Leustatin^®

 

Informações ao Paciente

Solução injetável
cladribina
   
Forma Farmacêutica e apresentações:
Solução injetável: frascos- ampola contendo 10 mL (1 mg/mL) em embalagem com 1 frasco-ampola.
 
Uso adulto
Uso intravenoso

Informações Gerais

Marca Comercial: Leustatin^®
Princípio Ativo: cladribina
Classe Terapêutica: Antineoplásicos

Composição

Cada mL de solução injetável estéril contém:
cladribina ............................................................. 1 mg
Excipientes: ácido fosfórico*, água para injetáveis, cloreto de sódio, fosfato de sódio dibásico heptahidratado*.
*utilizados eventualmente para ajuste de pH

Cuidados de armazenamento

Conservar sob refrigeração (temperatura entre 2^oC e 8^oC). Proteger da luz. Se ocorrer congelamento, deixar descongelar naturalmente à temperatura ambiente, NÃO AQUECER. A SOLUÇÃO NÃO DEVE SER SUBMETIDA À MICROONDAS.  Leustatin^® (cladribina) injetável permanece estável após o primeiro descongelamento, porém não deve ser re- congelado. Quando diluído, Leustatin^® (cladribina) injetável deverá ser administrado imediatamente ou armazenado sob refrigeração (temperatura entre 2^oC e 8^oC) no máximo por 8 horas. Uma vez aberto, o frasco-ampola de Leustatin^® (cladribina) e retirada à dose diária não é recomendada à utilização do restante devido ao risco de contaminação.

Prazo de validade

Verifique na embalagem externa se o medicamento obedece ao prazo de validade. Não utilize o medicamento se o prazo de validade estiver vencido. Pode ser prejudicial à saúde.
 
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde

Solução injetável
cladribina
   
Forma Farmacêutica e apresentações:
Solução injetável: frascos- ampola contendo 10 mL (1 mg/mL) em embalagem com 1 frasco-ampola.
 
Uso adulto
Uso intravenoso

Informações Gerais

Marca Comercial: Leustatin^®
Princípio Ativo: cladribina
Classe Terapêutica: Antineoplásicos

Composição

Cada mL de solução injetável estéril contém:
cladribina ............................................................. 1 mg
Excipientes: ácido fosfórico*, água para injetáveis, cloreto de sódio, fosfato de sódio dibásico heptahidratado*.
*utilizados eventualmente para ajuste de pH

Caracterêsticas Farmacolígicas

FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de Ação
Leustatin^® (cladribina), um análogo de nucleosídeo purínico, é um agente antineoplásico sintético.
Resistência celular e Sensibilidade: A toxicidade seletiva da cladribina (2- CdA) em relação a certas populações normais e malignas de linfócitos e monócitos é baseada na atividade relativa de desoxicitidina quinase e desoxinucleotidase. A cladribina atravessa de forma passiva a membrana celular. Nas células com alta taxa de desoxicitidina quinase em relação à de desoxinucleotidase, a cladrinbina é fosforilada pela desoxicitidina quinase para 2-cloro-2-desoxi-β-D-adenosina monofosfato (2-CdAMP).  Sendo que o 2-CdAMP é resistente a desaminação pela adenosina desaminase e há pouca desoxinucleotidases em linfócitos e monócitos, o 2-CdAMP acumula no interior da célula¹ e é subseqüentemente convertida em desoxinucleotídeo trifosfato ativo, 2-cloro-2-desoxi-β-D-adenosina trifosfato (2-CdATP). É postulado que células com alta atividade da desoxicitidina quinase e baixa atividade da desoxinucleotidase serão seletivamente mortas pela cladribina através da toxicidade do desoxinucleotídeo acumulado intracelularmente.
Células contendo alta concentração de desoxinucleotídeos incapazes de reparar quebras de DNA fita- simples. Quebras no final do DNA ativo nas polienzimas  (ADP-ribose) polimerases resultam em depleção de NAD e ATP² e rompimento do metabolismo³ celular. Há evidência, também, que o 2-CdATP é incorporado no DNA de células em divisão, resultando no prejuízo na síntese do DNA.
  
