Estradiol
Acetato de noretisterona

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO - KLIOGEST

Comprimidos. Embalagem contendo 28 comprimidos.KLIOGEST® é marca registrada de propriedade da Novo Nordisk A/S

USO ADULTO

- COMPOSIÇÃO

Cada comprimido contém:
 Estradiol     2 mg
Acetato de noretisterona    1 mg
Excipientes q.s.p    1 comprimido
 Excipientes: lactose monohidratada, amido de milho, gelatina, talco, estearato de magnésio, metilhidroxipropilcelulose, triacetin.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE - KLIOGEST

 ·    Acão esperada do medicamento:  KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona) é composto por 17 b -estradiol e acetato de noretisterona, unidos em um único comprimido para aumentar a adesão da paciente ao tratamento contínuo. O 17 b -estradiol suplementa ou substitui a produção de estrogênios endógenos pelos ovários¹, enquanto o acetato de noretisterona protege o endométrio² de hiperplasias endometriais.
·    Cuidados de armazenamento:  KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona) deve ser conservado em temperatura ambiente, em local seco e ao abrigo da luz.
·    Prazo de validade:  O seu prazo de validade é de 48 meses e encontra-se gravado na embalagem externa. Verifique sempre o prazo de validade do medicamento antes de usá-lo. Nunca use medicamento com o prazo de validade vencido, pois pode ser prejudicial à sua saúde.
·    Gravidez³ e lactação⁴:  Informe seu médico a ocorrência de gravidez³ durante ou após o tratamento com KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona). Informar ao médico se estiver amamentando.
·    Cuidados de administração:  Antes de utilizar o medicamento, confira o nome no rótulo, para não haver enganos. Não utilize KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona) caso haja sinais⁵ de violação e/ou danificações da embalagem.
 Deve-se administrar 1 comprimido de KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona) a cada dia, sem interrupção. Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
 ·    Interrupção do tratamento:  Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
·    Reações adversas:  Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis. Podem ocorrer sensibilidade nas mamas, náusea⁶ e edema⁷.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS

 ·    Contra-indicações e Precauções:  KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona) está contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade ao estradiol, acetato de noretisterona ou aos demais componentes do produto; câncer⁸ de mama; câncer⁸ do endométrio²; porfiria⁹ e gravidez³.

 Informe ao médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento com KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona). Medicamentos contendo barbitúricos, fenitoína, rifampicina e carbamazepina causam diminuição do efeito de KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona).

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS - KLIOGEST

O estrogênio 17 b -estradiol, um dos princípios ativos do KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona), é idêntico química e biologicamente ao 17 b -estradiol humano e classificado, portanto, como estrogênio humano.

O 17 b -estradiol humano induz e mantém as características sexuais primárias e secundárias. O efeito biológico do 17 b -estradiol ocorre através de receptores estrogênicos específicos. O complexo receptor-esteróide liga-se ao DNA celular e induz a síntese de proteínas¹⁰ específicas. O estradiol exerce influência sobre processos metabólicos, por exemplo, redução dos níveis de LDL¹¹ (lipoproteína de baixa densidade) e aumento dos níveis de HDL¹² (lipoproteína de alta densidade) e de triglicerídeos. O 17 b -estradiol aumenta a SHBG-BC (capacidade de ligação da globulina carreadora de hormônio¹³ sexual) e a CBG-BC (capacidade de ligação da globulina carreadora de corticosteróide); e suprime as gonadotrofinas FSH (hormônio¹³ folículo estimulante) e LH (hormônio¹³ luteinizante).

O acetato de noretisterona é um progestogênio bem conhecido. Exerce efeitos antiestrogênicos e progestogênicos, ligando-se a receptores específicos. Influi nas funções reprodutivas femininas, incluindo a transformação do endométrio², bem como em processos metabólicos diversos como o metabolismo¹⁴ lipídico.

KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona) é composto por 17 b -estradiol e acetato de noretisterona, unidos em um único comprimido para aumentar a adesão da paciente ao tratamento contínuo.

É extremamente efetivo na prevenção de hiperplasia endometrial¹⁵ induzida por estrogênio. O endométrio², durante a terapia com KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona), mostrou-se atrófico na maioria das mulheres ou, em alguns casos, secretório ou fracamente proliferativo; todos estes casos podem ser considerados estados endometriais normais. Além disto, KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona) apresenta boa capacidade para tornar atrófico um endométrio² inicialmente estimulado.

Durante a terapia com KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona), observou-se amenorréia¹⁶ ou oligomenorréia¹⁷ em mais do que 80% das mulheres na pós-menopausa¹⁸, dentro dos 3 primeiros meses de tratamento.

