lesões bucais, equimose³⁰ e púrpura. Os pacientes devem ser avisados para contatar imediatamente o médico, caso ocorram tais reações.
Pacientes com disfunções cardíaca, hepática ou renal¹¹ e pacientes idosos devem ser cuidadosamente monitorizados, uma vez que apresentam maior risco de reações adversas (vide também Propriedades farmacocinéticas).
A oxcarbazepina possui um potencial indutor enzimático menor do que o da carbamazepina. Se em pacientes sob politerapia, a carbamazepina ou outros anti-epilépticos com propriedades indutoras enzimáticas forem retirados e substituídos por TRILEPTAL, as concentrações séricas do antiepiléptico associado devem ser monitorizadas para se evitar possível toxicidade; pode ser necessário reduzir-se a posologia da co-medicação antiepiléptica (vide também Interações medicamentosas).
Como com outros fármacos antiepilépticos, a descontinuação abrupta do produto deve ser evitada. A posologia deve ser reduzida gradualmente para minimizar-se o risco de se precipitar crises, isto é, exacerbação das crises ou do  status epilepticus.
 Se TRILEPTAL for descontinuado abruptamente, por exemplo em função de reações adversas graves, a substituição por outro fármaco antiepiléptico deverá ser efetuada sob a administração de fármaco adequado (por exemplo, diazepam IV ou retal; fenitoína IV) e sob estrita supervisão.
Deve-se ter cuidado quando pacientes que são alérgicos à carbamazepina tiverem que substituí-la por oxcarbazepina, uma vez que tem sido relatada alergia³¹ cruzada em alguns pacientes. Isso provavelmente se deve à similaridade estrutural entre os dois compostos. Pelo possível efeito sedativo adicional, os pacientes tratados com TRILEPTAL devem abster-se do consumo de álcool.
A capacidade de reação do paciente pode estar prejudicada por tontura² ou sonolência causadas por TRILEPTAL. Os pacientes devem ser especialmente cuidadosos quando dirigirem automóveis ou operarem máquinas.

Gravidez¹ e lactação³² - TRILEPTAL

 O desempenho reprodutivo em ratos, incluindo-se fertilidade feminina e masculina, e o desenvolvimento da gestação e da lactação³² não foram adversamente afetados pela oxcarbazepina em doses de até 150 mg / kg.
Não existe evidência de potencial teratogênico³³ em camundongos e coelhos. Entretanto, em um de dois estudos realizados em ratos, a oxcarbazepina causou teratogenicidade dose-dependente com doses diárias de 300 e  1000 mg / kg, e isso foi associado à toxicidade materna e embriofetal. O metabólito ativo no homem, MHD, foi testado em ratos e coelhos e não apresentou potencial teratogênico³³. O crescimento pré e / ou pós-natal da prole em roedores foi retardado em alguma extensão em doses que causaram toxicidade materna. As doses de oxcarbazepina ou de MHD que causaram toxicidade materna ou embriotoxicidade em ratos foram associadas a sinais²⁵ de anomalias na implantação.
Pacientes grávidas epilépticas devem ser tratadas com cuidados especiais. Se ocorrer gravidez¹ enquanto a paciente estiver recebendo TRILEPTAL ou se o problema de se iniciar o tratamento com TRILEPTAL surgir durante a gravidez¹, o benefício potencial do fármaco precisa ser cuidadosamente avaliado contra seus possíveis riscos, particularmente nos três primeiros meses de gestação.
A oxcarbazepina e seu metabólito ativo atravessam a placenta . As concentrações plasmáticas de MHD do recém-nascido e da mãe foram semelhantes em um caso.
Se a medicação é absolutamente necessária e não há alternativa mais segura, deve ser administrada a posologia mais baixa possível de TRILEPTAL.
Sabe-se que ocorre deficiência de ácido fólico na gravidez¹. Tem sido relatado que os fármacos antiepilépticos agravam essa deficiência. Esta pode contribuir para o aumento de incidência¹⁶ de defeitos congênitos³⁴ nos filhos de mulheres epilépticas tratadas. Recomenda-se, portanto, a suplementação de ácido fólico antes e durante a gravidez¹. A deficiência de vitamina³⁵ B12 deve ser excluída ou tratada.