A cladribina pode ser distinguida de outros agentes quimioterápicos que afetam o metabolismo³ purínico, sendo citotóxica para ambos, linfócitos e monócitos que se dividem ativamente e os inativos, inibindo ambos, a síntese e a reparação do DNA. Este é um importante aspecto do mecanismo da droga, permitindo a morte das células “pilosas”, que estão freqüentemente em fase de quiescência.
   
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
Em um estudo com 17 pacientes com Leucemia⁴ de Células Pilosas e função renal⁵ normal, a mediana da concentração no estado de equilíbrio da cladribina foi estimada em aproximadamente 5,7ng/mL com um clearance sistêmico de aproximadamente 663,5mL/h/Kg, quando Leustatin^®   (cladribina) foi administrado por infusão contínua a 0,09 mg/Kg/dia por 7 dias.
A concentração plasmática é relatada como de declínio multi- exponencial após infusão intravenosa com taxa de meia-vida terminal de aproximadamente 3-22 horas. Em geral, o volume aparente de distribuição da cladribina é muito alto (aproximadamente 9 L/Kg), indicando uma extensa distribuição de cladribina pelos tecidos do corpo. O tempo de meia vida da cladribina em células leucêmicas tem sido descrito como sendo 23 horas.
Dezoito (18%) da dose, em média, podem ser excretadas na urina⁶ dos pacientes com tumores sólidos durante a infusão contínua de cladribina 35- 8,1 mg/m2/dia durante 5 dias. O efeito prejudicial renal⁵ e hepático da eliminação da cladribina não foi investigado em humanos.
A cladribina penetra no fluído cerebroespinhal. Um estudo indica que a concentração é aproximadamente 25% daquela do plasma⁷.
A cladribina se liga a aproximadamente 20% das proteínas⁸ plasmáticas.

Indicações

Leustatin^® (cladribina) injetável é indicado para tratamento de Leucemia⁴ de Células Pilosas (tricoleucemia) em atividade, sendo definida, clinicamente, por significativa anemia⁹, neutropenia¹⁰, trombocitopenia¹¹ ou sintomas¹² relacionados com a doença.

Contra Indicações

Leustatin^® (cladribina) injetável é contra- indicado em todos os pacientes que são hipersensíveis a esta droga ou a seus componentes.

Posologia

A dose de Leustatin^® (cladribina) recomendada para o tratamento de Leucemia⁴ de Células Pilosas ativa é um único ciclo dado por infusão intravenosa contínua por 7 dias consecutivos, na dose de 0,09 mg/kg/dia (3,5 mg/m²/dia). Não se aconselha desvios desta dose. O médico deve considerar a interrupção ou a descontinuação da droga se ocorrer neurotoxicidade ou toxicidade renal⁵. Se o paciente não responde à conduta inicial com Leustatin^® (cladribina) no tratamento de Leucemia⁴ de Células Pilosas, é improvável que ele se beneficie com ciclos adicionais. Entretanto, a experiência limitada indica que condutas adicionais podem ser benéficas em pacientes que apresentam recaídas após uma resposta inicial ao Leustatin^® (cladribina).
Fatores de riscos específicos que podem predispor ao aumento da toxicidade do Leustatin^® (cladribina) não foram definidos. É prudente ter cuidado com pacientes com suspeita de insuficiência renal¹³ ou depressão grave da medula óssea de qualquer etiologia. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente por causa de toxicidade hematológica ou não hematológica.
  
Preparo e Administração da Solução Intravenosa
Leustatin^® (cladribina) injetável DEVE SER DILUÍDO COM DILUENTE PRÓPRIO ANTES DE SER ADMINISTRADO. Uma vez que Leustatin^® (cladribina) não contém qualquer substância antibacteriana ou bacteriostática, técnica asséptica e precauções ambientais apropriadas devem ser observadas na preparação de Leustatin^® (cladribina). O conteúdo do frasco- ampola deve ser utilizado apenas uma vez.
Caso Leustatin^® (cladribina) seja injetado extravenosamente por acidente, é improvável que ocorra dano tecidual local. Se ocorrer extravasamento, a administração deve ser interrompida imediatamente e reiniciada em outra veia. Uma outra medida local recomendada inclui a elevação do braço e aplicação de gelo para reduzir o edema¹⁴. 
  
