- FORMA FARMACÊUTICA  E APRESENTAÇÃO

Pó para Solução Injetável: caixa com 01 frasco-ampola de 1 g.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO

- COMPOSIÇÃO:
 
Cada frasco-ampola contém:
Cefazolina    1g
(sob a forma de cefazolina sódica)

INFORMAÇÕES AO PACIENTE - CEFTRAT

AÇÃO ESPERADA DO MEDICAMENTO: Ceftrat é indicado para o tratamento de infecção¹ causada por microrganismos  sensíveis à cefazolina.
CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO:
Conservar o produto em local seco, fresco, ao abrigo da luz e da umidade, tampado e dentro da embalagem original.
PRAZO DE VALIDADE:  
24 meses a partir da data de fabricação (vide cartucho). Não use medicamento com prazo de validade vencido, pois, além de não obter o efeito desejado, você estará prejudicando sua saúde.
GRAVIDEZ² E LACTAÇÃO³:
Informe seu médico a ocorrência de gravidez² durante o tratamento ou após seu término. O uso da cefazolina sódica só deve ser feito durante o período de gravidez² se absolutamente necessário. Informe seu médico se está amamentando.
CUIDADOS DE ADMINISTRAÇÃO:
Antes de administrar a cefazolina sódica, deve-se verificar se o paciente apresenta antecedentes alérgicos, especialmente a medicamentos.
Para instruções sobre reconstituição da solução, diluentes compatíveis e estabilidade das soluções reconstituídas, veja Administração e Posologia.
Siga a orientação do seu médico , respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
REAÇÕES ADVERSAS:              
Informe seu médico o aparecimento de qualquer reação desagradável.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE  DAS CRIANÇAS.
CONTRA-INDICAÇÕES E PRECAUÇÕES:
Vide informações técnicas.
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

- INFORMAÇÕES TÉCNICAS

- CARACTERÍSTICAS:

Farmacologia⁴ humana  
Concentrações séricas após administração intramuscular
      Tipo de infecção¹    Dose    Frequência
 Pneumonia⁵ pneumocócica    500mg    A cada 12 horas
    Infecções leves causadas por cocos    250 a 500mg    A cada 8 horas
    e Gram-positivos sensíveis
    Infecções do trato urinário agudas     1g    A cada 12 horas
    e não complicadas
    Infecções moderadas a graves    500mg a 1g    A cada 6 a 8 horas
    Infecções graves a gravíssimas     1 a 1,5g    A  cada 6 horas
    (endocardite⁶ e septicemia⁷)*
                                 * Em raras situações doses de 12g/dia foram usadas.

Concentrações séricas após administração intravenosa de uma dose de 1 grama⁸:
         Concentrações séricas (mcg/ml)
    5 min.    15min.    30min.    1 hora    2 horas    4 horas
    188,4    135,8    106,8    73,7    45,6    16,5
                                A cefazolina é excretada inalterada na urina⁹ primeiramente por filtração glomerular e em menor grau por secreção tubular.
A cefazolina atravessa rapidamente a membrana sinovial¹⁰ inflamada.
A cefazolina atravessa rapidamente a barreira placentária para o sangue¹¹ do cordão umbilical e líquido amniótico¹² e apresenta-se em concentrações muito baixa no leite de lactantes¹³.
Microbiologia: testes in vitro demonstram que a ação bactericida das cefalosporinas resulta da inibição da síntese da parede celular. A cefazolina é ativa in vitro contra os seguintes microrganismos:
Staphylococcus aureus (incluindo cepas produtoras de penicilinase), Staphylococcus epidermidis.
Os estafilococos resistentes a meticilina são resistentes à cefazolina. Estreptococo beta-hemolítico do grupo A e outras cepas de estreptococos (muitas cepas de enterococos são resistentes).
Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella sp., Enterobacter aerogenes, Haemophilus influenzae.
Muitas cepas de Proteus indol-positivos (P.vulgaris) Enterobacter cloacae, Morganella morganii e Providencia retigeri são resistentes.
Serratia, Pseudomonas e Acinetobacter calcoaceticus (anteriormente Mima e Herelles sp) são resistentes à cefazolina  do modo quase uniforme.
A cefazolina demonstrou ser ativa nas seguintes infecções:
Infecções do trato respiratório devidas a S. pneumoniae, Klebsiella sp., H. influenzae, S. aureus (incluindo cepas podutoras de penicilinase) e estreptococos beta-hemolíticos do grupo.
A penicilina G benzatina é considerada a droga de escolha no tratamento e prevenção de infecções estreptocócicas. Incluindo a profilaxia da febre reumática¹⁴. A  cefazolina eficaz na erradicação de estreptococos  da nasofaringe, contudo, dados estabelecendo a sua eficácia na prevenção subsequente da febre reumática¹⁴ não são ainda disponíveis.
Infecções no trato geniturinário devidas a E. coli, P. mirabilis, Klebsiella sp e algumas cepas do Enterobacter e enterococos.
Infecções da pele e tecidos moles devidas a S. aureus (incluindo cepas produtoras de penicilinase), estreptococos beta-hemolíticos do grupo A e outra cepas de estreptococos.
Infecções do trato biliar devidas a E. coli, várias cepas de estreptococos, P.mirabilis, Klebsiella sp. e S. aureus.
Infecções ósseas e articulares devidas a S. aureus.
Septicemia⁷ devida a S. pneumoniae, S. aureus (sensíveis ou resistentes à penicilina), P.mirabilis, E. coli e Klebsiella sp.
Endocardite⁶ devida a S. aureus (sensíveis ou resistentes à penicilina) e estreptococos beta-hemolíticos do grupo A.
Culturas apropriadas e estudos de sensibilidade devem ser realizados para determinar a sensibilidade do microrganismo  causador à cefazolina.
Testes de sensibilidade
Teste de discos:  métodos quantitativos que requerem medidas dos diâmetros dos halos, fornecem as avaliações mais precisas da sensibilidade dos microrganismos ao antibiótico. O método tem sido recomendado para uso com os discos de sensibilidade aos antibióticos da classe das cefalosporinas. As interpretações relacionam os diâmetros dos halos de inibição com as concentrações inibitórias mínimas (CIM) para a cefazolina. Com este método um resultado sensível fornecido pelo laboratório indica que o microrganismo infectante provavelmente irá responder à terapêutica. Um resultado de resistente indica que o microrganismo infectante provavelmente não irá responder à terapêutica. Um resultado de sensibilidade intermediária sugere que o microrganismo poderá ser sensível, se doses mais elevadas forem usadas, ou se a infecção¹ estiver confinada nos tecidos e líquidos, (por ex.: urina⁹), nos quais são obtidas altas concentrações de cefazolina.
Para gram-positivos, um halo de 18mm indica que o microrganismo é sensível a cefazolina , tanto quanto testado com um disco de 30 mcg de cefalotina quanto com 30 mcg de cefazolina. Os gram-negativos devem ser testados com discos de cefazolina (usando o critério acima) porque a cefazolina demonstrou atividade in vitro contra certas cepas de Enterobacteriaceas resistentes ao disco de cefalotina. Quando for usado o disco de cefalotina , os gram-negativos com halo à  18 mm podem ser considerados sensíveis à cefazolina; contudo, os microrganismos com halos à 18 mm não são necessariamente  resistentes ou moderadamente sensíveis à cefazolina, o disco de cefazolina não deve ser usado para testar sensibilidade de outras cefalosporinas).
Teste de diluição:   uma bactéria¹⁵ pode ser considerada sensível se a CIM para cefazolina for 16 mcg/ml. Os microrganismos são considerados resistentes se a CIM for a 64 mcg/ml.

- INDICAÇÕES:

No tratamento de infecções causadas por microrganismos sensíveis a cefazolina. Profilaxia na cirurgia, para prevenir infecções pós-operatórias ou potencialmente contaminadas.

- CONTRA-INDICAÇÕES:

A cefazolina é contra-indicada em pacientes com hipersensibilidade conhecida aos antibióticos do grupo das cefalosporinas.

- PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS:

l  Antes de ser instituída a terapêutica com a cefazolina, deve-se pesquisar antecedentes de reações de hipersensibilidade às cefalosporinas e à penicilina. Reações agudas e graves de hipersensibilidade podem requerer administração de adrenalina, corticosteróides IV e outras medidas de emergência. Há alguma evidência de alergenicidade cruzada parcial entre as cefalosporinas e as penicilinas. Foram relatados casos de pacientes que apresentaram reações graves (inclusive anafilaxia¹⁶) a ambas as drogas.
^l As cefalosporinas devem ser administradas com cautela e somente quando absolutamente necessário a qualquer paciente que tenha demonstrado alguma forma de alergia¹⁷, especialmente a medicamentos.
^l A ocorrência de colite¹⁸ pseudomembranosa poderá ser diagnosticada através de colonoscopia¹⁹; nestes casos será necessário suspender imediatamente a terapia com a cefazolina e instituir tratamento adequado, estando contra-indicados os preparados antiperistálticos.
^l O uso prolongado de cefazolina poderá resultar na proliferação excessiva de microrganismos não sensíveis, sendo essencial a observação cuidadosa do paciente. Super infecção¹, deve-se tomar as medidas adequadas.
l  Quando a cefazolina é administrada a pacientes com baixo débito urinário devido a insuficiência renal²⁰, deve-se usar doses diárias menores.
^l A cefazolina deve ser prescrita com cautela a pacientes com história de doença gastrintestinal, especialmente colite¹⁸.
^l Estudos em animais não evidenciaram efeitos teratogênicos ou fetotóxicos; contudo não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Portanto, a cefazolina somente deve ser utilizada durante o período de gravidez², quando absolutamente necessária. A cefazolina é excretada em pequena quantidade no leite materno, portanto, deve-se tomar cuidado quando da sua administração em mulheres que estejam amamentando.
^l A segurança do uso da cefazolina em prematuros e lactentes²¹ com menos de um mês de idade, ainda não foi estabelecida.
^l   Se ocorrer uma reação alérgica²² à cefazolina, a droga deverá ser suspensa e o paciente tratado com agentes usuais (adrenalina ou outras aminas pressoras, anti-histamínicos ou corticosteróides).

- INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:

A probenecida pode diminuir a secreção tubular renal²³, quando usada concomitantemente, causando níveis séricos mais altos e prolongados das cefalosporinas.

- INTERFERÊNCIAS EM EXAMES LABORATORIAIS:

Testes de Coombs diretos e indiretos positivos foram relatados.
Glicose²⁴ na urina⁹: a Cefazolina pode produzir falso-positivo ou resultado de testes falsamente elevados com testes de Benedict e Fehling.
Podem ser aumentados os valores de ALT [SGPT] ou fosfatase alcalina ou AST [SGOT] ou bilirrubina²⁵ ou LDH.
As concentrações podem ser aumentadas para BUN ou creatinina²⁶.
CBC ou contagem plaquetária tiveram raros casos relatados de leucopenia²⁷ transitória, neutropenia²⁸, agranulocitose²⁹, trombocitopenia³⁰, eosinofilia, linfositoses e trombocitoses.

- REAÇÕES ADVERSAS:

As seguintes reações adversas foram relatadas com o uso da cefazolina:
^l Hipersensibilidade:  têm ocorrido febre³¹ medicamentosa, erupções.
^l Sangue¹¹: têm ocorrido neutropenia²⁸, leucopenia²⁷, trombocitopenia³⁰ e testes de Coombs diretos e indiretos positivos.
^l Renal²³: aumento transitório dos níveis de uréia³² no sangue¹¹ tem sido observado sem evidência clínica de insuficiência renal²⁰. Nefrite³³ intersticial e outros distúrbios renais foram relatados raramente em pacientes com doença grave recebendo terapia com várias drogas.
^l Hepáticas: têm sido observadas raramente elevações transitórias dos níveis de TGO, TGP e fosfatase alcalina. Raramente foi relatado caso de hepatite³⁴ e de icterícia³⁵ colestática transitória.  
^l Gastrintestinal: sintomas³⁶ de colite¹⁸ pseudomembranosa podem aparecer durante ou após o tratamento com antibióticos. Náuseas³⁷ e vômitos³⁸ são relatados raramente. Anorexia³⁹, diarréia⁴⁰ e candidíase⁴¹ oral foram relatadas.
^l Outras: dor no local da injeção⁴² após administração IM, algumas vezes com induração. Flebite⁴³ no local da injeção⁴²; prurido⁴⁴ anal e genital, moníliase e vaginite⁴⁵.

- POSOLOGIA:

Administração intramuscular:
O conteúdo do frasco-ampola deve ser dissolvido em 3ml de água para injeção⁴² (água bidestilada, estéril e apirogênica). Agitar o frasco-ampola até total dissolução do pó.
A cefazolina reconstituída deverá ser injetada profundamente no músculo glúteo. É pouco frequente a ocorrência de dor no momento da injeção⁴².
Administração intravenosa direta:
O conteúdo do frasco-ampola de 1g deve ser dissolvido em, no mínimo 10 ml de água para injeção⁴² (água bidestilada,estéril e apirogênica). Agitar o frasco-ampola até total dissolução do pó, e injetar a solução diretamente na veia ou através de tubo, lentamente, no prazo de 3 a 5 minutos. Não injetar em menos de 3 minutos.
Administração por infusão intravenosa intermitente:
A cefazolina pode ser administrada junto com líquidos intravenosos por meio de um dispositivo para controle de volume (infusão contínua), separadamente ou com um frasco secundário para administração intravenosa (infusão intermitente).
As soluções devem ser reconstituídas com 10ml de água para injeção⁴² (água bidestilada estéril e apirogênica) e após, diluídas em 50 a 100ml das seguintes soluções intravenosas:
. Cloreto de sódio a 0,9%
. Glicose²⁴ 5% ou 10%
. Glicose²⁴ 5% em Ringer lactato
. Glicose²⁴ 5% em cloreto de sódio a 0,9% (Solução glicofisiológica)
. Ringer lactato
. Frutose⁴⁶ 5% e 10%
. Solução de Ringer
Estabilidade das soluções após reconstituição:
. Quando reconstituída e diluída com cloreto de sódio a 0,9%, glicose²⁴ 5% e 10%, as soluções são estáveis por 24 horas em temperatura ambiente ou 96 horas (4 dias) a 5^o C ou por 12 semanas quando congeladas imediatamente após a reconstituição no frasco original e armazenada a -20^o C. Uma vez descongelada, essa solução é estável por 24 horas em temperatura ambiente ou 4 dias sob refrigeração. Não poderá ser recongelada.
.  Quando reconstituída e diluída nas demais soluções intravenosas indicadas, deve ser usada dentro de 24 horas após a diluição se conservada sob refrigeração. O produto diluído com essas soluções não pode ser congelado.
. Antes da administração, inspecionar visualmente quanto à existência de partículas e descoloração.
Dose usual para adultos:
   
                               Pacientes com função renal²³ reduzida:
. Pacientes com um clearance de creatinina²⁶ > 55ml/min ou uma creatinina²⁶ sérica < 1,5mg% podem receber doses totais;
. Pacientes com um clearance de creatinina²⁶ de 35 a 54ml/min ou creatinina²⁶ sérica de 1,6 a 3,0mg%, podem receber doses totais com intervalo de pelo menos 8 horas;
. Pacientes com clearance de creatinina²⁶ de 11 a 34ml/min ou creatinina²⁶ sérica de 3,1 a 4,5mg%, devem receber a metade da dose usual a cada 12 horas;
. Pacientes com clearance de creatinina²⁶ < 10ml/min ou creatinina²⁶ sérica >4,6mg% devem receber a metade da dose usual a cada 18 a 24 horas.
. Todas as recomendações de redução de doses devem ser aplicadas após uma dose inicial de reforço apropriada à gravidade da infecção¹.
Pacientes submetidos a diálise peritoneal⁴⁷ (2 litros/hora):
Os níveis séricos da cefazolina foram aproximadamente de 10 a 30mcg/ml, após 24 horas de instilação de uma solução da diálise⁴⁸ contendo 50mg/l e 150mg/l, respectivamente. A média dos níveis séricos máximos foi de 29mcg/ml (variação de 13 a 44mcg/ml) com 50mg/l (3 pacientes) e 72mcg/ml (variação de 26 a 142mcg/ml) com 150mg/l (6 pacientes).
Dose usual para crianças:
A dose diária total de 25 a 50mg/kg de peso corporal, dividida em 3 ou 4 doses iguais, é eficaz para a maioria das infecções leves a moderadamente graves. A dose total diária pode ser aumentada para 100mg/kg de peso corporal em infecções graves.
Em crianças com insuficiência renal²⁰ leve a moderada (clearance de creatinina²⁶ de 70 - 40ml/min), 60% da dose diária normal administrada em doses divididas a cada 12 horas deverá ser suficiente. Em crianças com insuficiência⁴⁹ moderada (clearance de 40 - 20ml/min), 25% da dose diária normal em doses divididas a cada 12 horas deverá ser suficiente. Em crianças com insuficiência renal²⁰ grave (clearance de creatinina²⁶ de 20 - 5ml/min), 10% da dose total administrada a cada 24 horas deverá ser adequada.
Todas as recomendações para doses se aplicam após uma dose inicial de reforço.
Uso profilático:
. Para prevenir infecções pós-operatórias em cirurgias contaminadas ou potencialmente contaminadas, as doses recomendadas são as seguintes:
a) 1g IV ou IM administrados 30 e 60 minutos antes do início de cirurgia;
b) Para cirurgias prolongadas (por ex: 2 horas ou mais) 0,5 a 1g IV ou IM durante a cirurgia (a administração pode ser modificada dependendo da duração da cirurgia);
c) 0,5 a 1g IV ou IM cada 6 ou 8 horas após a cirurgia.
É importante que:
. a dose pré-operatória seja administrada 30 a 60 minutos antes do início da cirurgia, de maneira que níveis adequados de antibiótico estejam presentes no soro⁵⁰ e tecidos no momento da incisão inicial;
. a cefazolina será administrada se necessário, em intervalos apropriados durante a cirurgia, para proporcionar níveis de antibiótico suficientes nos momentos previstos de maior exposição aos microrganismos infectantes. Na cirurgia em que a ocorrência de infecção¹ representa um grave risco (por ex: cirurgia cardíaca a céu aberto e artroplastia com prótese⁵¹), a administração profilática pode ser prolongada por 3 a 5 dias após a cirurgia.

- SUPERDOSAGEM:

Os sinais⁵² e sintomas³⁶ tóxicos após uma superdosagem de cefazolina podem incluir: dor, inflamação⁵³ e flebite⁴³ no local da injeção⁴². A administração de grandes doses inadequadas de cefalosporinas parenterais pode causar tontura⁵⁴, parestesia⁵⁵ e cefaléia⁵⁶. Após uma superdose podem ocorrer convulsões com algumas cefalosporinas.
Tratamento: ao tratar uma superdosagem, considerar a possibilidade de superdoses de múltiplas drogas, interação entre drogas  de cinética pouco comum no paciente. Se ocorrer convulsões, a droga deve ser suspensa imediatamente e uma terapia anticonvulsiva deve ser instituída se clinicamente indicada. Proteger a passagem de ar para o paciente e manter ventilação e perfusão. Monitorizar e manter meticulosamente dentro de limites aceitáveis os sinais vitais⁵⁷ do paciente, os gases do sangue¹¹, eletrólitos séricos, etc. Em casos de superdosagem grave, especialmente em pacientes com insuficiência renal²⁰, deve ser considerada a hemodiálise⁵⁸ e hemoperfusão combinada, se falhar a resposta com outras terapias. Contudo, não há dados disponíveis sobre esta terapia.

PACIENTES IDOSOS - CEFTRAT

Cefalosporinas têm sido administradas à população idosa e até o momento não se tem relato de problemas geriátricos específicos. Contudo pacientes idosos estão mais suscetíveis a ter uma diminuição da função renal²³, relacionada à idade, o que pode exigir um ajuste na dosagem e/ou dosagem com intervalos em pacientes recebendo cefalosporinas.