Uso durante a lactação³² - TRILEPTAL

 Como regra geral, devem ser cuidadosamente considerados os benefícios e os riscos dos fármacos durante a  lactação³². A oxcarbazepina e seu metabólito ativo são excretados no leite materno. A relação de concentrações leite materno / plasma¹⁰ foi de 0,5 para ambas as substâncias. Não existe experiência que nos permita julgar a segurança da utilização de TRILEPTAL durante a fase de lactação³². A possibilidade de efeitos adversos sobre o recém-nascido não pode ser excluída. Portanto, recomenda-se que a criança deva ser gradualmente afastada da amamentação³⁶ materna ou cuidadosamente observada em relação a possíveis efeitos tóxicos, como por exemplo sonolência excessiva.

Interações com outros medicamentos e outras formas de interação - TRILEPTAL

 No nível teórico (relação estrutural com antidepressivos tricíclicos), o uso concomitante de TRILEPTAL com IMAOs não é recomendado; antes da administração de TRILEPTAL, os IMAOs devem ser descontinuados por, no mínimo, duas semanas, ou mais se o estado clínico do paciente o permitir.Em função da baixa ligação protéica do MHD, há um pequeno risco de interações entre outros fármacos e a oxcarbazepina por deslocamento dos sítios de ligação.
A principal via metabólica da oxcarbazepina e do MHD não depende do sistema enzimático citocromo P-450. Assim sendo, a inibição ou a indução desse sistema enzimático por outros agentes exercerão apenas um pequeno efeito sobre a farmacocinética da oxcarbazepina e a de seu metabólito ativo. A oxcarbazepina não induz em quantidade detectável as enzimas que controlam sua disponibilidade no homem e não tem influência na taxa de eliminação do MHD. Além disso, em estudos farmacocinéticos e clínicos com oxcarbazepina e antipirina e com oxcarbazepina e warfarina, foi demonstrado que o fármaco tem menor potencial indutor de enzima¹⁸ do que a carbamazepina.
Entretanto, as concentrações plasmáticas de estrógeno³⁷ e progestógeno podem diminuir em pacientes que tomam contraceptivos orais como co-medicação com TRILEPTAL, o que pode resultar em sangramento de escape e possível perda da eficácia contraceptiva. Devem ser considerados métodos contraceptivos alternativos.
Ademais, a disponibilidade sistêmica da felodipina foi significativamente reduzida em um estudo com voluntários sãos.
Outros estudos foram conduzidos em número limitado de voluntários sãos ou de pacientes epilépticos que tomavam TRILEPTAL comprimidos e os seguintes fármacos inibidores enzimáticos, administrados concomitantemente: cimetidina, eritromicina, dextropropoxifeno, viloxazina e verapamil. Não foram observadas interações clinicamente relevantes.
As concentrações de  steady-state   de fenitoína e de ácido valpróico são elevadas quando se substitui carbamazepina por oxcarbazepina (vide também Precauções).

Reações adversas - TRILEPTAL

 O abaixo descrito é resultado de observações feitas com TRILEPTAL comprimidos.
As reações adversas observadas com TRILEPTAL são, principalmente, de natureza leve e transitória e ocorrem principalmente no início do tratamento. A ocorrência dessas reações, usualmente, diminui com a continuidade do tratamento. As reações adversas mais comuns relatadas durante a fase de ajuste de dose são reações do SNC, tais como cansaço, vertigens³⁸, sonolência e cefaléia³⁹.
Em estudos clínicos com TRILEPTAL em monoterapia, foram relatadas as seguintes reações adversas:
Sistema nervoso⁴⁰ central e periférico
Freqüentes: cansaço.
Ocasionais: vertigens³⁸, sonolência, cefaléia³⁹, distúrbios da memória / concentração, ataxia⁴¹, tremores, parestesia⁴², distúrbios visuais, distúrbios do sono.
Raros: labilidade emocional, zumbido, depressão e ansiedade.
Trato gastrintestinal
Ocasionais: distúrbios gastrintestinais, como por exemplo náuseas⁴³, vômitos⁴⁴ e diarréia⁴⁵.
Reações de hipersensibilidade
Ocasionais:  rash²⁹   cutâneo.
Casos isolados: reações alérgicas graves, incluindo-se síndrome de Stevens-Johnson²⁷.
Reações hematológicas
Ocasionais: redução na contagem de eritrócitos⁴⁶ (flutuante, transitória).
Raros: trombocitopenia⁴⁷, pancitopenia⁴⁸.
Fígado³
Raros: enzimas hepáticas elevadas, como por exemplo transaminases, fosfatase alcalina.
Sistema cardiovascular⁴⁹
Raro: hipotensão⁵⁰.
Outros
Ocasionais: ganho de peso, diminuição da libido, irregularidades menstruais, edema⁵¹, hiponatremia, osmolalidade plasmática reduzida, devida a um efeito ADH- like  , levando em casos raros a intoxicação hídrica acompanhada de letargia, vômitos⁴⁴, cefaléia³⁹, confusão mental e anomalias neurológicas.
Raros: perda de peso.
Adicionalmente, em crianças (sob politerapia) foram observadas agressividade e febre²⁸ (de origem desconhecida).