Para preparar uma dose diária: Adicionar a dose calculada (0,09 mg/kg/dia) de Leustatin^® (cladribina) no frasco de infusão contendo 500 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9%. Infundir continuamente durante 24 horas, repetindo diariamente por 7 dias consecutivos. Durante as 24 horas de administração da solução de Leustatin^® (cladribina), sob iluminação fluorescente normal, esta conserva todas suas propriedades químicas e físicas.
Não é recomendado o uso de solução de glicose¹⁵ a 5% como diluente porque ocorre o aumento da degradação da cladribina.
A solução diluída de Leustatin^® (cladribina) é química e fisicamente estável por  por pelo menos 24 horas à temperatura ambiente sob luz fluorescente normal e equipo de infusão de PVC.

	Dose de Leustatin® (cladribina) injetável	Diluente recomendado	Volume do diluente
Método de infusão em 24 horas	0,09 mg/kg/dia	Solução de cloreto de sódio a 0,9%	00 mL (Gotejamento regulado para 24 horas)

A solução contendo Leustatin^® (cladribina) não deve ser misturada com outras drogas intravenosas ou aditivos ou mesmo utilizar uma via comum de infusão intravenosa. Se a mesma via intravenosa for utilizada para infusão de vários fármacos diferentes, a via deve ser lavada com um diluente compatível antes e após a infusão de Leustatin^® (cladribina).
 
Para preparar uma infusão em 7 dias: A solução de infusão de 7 dias deve apenas ser preparada com solução bacteriostática de cloreto de sódio a 0,9% USP (conservante: álcool benzílico a 0,9%). Com o objetivo de minimizar o risco de contaminação bacteriana, o Leustatin^® (cladribina) e o diluente devem ser passados através de um filtro de seringa¹⁶ hidrofílica estéril de 0,22 μ conforme cada solução for sendo introduzida no reservatório de infusão. Adicionar primeiro a dose calculada de Leustatin^® (cladribina) (7 dias x 0,09 mg/kg ou mL/kg) ao reservatório de infusão através do filtro estéril. Adicionar, então, a quantidade calculada da solução bacteriostática de cloreto de sódio a 0,9% USP (conservante: álcool benzílico a 0,9%) também através do filtro, atingindo um volume total de solução de 100 mL. Após completar a preparação da solução, desconectar e descartar o filtro. Aspirar assepticamente as bolhas de ar do reservatório conforme necessário, através de uma seringa¹⁶ e um segundo filtro estéril. Descartar a seringa¹⁶ e o filtro utilizados neste procedimento. A infusão é mantida continuamente por 7 dias. As soluções preparadas com a solução bacteriostática de cloreto de sódio para indivíduos pesando mais de 85 kg, podem ter eficácia protetora reduzida devido à maior diluição do conservante álcool benzílico. As misturas para infusões por 7 dias têm demonstrado estabilidade química e física aceitáveis por pelo menos 7 dias no “Simms Deltec MEDICATION CASSETES^® ”.
Cuidados devem ser tomados para manter a esterilidade¹⁷ da solução preparada, que deverá ser utilizada uma única vez, imediatamente após a diluição ou ficar armazenada sob refrigeração (temperatura entre 2^oC e 8^oC) no máximo por 8 horas antes do início da infusão. Após a infusão de Leustatin^® (cladribina) o equipo e o frasco de infusão deverão ser desprezados.
Produtos de uso parenteral devem ser visualmente inspecionados antes do uso.
Precipitações podem ocorrer durante a exposição de Leustatin^® (cladribina) a baixas temperaturas. A ressolubilização pode ser feita deixando a solução à temperatura ambiente e agitando vigorosamente. A SOLUÇÃO NÃO DEVE SER AQUECIDA E NÃO DEVE SER SUBMETIDA À MICROONDAS.
 
Manipulação e Dispensação
O risco potencial de manipulação de agentes citotóxicos está bem estabelecido e precauções apropriadas devem ser tomadas no preparo e administração do Leustatin^® (cladribina). O uso de luvas descartáveis e aventais para proteção são recomendados. Se Leustatin^® (cladribina) entrar em contato com a pele ou mucosas, lavar o local imediatamente com grande quantidade de água.

Advertências

Leustatin (cladribina) deverá ser administrado sob supervisão de médico especializado em terapia antineoplásica. É prevista uma depressão da medula óssea, sendo reversível e aparentemente dose- dependente.
Toxicidade neurológica grave (incluindo paraparesia e quadriparesia irreversíveis) foi relatada em pacientes que receberam altas doses de Leustatin (cladribina) (4 a 9 vezes da dose recomendada para a Leucemia⁴ de Células Pilosas) através de infusão contínua. Embora pareça existir uma reação entre a toxicidade neurológica e a dose, têm sido observados quadros de toxicidade neurológica com a dose recomendada. Deve- se considerar a interrupção ou descontinuação do tratamento quando ocorre neurotoxicidade.
Insuficiência renal¹³ aguda tem sido observada com altas doses de Leustatin (cladribina) (4 a 9 vezes a recomendada para a Leucemia⁴ de Células Pilosas), associadas com a ciclofosfamida e irradiação corpórea total.  
A supressão considerável da função da medula óssea, incluindo neutropenia¹⁰, anemia⁹ e trombocitopenia¹¹, tem sido comumente observada em pacientes tratados com altas doses de Leustatin (cladribina). . Em geral, ela é reversível e, aparentemente, dependente da dose. No início do tratamento, muitos pacientes, nos estudos clínicos, tiveram alterações em padrões hematológicos como uma manifestação da Leucemia⁴ de Células Pilosas. Durante as duas primeiras semanas após o início do tratamento, a contagem média de plaquetas¹⁸, a contagem absoluta de neutrófilos e a concentração da hemoglobina¹⁹ declinaram e, subsequentemente, aumentaram, normalizando a contagem respectivamente no 15o dia, 5a semana e 8a semana de tratamento. O efeito mielossupressor de Leustatin (cladribina) foi mais marcante durante o primeiro mês de tratamento. Monitoração hematológica cuidadosa, especialmente durante as primeiras 4 a 8 semanas após o tratamento com Leustatin (cladribina) injetável é recomendada .
Devido à imunossupressão prolongada associada ao uso de análogos de nucleosídeos como o Leustatin^® , doenças malignas secundárias constituem um risco potencial. Doenças malignas hematológicas primárias também constituem um fator de risco²⁰ para doenças malignas secundárias.

Interações Medicamentosas

Cuidados devem ser tomados se Leustatin (cladribina) for administrado em sequência ou em conjunto com outras drogas que conhecidamente causam mielossupressão. Após a administração de Leustatin (cladribina), devem ser tomados cuidados antes da administração de outras terapias imunossupressoras ou mielossupressoras.
Devido ao grande risco de infecções nos casos de imunossupressão com quimioterapia²¹, incluindo Leustatin^® , não é recomendado administrar vacinas vivas atenuadas para pacientes tratados com Leustatin^® .

Reações Adversas a Medicamentos

As reações adversas relatadas por ≥ 1% dos pacientes com Leucemia⁴ de Células Pilosas tratados com Leustatin^® , observadas no conjunto de estudos clínicos de Leucemia⁴ de Células Pilosas (estudos K90- 091 e L91-048, n=576), são apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1. Reações adversas ao medicamento em ≥ 1% dos pacientes tratados com Leustatin® nos estudos clínicos de Leucemia4 de Células Pilosas
Classe de sistema/órgão	Leustatin® (n=576) %
Distúrbio do sistema sanguíneo e linfático
Anemia9	1
Neutropenia10 febril	8
Distúrbios psiquiátricos
Ansiedade	1
Insônia	3
Distúrbios do sistema nervosa
Tontura22	6
Cefaleia23	14
Distúrbios cardíacos
Taquicardia24	2
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino25
Sons respiratórios anormais	4
Tosse	7
Dispneia26*	6
Estertor	1
Distúrbios gastrintestinais
Dor abdominal **	6
Constipação27	4
Diarreia28	7
Flatulência	1
Náusea29	22
Vômitos30	9
Distúrbios da pele e tecido31 subcutâneo
Equimose32	2
Hiperidrose	3
Petéquias	2
Prurido33	2
Erupção cutânea***	19
Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido31 conjuntivo e ósseos
Artralgia34	3
Mialgia35	6
Dor****	7
Distúrbios gerais e condições do local da administração
Reações no local da administração*****	11
Astenia36	6
Calafrios	2
Diminuição do apetite	8
Fadiga	31
Mal- estar	5
Fraqueza muscular	1
Edema14 periférico	2
Pirexia37	33
Lesões, intoxicações e complicações no procedimento
Contusão38	1

* Dispneia²⁶ inclui, dispneia²⁶, dispneia²⁶ por esforço e chiado
** Dor abdominal inclui desconforto abdominal, dor e dor abdominal alta e baixa
*** Erupção cutânea inclui eritema³⁹, erupção e erupção macular, máculo- papular, papular, puriginosa, pustular e eritematosa
**** Dor inclui dor e dor nas costas, no tórax⁴⁰, artrites, dor nos ossos e nos membros
***** As reações no local da administração incluem reações no local propriamente ditas, celulites no local do cateter, eritema³⁹, hemorragia⁴¹, dor, reações no local da infusão e edema¹⁴)

Dados de segurança foram baseados em um subconjunto de 124 pacientes portadores de Leucemia⁴ de Células Pilosas incluídos em um estudo (K90- 091). No primeiro mês de tratamento foi observada neutropenia¹⁰ grave em 70% dos pacientes, febre⁴² em 72% e infecção⁴³ em 31%. A maioria dos eventos adversos não hematológicos foi de gravidade branda a moderada.
A mielossupressão foi frequente durante o primeiro mês após o início do tratamento com Leustatin^® . Neutropenia¹⁰ (número absoluto de neutrófilos < 500x106/L) foi observada em 69% dos pacientes, sendo que 25% deles já apresentavam neutropenia¹⁰ no início do tratamento.
Anemia⁹ grave (Hb < 8,5 g/dL) ocorreu em 41% dos pacientes, sendo que 12% já apresentavam anemia⁹ no início do tratamento. Trombocitopenia¹¹ (plaquetas¹⁸ < 20x109/L) ocorreu em 15% dos pacientes, sendo que 5% já apresentavam trombocitopenia¹¹ no início do tratamento. Quarenta e três por cento (43%) dos pacientes receberam transfusões de glóbulos vermelhos e 13% receberam transfusões com plaquetas¹⁸ durante o primeiro mês.
Febre⁴² foi frequentemente observada durante o primeiro mês de estudo.
Durante o primeiro mês, 12% dos pacientes apresentaram febre⁴² alta (maior ou igual a 40ºC). Em 7% de todos os pacientes a infecção⁴³ foi grave, incluindo fatal, (septicemia, pneumonia⁴⁴) e no restante foi de intensidade leve ou moderada. Durante o segundo mês, a taxa total de infecção⁴³ foi de 8% com intensidade leve ou moderada, não considerando infecções sistêmicas graves. Após o terceiro mês, a incidência⁴⁵ mensal de infecção⁴³ foi menor ou igual aos meses que imediatamente antecederam o tratamento com Leustatin (cladribina).
Infecção⁴³ foi documentada em 11 dos 124 dos pacientes com episódios febris. Dos 124 pacientes estudados, 11 já apresentavam infecção⁴³ no mês que precedeu o tratamento. No mês após o início do tratamento 31% dos pacientes febris tinham episódios de infecção⁴³: 13,7% foram de etiologia bacteriana, 6,5% viral e 6,5% fúngica. Setenta por cento (70%) desses pacientes foram tratados empiricamente com antibiótico.
Dos 124 pacientes com Leucemia⁴ de Células Pilosas de dois estudos, 6 morreram durante o tratamento; uma morte foi devida à infecção⁴³, duas devido a doenças cardíacas subjacentes, e duas devido a Leucemia⁴ de Células Pilosas persistente com complicações infecciosas. Um paciente morreu de doença progressiva depois de receber tratamento adicional com outro agente quimioterápico.
A análise dos linfócitos indica que o tratamento com cladribina está associado a uma depressão prolongada da contagem de CD4 e supressão temporária da contagem de CD8. Em 78 dos 124 pacientes envolvidos no estudo antes do tratamento a média foi 766/L. A menor mediana de contagem de CD4, ocorre de 4 a 6 meses de tratamento foi de 272/L. Quinze (15) meses após o tratamento, a mediana de CD4 ficou abaixo de 500/L. A contagem de CD8 inicialmente diminuiu, porém o aumento da contagem foi observado após 9 meses. O significado clínico desta linfopenia CD4 prolongada ainda é desconhecido.
A ocorrência de uma prolongada hipocelularidade da medula óssea abaixo de 35% foi observada. Não se sabe se a causa da hipocelularidade resulta de fibrose da medula óssea ou resulta de toxicidade pela cladribina.
A grande maioria das erupções cutâneas foi leve e ocorreu em pacientes que estavam recebendo ou receberam recentemente outras medicações (alopurinol ou antibióticos) que, sabidamente, causam erupções cutâneas.
O maior parte dos episódios de náuseas⁴⁶ foi leve, não acompanhado de vômitos³⁰, e que não necessitou tratamento com antieméticos. Naqueles que utilizaram antieméticos, a náusea²⁹ foi facilmente controlada com clorpromazina.
As reações adversas com incidência⁴⁵ maior que 20% dos pacientes são: febre⁴², fadiga, náusea²⁹, cefaléia²³ e erupção cutânea.

Experiência pós- comercialização
As reações adversas adicionais foram relatadas desde que a droga tornou- se comercialmente disponível. As frequências apresentadas entre parênteses foram originadas de dados do estudo clínico. Essas reações adversas foram relatadas primariamente em pacientes que receberam múltiplos ciclos de Leustatin (cladribina), e incluem:

Infecções e infestações: choque⁴⁷ séptico (comum). Infecções oportunistas (incomum) ocorreram na fase aguda do tratamento. - Leustatin

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático: supressão da medula óssea com pancitopenia⁴⁸ prolongada (incomum), incluindo alguns casos de anemia⁹ aplástica (incomum) e anemia hemolítica⁴⁹ (incluindo anemia hemolítica⁴⁹ autoimune) (comum), que foi relatada em pacientes com tumores linfóides, ocorrendo nas primeiras semanas após o tratamento, hipereosinofilia (incomum). Casos raros de Síndrome⁵⁰ Mielodisplásica (incomum) foram relatados. Casos de epistaxe⁵¹ têm sido relatados. - Leustatin

Distúrbios do sistema imune: hipersensibilidade (comum). - Leustatin

Distúrbios nutricionais e do metabolismo³: síndrome⁵⁰ de lise tumoral (incomum). - Leustatin

Distúrbios psiquiátricos: confusão (incluindo desorientação) (comum). - Leustatin

Distúrbios do Sistema Nervoso⁵²: nível reduzido de consciência (incomum), toxicidade neurológica (incomum) (incluindo neuropatia⁵³ sensorial periférica, neuropatia⁵³ motora (paralisia⁵⁴), polineuropatia, paraparesia); contudo, raramente tem sido relatado neurotoxicidade grave durante o tratamento prolongado com cladribina. - Leustatin

Distúrbios oculares: conjuntivite⁵⁵ (comum). - Leustatin

Distúrbios do sistema respiratório⁵⁶, torácico e do mediastino²⁵: infiltrado intersticial pulmonar (comum) (incluindo infiltração pulmonar, doença pulmonar intersticial, pneumonite⁵⁷ e fibrose pulmonar), em muitos casos foi identificado como sendo de etiologia infecciosa. - Leustatin

Distúrbios Hepáto-biliares: aumento reversível, geralmente leve, da bilirrubina⁵⁸ (incomum) e das transaminases (incomum). - Leustatin

Distúrbios da Pele e Tecidos: urticária⁵⁹ (comum), síndrome de Stevens-Johnson⁶⁰ (incomum). - Leustatin

Distúrbios renais e urinários: falência renal⁵ (comum) (incluindo falência renal⁵ aguda, insuficiência renal¹³). - Leustatin

Testes Laboratoriais
Durante o tratamento, o perfil hematológico do paciente deverá ser regularmente monitorado para determinar o grau de supressão hematopoiética. Nos estudos clínicos, seguindo um declínio reversível na contagem de todas as células, a contagem média de plaquetas¹⁸ alcança 100x109/L no 15o dia, a contagem média do número absoluto de neutrófilos atinge 1.500x106/L na 5a semana e a hemoglobina¹⁹ alcança uma média de 12 g/dL na 8a semana. Após a normalização da contagem de leucócitos⁶¹ periféricos, um aspirado de medula óssea e a biópsia⁶² podem ser realizados para confirmar a resposta ao tratamento com Leustatin (cladribina). Episódios febris devem ser investigados através de estudos radiológicos e laboratoriais apropriados. Avaliação periódica da função renal⁵ e hepática deve ser realizada quando ocorrer indicação clínica.

Superdose

Em estudo de Fase 1 com 31 pacientes, Leustatin (cladribina) foi administrado em doses altas (4 a 9 vezes a dose recomendada para Leucemia⁴ das Células Pilosas) por 7 – 14 dias em associação com ciclofosfamida e irradiação corpórea total, como no preparo do paciente para transplante de medula óssea. Foram relatados nefrotoxicidade aguda, neurotoxicidade de início retardado, supressão da medula espinhal com neutropenia¹⁰, anemia⁹, trombocitopenia¹¹ e sintomas¹² gastrintestinais.
Seis pacientes (19%) desenvolveram manifestações de disfunção/insuficiência renal¹³ aguda (por exemplo: acidose⁶³, anúria⁶⁴, creatinina⁶⁵ sérica elevada, etc.) em 7 a 13 dias após o início do tratamento com Leustatin (cladribina). Cinco dos pacientes afetados necessitaram de diálise⁶⁶. A insuficiência renal¹³ foi reversível em 2 destes pacientes. Evidência de dano tubular foi notada na autópsia de 2 (dos 4) pacientes cuja função renal⁵ não tinha sido recuperada no momento da morte. Vários destes pacientes tinham sido tratados, também, com outros medicamentos que têm potencial nefrotóxico conhecido.
Onze pacientes (35%) experimentaram início de toxicidade neurológica retardado. Na sua maioria, isto se caracterizou por debilidade motora irreversível progressiva das extremidades superiores e/ou inferiores (paraparesia/quadriparesia), notada em 35 a 84 dias após o início do tratamento com altas doses.
Polineuropatia axonal periférica foi observada em um estudo de variação da dose, com níveis de dose elevados (aproximadamente 4 vezes a dose recomendada para Leucemia⁴ de Células Pilosas) em pacientes que não estavam recebendo ciclofosfamida ou irradiação corporal total.
O teste neurológico não invasivo foi consistente com doença desmielinizante.
Não se conhece antídoto⁶⁷ específico para a superdose. Não se sabe se a droga pode ser removida da circulação⁶⁸ através de diálise⁶⁶ ou hemofiltração. O tratamento da superdose consiste na descontinuação de Leustatin (cladribina), observação cuidadosa e medidas de suporte apropriadas.

 
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
USO RESTRITO A HOSPITAIS

Descrição

Leustatin^® (cladribina) é um agente antineoplásico sintético para infusão intravenosa contínua. É uma solução estéril, transparente, isotônica e sem conservantes. Leustatin^® (cladribina), um análogo de bases púricas, é disponível em frascos- ampola de uso único contendo 10 mg de cladribina (1 mg/mL). Cada mililitro de Leustatin^® (cladribina) contém 1 mg de ingrediente ativo e 9 mg (0,15 mEq) de cloreto de sódio como diluente. A solução tem pH entre 5,5 a 8,0.

Precauções

Leustatin (cladribina) é um agente antineoplásico com potencial para desenvolver efeitos adversos tóxicos. Deve ser administrado somente sob a supervisão de um médico experiente no uso de agentes quimioterápicos antineoplásicos. Pacientes sob tratamento deverão ser observados de perto quanto aos sinais⁶⁹ de toxicidade hematológica e não hematológica. Exames hematológicos periféricos periódicos, particularmente durante as primeiras 4 a 8 semanas após o tratamento são recomendados para detectar o desenvolvimento de anemia⁹, neutropenia¹⁰ e trombocitopenia¹¹ ou situações precoces que podem causar sequelas (exemplo: infecção⁴³ ou sangramento). Assim como com outro agente quimioterápico potente, é recomendada monitoração da função renal⁵ e hepática, principalmente em pacientes com disfunção destes órgãos.
Nos estudos efetuados, a febre⁴² foi um efeito adverso frequentemente observado durante o primeiro mês de tratamento. Uma vez que a maioria dos pacientes que apresentou febre⁴² também apresentou neutropenia¹⁰, os pacientes deverão ser monitorados durante o primeiro mês de tratamento e antibioticoterapia empírica deve ser iniciada quando ocorrer indicação clínica. Devido ao conhecido efeito mielossupressor do Leustatin (cladribina), os médicos devem ser cautelosos na avaliação dos riscos e benefícios na administração desta droga a pacientes com infecção⁴³ ativa. Como a febre⁴² pode ser acompanhada por aumento da perda de fluidos, os pacientes devem ser mantidos bem hidratados.
Não está claramente estabelecido que o rim⁷⁰ é o órgão de excreção para o Leustatin (cladribina). Não existem dados suficientes para estipular uma dose para pacientes com insuficiência renal¹³ ou hepática. Foi descrito o aparecimento de insuficiência renal¹³ aguda em alguns pacientes recebendo altas doses de Leustatin (cladribina). Deve- se ter cuidado ao administrar Leustatin (cladribina) a pacientes portadores de insuficiência renal¹³ ou hepática ou suspeita. Casos raros de síndrome⁵⁰ da lise tumoral foram reportados em pacientes tratados com cladribina, que apresentam outros distúrbios hematológicos malignos com tumor⁷¹ volumoso ou de grande extensão.

Gravidez⁷²
A cladribina é teratogênica em camundongos e coelhos. Um aumento significativo na variabilidade fetal foi observado quando da administração de 1,5 mg/kg/dia (4,5 mg/m2, uma dose aproximadamente equivalente à dose de 3,6 mg/m2 em humanos) em camundongos prenhes. Ocorreu aumento das reabsorções, redução do tamanho da ninhada e aumentaram as más- formações quando os camundongos receberam 3 mg/kg/dia (9 mg/m2). Morte fetal e má-formação foram observadas em coelhas que receberam 3 mg/kg/dia (33 mg/m2). Nenhum efeito sobre o feto foi observado com a dose de 0,5 mg/kg/dia (1,5 mg/m2) nos camundongos, e com 1 mg/kg/dia (11 mg/m2) nas coelhas.
Leustatin (cladribina) não deve ser administrado durante a gravidez⁷². Mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com Leustatin^® e por seis meses após a última dose de Leustatin^® . Se Leustatin (cladribina) for utilizado durante a gravidez⁷² ou a paciente ficar grávida no decurso do tratamento, esta deverá ser informada sobre o potencial efeito deletério sobre o feto.
Não existem estudos adequados e bem- controlados em mulheres grávidas.

Lactação⁷³
Não se conhece se esta droga é excretada pelo leite humano.
A amamentação⁷⁴ deve ser descontinuada durante o tratamento com Leustatin^® .

Mutagênese
Estudos de carcinogenicidade utilizando cladribina não foram conduzidos em animais. Contudo, seu potencial carcinogênico não pode ser excluído baseando- se na genotoxicidade demonstrada da cladribina.
Como esperado para compostos desta classe, a ação de cladribina tem mostrado produzir danos na estrutura do DNA. Em cultura de células de mamíferos, a cladribina mostrou causar um desbalanço no equilíbrio do metabolismo³ dos desoxirribonucletídeos trifosfato. Este desbalanço resulta em inibição da síntese e reparação do DNA, com subsequente morte celular. A inibição da incorporação de timidina pelo linfócito⁷⁵ humano foi de 90%, na concentração de 0,3 M. A cladribina também foi incorporada ao DNA destas células. A cladribina induz efeito cromossomal quando testada in vivo com micronúcleos de medula óssea em camundongo e in vitro usando células CHO- WBL. A cladribina não causou mutagênese em bactéria⁷⁶ e não induziu a síntese de DNA anômalo em culturas de hepatócitos de ratos.

Fertilidade
Homens tratados com Leustatin^® devem ser aconselhados a não engravidar suas parceiras até seis meses após a última dose desse medicamento
Na administração intravenosa a macacos Cynomolgus, a cladribina tem mostrado causar rapidamente supressão da geração de células incluindo as células testiculares. O efeito sobre a fertilidade humana é desconhecido.

Uso pediátrico
A segurança e eficácia em crianças ainda não estão bem estabelecidas.