Os resultados dos estudos com KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona) indicam redução significativa de colesterol¹⁹ total e LDL¹¹. Os níveis de HDL¹² e triglicerídeos diminuem ou permanecem inalterados. Entretanto, em estudos onde o HDL¹² diminuiu, a proporção LDL¹¹/HDL¹² permaneceu inalterada. Não se observou nenhuma alteração na pressão sangüínea²⁰.

Farmacocinética

Após administração oral de KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona), o 17 b -estradiol micronizado é absorvido rápido e eficientemente pelo trato gastrointestinal, alcançando concentração plasmática máxima em 4 - 6 horas. Os níveis plasmáticos de 17 b -estradiol no estado de equilíbrio variam entre 70 - 100 pg/ml. O 17 b -estradiol tem uma meia vida de, aproximadamente, 14 - 16 horas. A ligação do 17 b -estradiol às proteínas¹⁰ plasmáticas é maior que 90%.

O 17 b -estradiol sofre metabolismo¹⁴ principalmente hepático, sendo oxidado a estrona, que é posteriormente convertida a estriol. Os estrogênios são excretados na bile²¹ e sofrem reabsorção intestinal, ocorrendo degradação durante o ciclo entero-hepático. O 17 b -estradiol e seus metabólitos são excretados na urina²² (90-95%) como glicuronídeos inativos e sulfatos conjugados, ou nas fezes (5-10%), na grande maioria como não-conjugados.

O acetato de noretisterona é rapidamente absorvido e transformado em noretisterona, depois metabolizado e excretado como glicuronídeo e sulfato conjugados. Aproximadamente metade da dose é recuperada na urina²² dentro de 24 horas; o restante é reduzido a menos que 1% da dose dentro de 5-6 dias. A meia vida plasmática média é de 3-6 horas.

INDICAÇÕES - KLIOGEST

KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona) é indicado para o tratamento da síndrome²³ de deficiência estrogênica, incluindo prevenção da perda do conteúdo mineral ósseo em mulheres na pós-menopausa¹⁸, com alto risco de apresentar fraturas.

CONTRA-INDICAÇÕES - KLIOGEST

  - hipersensibilidade conhecida ao estradiol, acetato de noretisterona ou aos demais componentes do produto;
- história anterior ou suspeita de câncer⁸ de mama;

  - neoplasia²⁴ estrogênio-dependente conhecida ou suspeita, por exemplo câncer⁸ do endométrio²;

- porfiria⁹;

- gravidez³ confirmada ou suspeita.

PRECAUÇÕES/ADVERTÊNCIAS - KLIOGEST

O tratamento com KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona) deve ser iniciado, preferencialmente, após um ano de início da menopausa¹⁸.

Já foram feitas algumas considerações sobre o risco possível de desenvolvimento de câncer⁸ de mama em mulheres tratadas com estrogênio. Embora muitos estudos não tenham revelado aumento da incidência²⁵ de câncer⁸ de mama, alguns mostraram um pequeno aumento desta incidência²⁵ com terapia estrogênica prolongada (10 anos ou mais). Pesquisas epidemiológicas não mostraram aumento de mortalidade²⁶, em casos de câncer⁸ de mama, entre mulheres tratadas com estrogênio.

Precauções Especiais

Anteriores ao início do tratamento

Antes do início de qualquer terapia de reposição estrogênica, deve-se realizar exame físico minucioso e levantamento completo do histórico médico pessoal e familiar da paciente, com atenção especial à pressão sangüínea²⁰, exame de mama, abdômen e ginecológico.

Mulheres com útero²⁷ intacto e sangramento genital anormal de etiologia desconhecida ou mulheres com útero²⁷ intacto que foram previamente tratadas com estrogênios sem oposição  devem ser examinadas com atenção especial para se determinar uma possível hiperestimulação/malignidade do endométrio², antes do início do tratamento com KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona).

Durante o tratamento com KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona), mulheres com doença hepática aguda ou crônica, ou que apresentem histórico de doença hepática, com testes de função hepática indicando danos irreversíveis, devem ser monitorizadas regularmente.

Pacientes com tromboembolismo²⁸ venoso ou histórico desta condição associada ao uso de estrogênio devem ser monitorizadas antes do início e, regularmente, durante a terapia com KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona), inclusive através de testes de coagulação.

Mulheres em tratamento anti-hipertensivo ou pacientes com epilepsia²⁹, enxaqueca³⁰, diabetes³¹, asma³² ou insuficiência cardíaca³³ devem ser monitorizadas regularmente.

Pode ocorrer aumento do tamanho de fibróides uterinos pré-existentes durante a terapia estrogênica. Os sintomas³⁴ de endometriose³⁵ podem ser exacerbados.

Durante a Terapia:

Durante os primeiros meses pode ocorrer sangramento ou pequenos corrimentos com sangue³⁶, geralmente transitórios e que não requerem diagnóstico³⁷ através de biópsia³⁸ por aspiração ou curetagem. No entanto, caso o sangramento ou pequeno corrimento persista ou apareça em um estágio tardio do tratamento ou logo após a interrupção do mesmo, deve-se realizar diagnóstico³⁷ através de biópsia³⁸ por aspiração ou curetagem, para excluir a possibilidade de malignidade uterina.

Duração do Tratamento:

Como regra geral, os estrogênios não devem ser prescritos por períodos maiores do que um ano sem que seja realizado outro exame físico, incluindo exame ginecológico.

A prevenção a longo prazo da perda de conteúdo mineral ósseo deve ser restrita a mulheres que apresentam alto risco de desenvolver fraturas.

Razões para Suspensão Imediata do Tratamento:

 - distúrbios tromboembólicos venosos;
- aparecimento de icterícia³⁹;
- aparecimento de cefaléia⁴⁰ do tipo enxaqueca³⁰;
- distúrbios visuais repentinos;
- aumento significativo da pressão sangüínea²⁰.

Amamentação⁴¹
Visto que estrogênios e acetato de noretisterona são excretados no leite materno, não se deve amamentar durante o tratamento com KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona).

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - KLIOGEST

Drogas indutoras de enzimas hepáticas como barbitúricos, fenitoína, rifampicina e carbamazepina aumentam o metabolismo¹⁴ de estrogênios, promovendo redução do efeito dos mesmos.

REAÇÕES ADVERSAS - KLIOGEST

A principal reação adversa do tratamento com KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona) é um sangramento irregular, que ocorre mais freqüentemente durante os primeiros meses do tratamento. O sangramento pode ser devido ao endométrio² atrófico. A razão destes sangramentos ainda é desconhecida. Durante os 3 - 4 primeiros meses de tratamento com KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona) observa-se, normalmente, uma diminuição gradual na freqüência do sangramento.

Em algumas mulheres na pós-menopausa¹⁸, o sangramento pode ser contínuo e, nestes casos, deve-se considerar a mudança para uma terapia alternativa.

Com exceção do sangramento vaginal, o padrão de reações adversas relatadas no tratamento com KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona) não é significantemente diferente do observado com TRH seqüencial. Em um estudo não controlado, envolvendo um grande número de mulheres tratadas com KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona), aproximadamente 20% relatou sensibilidade nas mamas. Outras reações como inchaço abdominal, cefaléia⁴⁰ e enxaqueca³⁰, que podem ocorrer em mulheres não tratadas, foram relatados por 10%. Os sintomas³⁴ são normalmente transitórios.

As reações adversas sensibilidade das mamas, náusea⁶ e edema⁷ foram relatadas com freqüência > 1/100. Cefaléia⁴⁰ e reação cutânea⁴² foram relatadas com freqüência de 1/1000 - 1/100. Colelitíase⁴³, asma³², alopecia⁴⁴, enxaqueca³⁰ e trombose⁴⁵ venosa foram relatadas com freqüência < 1/1000.

Foram relatados casos de câncer⁸ de mama, distúrbios tromboembólicos, bem como alterações nas funções hepáticas. Contudo, não existem evidências que comprovem o aumento da incidência²⁵ global com estrogenoterapia.

POSOLOGIA - KLIOGEST

KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona) é um medicamento de administração contínua, que contém estrogênio e progestogênio combinados, sendo que cada comprimido contém uma pequena quantidade de progestogênio adicionada ao estrogênio. Este regime evita o sangramento de escape.

Deve-se ingerir um comprimido de KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona) ao dia, sem interrupções.

O tratamento com KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona) pode ser iniciado em qualquer dia. Entretanto, quando a paciente muda de uma terapia de reposição hormonal seqüencial para o tratamento com KLIOGEST® (Estradiol - Acetato de noretisterona), recomenda-se iniciar o novo tratamento após o sangramento, ou seja, no mesmo dia em que estava programado o início do outro ciclo de terapia de TRH seqüencial.

Instruções de uso

1. Use uma moeda para girar o disco interno (onde estão marcados os dias da semana), ajustando a posição da pequena lingüeta plástica ao dia da semana desejado.

2. Para retirar o primeiro comprimido, quebre a lingüeta plástica e retire o comprimido.

3. Diariamente, mova um espaço do disco plástico transparente, em sentido horário como indicado pela seta, retire o próximo comprimido e ingira-o.

O disco plástico transparente só pode ser movido após a retirada do comprimido que está na abertura.

- SUPERDOSAGEM

Em caso de superdosagem, poderá ocorrer náusea⁶ e vômito⁴⁶. Não existe antídoto⁴⁷ específico e o tratamento deverá ser sintomático.