Posologia - TRILEPTAL

 TRILEPTAL é adequado para uso em monoterapia ou em combinação com outros fármacos antiepilépticos. Em monoterapia e em politerapia, o tratamento com TRILEPTAL deverá ser iniciado gradativamente e a posologia deverá ser ajustada de acordo com a necessidade de cada paciente. A dose deve ser reduzida à metade em pacientes com distúrbio renal¹¹ grave (vide Propriedades farmacocinéticas). Adultos
 Monoterapia: a dose inicial deve ser de 300 mg por dia. Um efeito terapêutico satisfatório é observado com 600 a 1200 mg / dia, sendo que a maioria dos pacientes responde a 900 mg / dia.
Politerapia (em pacientes com epilepsia⁵² grave e em casos refratários à terapia): a dose inicial deve ser de 300 mg por dia, sendo a posologia aumentada gradualmente até a obtenção de resposta clínica ótima. A dose de manutenção situa-se entre 900 e 3000 mg / dia.
Crianças
 A experiência com TRILEPTAL em crianças é limitada e não há experiência clínica em crianças abaixo de 3 anos.
Independentemente de TRILEPTAL ser administrado em mono ou em politerapia, o tratamento deve ser iniciado com 10 mg / kg de peso por dia e a posologia aumentada gradualmente. A dose de manutenção recomendada é de cerca de 30 mg / kg / dia. Se as crises ainda não tiverem sido controladas, a dose pode ser aumentada, com incremento de 5 a 10 mg / kg de peso corpóreo por dia.
Administração
Em alguns pacientes, pode ser possível um regime de duas vezes ao dia; entretanto, recomenda-se, via de regra, um regime de três vezes ao dia.
Os comprimidos devem ser tomados durante ou após as refeições, com auxílio de líquido.
A suspensão deve ser bem agitada antes do uso. Uma medida cheia contém 10 ml, que equivalem a 600 mg de oxcarbazepina, e meia medida contém 5 ml, que equivalem a 300 mg de oxcarbazepina.

Superdosagem - TRILEPTAL

 A DL50 para oxcarbazepina oral e MHD foi maior do que 1000 mg / kg em todas as experiências animais testadas. Isso sugere que, no homem, a intoxicação com oxcarbazepina provavelmente seja rara.
Manifestações clínicas podem ser semelhantes àquelas com carbamazepina, por causa das semelhanças estruturais. Não há antidoto⁵³ específico em casos de superdosagem com TRILEPTAL. O tratamento dos pacientes deve ser sintomático e o fármaco removido por lavagem gástrica⁵⁴ e / ou inativado por administração de carvão ativado. Recomenda-se monitorização das funções vitais, dando-se especial atenção a distúrbios da condução cardíaca, a distúrbios eletrolíticos e a problemas respiratórios. Seria aconselhável a internação hospitalar e cuidados médicos de suporte numa unidade de terapia intensiva⁵⁵.
REG. MS-
Resp. Téc. : Farm. Dr. José Luís M. Lopes - CRF-SP nº.11.441
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA, SUJEITA A RETENÇÃO DA RECEITA.  
"ATENÇÃO: ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E, EMBORA AS PESQUISAS REALIZADAS TENHAM DEMONSTRADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO".