ZYBAN®
Cloridrato de bupropiona

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES - ZYBAN

ZYBAN® é apresentado na forma de comprimidos de liberação lenta contendo 150mg de cloridrato de bupropiona, acondicionados em blister e embalados em cartuchos com 30 e 60 comprimidos.

COMPOSIÇÃO - ZYBAN

Cada comprimido contém:
Cloridrato de bupropiona ....................     150mg
Excipientes: celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose, cloridrato de cisteína, estearato de magnésio, dióxido de titânio, polietilenoglicol, polisorbato 80, corantes azul FD&C nº 2 e vermelho FD&C nº 40 e cera de carnaúba q.s.p.   1 comprimido

USO ADULTO

INFORMAÇÕES AO PACIENTE - ZYBAN

Ação esperada do medicamento: ZYBAN® é indicado no tratamento da dependência à nicotina e como adjuvante na cessação  tabágica.

Cuidados de armazenamento: Mantenha o medicamento na embalagem original, em local fresco (abaixo de 25°C).

Prazo de validade : O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação, que encontra-se impressa na embalagem externa do produto, juntamente com o número do lote e data de fabricação. Não utilize medicamentos que estejam fora do prazo de validade, pois o efeito desejado pode não ser obtido.

Gravidez¹ e lactação²: Não é recomendado o uso de ZYBAN® durante a gravidez¹ e em mulheres que estejam amamentando. Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez¹ na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao seu médico se estiver amamentando.

Cuidados de administração: Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Interrupção do tratamento: Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico. A duração prevista do tratamento com ZYBAN® é de 7 a 12 semanas contínuas.

Reações adversas: Informe ao seu médico ao aparecimento de reações desagradáveis, tais como insônia, tremor, dor de cabeça, tontura³, agitação, ansiedade e  "boca seca".
 
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DE CRIANÇAS.

Ingestão concomitante com outras substâncias: Informe ao seu médico sobre qualquer outro medicamento que esteja usando (principalmente antidepressivos), antes do início ou durante o tratamento. É desaconselhável a ingestão de álcool durante o tratamento. ZYBAN® não deve ser usado em associação com qualquer outro medicamento que contenha bupropiona. Se você estiver usando o Sistema Transdérmico de Nicotina (STN) juntamente com ZYBAN®, tenha em mente que é importante parar de fumar durante o tempo que estiver fazendo o uso destes dois tratamentos, pois pode aumentar a incidência⁴ de reações adversas.  

Contra-indicações e precauções: O uso de ZYBAN® é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula, pacientes com história de convulsões, bulimia⁵ ou anorexia nervosa⁶. Informe ao seu médico antecedentes de epilepsia⁷/ convulsões, crises, traumatismo⁸ craniano e/ ou neurocirurgia.

Capacidade para dirigir e operar máquinas: Os pacientes em tratamento com ZYBAN® devem ter cuidado ao dirigir ou operar máquinas, até que estejam certos de que o ZYBAN® não afeta seu desempenho. Assim como outros medicamentos que agem no sistema nervoso⁹ central, este medicamento  pode afetar o desempenho em atividades que necessitem de habilidade motora ou cognitiva.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

- CARACTERÍSTICAS

Mecanismo de ação: A bupropiona é um inibidor, relativamente seletivo, da recaptação de catecolaminas  (norepinefrina e dopamina), com mínimo efeito na recaptação de indolaminas (serotonina)  e não inibindo a monoaminoxidase (MAO¹⁰). O exato mecanismo  de ação através do qual a bupropiona aumenta a capacidade dos pacientes em abster-se do ato de fumar é desconhecido. Presume-se que o mecanismo de ação da bupropiona seja mediado por mecanismos noradrenérgicos e/ou dopaminérgicos, minimizando os sintomas¹¹ da abstinência nicotínica.

Absorção: Após administração oral da bupropiona a voluntários sadios, os picos de concentração plasmática são alcançados após aproximadamente 3 horas. A bupropiona e seus metabólitos apresentam cinética linear, após administração crônica de 150 a 300mg por dia.
Não existem alterações significativas na absorção da bupropiona, quando administrada com alimentos.

Distribuição: A bupropiona é  largamente distribuída com volume aparente de distribuição de aproximadamente 2000 L. A extensão de ligação do metabólito treohidrobupropiona às proteínas¹² é de cerca da metade do que é observado com a bupropiona.

Metabolismo¹³:  A bupropiona é extensivamente metabolizada em humanos.  Três metabólitos da bupropiona foram identificados: a hidroxibupropiona, e os isômeros amino-álcool treohidrobupropiona e eritrohidrobupropiona. Estes metabólitos podem ter importância clínica, quando suas concentrações plasmáticas são maiores que as da bupropiona. Os picos de concentrações plamáticas da hidroxibupropiona e da treohidroxibupropiona são alcançados aproximadamente 6 horas após a administração de uma única dose de Zyban . A eritrohidroxibupropiona não pode ser medida no plasma¹⁴ após uma única dose de Zyban. Os metabólitos ativos são posteriormente metabolizados a metabólitos inativos e excretados na urina¹⁵. Estudos in vitro demonstram que a bupropiona é metabolizada aos seus principais metabólitos primariamente pelo CYP2B6, e que o sistema enzimático citocromo P450 não está envolvido na formação da treohidroxipupropiona.

A bupropiona e a hidroxibupropiona são inibidores relativamente fracos da isoenzima CYP2D6 com valores de Ki de 21 e 13.3 m M, respectivamente. Em voluntários que metabolizam extensivamente a isoenzina CYP2B6, a administração concomitante de bupropiona e desipramina resultou em um aumento da Cmáx e AUC da desipramina de 2 e 5 vezes, respectivamente. Este efeito permaneceu por pelo menos sete dias após a última dose de bupropiona. Uma vez que a bupropiona não é metabolizada pela via  CYP2D6,  a desipramina não afeta a farmacocinética da bupropiona. Recomenda-se cuidado quando Zyban é administrado com substratos da via CYP2D6.

Após a administração de uma dose única de bupropiona,  não existe nenhuma diferença da Cmáx, meia-vida, Tmáx, AUC ou clearance da bupropiona ou de seus principais metabólitos, entre fumantes e não fumantes.

A bupropiona demonstrou induzir seu próprio metabolismo¹³, em animais,  após administração "sub-crônica". Em humanos, não existe evidências de indução enzimática da bupropiona e hydroxibupropiona, em voluntários ou pacientes recebendo as doses recomendadas de bupropiona,  por 10 a 45 dias.  
 
Eliminação: Após administração oral de 200mg de bupropiona marcada com ¹⁴ C em humanos, 87% e 10% da dose radiomarcada foram eliminados na urina¹⁵ e fezes, respectivamente. A fração da dose oral de bupropiona excretada inalterada foi de apenas 0,5%, um dado que está de acordo com o extenso metabolismo¹³ da bupropiona. Menos do que 10% desta dose de ¹⁴ C foi encontrada na urina¹⁵ como metabólitos ativos. O clearance médio aparente após administração oral de bupropiona é, aproximadamente, 200 L/H e a meia-vida de eliminação média da bupropiona é de aproximadamente 20 horas. A meia-vida de eliminação da hidroxibupropiona é de aproximadamente 20 horas e sua área sobre  a curva, no estado de equilíbrio, é  aproximadamente 17 vezes a da bupropiona. As meia-vidas de eliminação da treohidroxibupropiona e da hidroxibupropiona são mais longas (37 e 33 horas, respectivamente) e os valores da  área sobre a curva no estado de equilíbrio são 8 a 16 vezes maiores dos valores da bupropiona, respectivamente. O estado de equilíbrio para a bupropiona e seus metabólitos é alcançado dentre de 8 dias.
 
Pacientes com insuficiência renal¹⁶: A farmacocinética da bupropiona na presença de doenças renais não foi avaliada. A eliminação dos principais metabólitos da bupropiona pode ser alterada pela redução da função renal¹⁷.

Pacientes com insuficiência hepática¹⁸: A meia-vida média de eliminação da hidroxibupropiona mostrou-se prolongada, em indivíduos com doença hepática alcoólica quando comparado com indivíduos saudáveis com idade e peso semelhantes (32,2 +/- 13,5 versus  21,2 +/- 4,9 horas; p<0,05).  As diferenças para a bupropiona e outros metabólitos, em dois grupos de pacientes, não foram significativas.

Disfunção Ventricular Esquerda: Durante um estudo de uso crônico¹⁹ com bupropiona em 14 pacientes com diagnósticos associados de depressão e disfunção ventricular esquerda, não ocorreram efeitos aparentes sobre a farmacocinética, quer da bupropiona, quer de seus metabólitos, em comparação com voluntários hígidos.

Idade:  Os efeitos do envelhecimento sobre a farmacocinética da bupropiona e de seus metabólitos não estão ainda amplamente caracterizados, porém um estudo envolvendo pacientes entre 18-83 anos de idade, utilizando 300-750 mg diários de bupropiona, 3 vezes ao dia, não revelou alterações quanto às concentrações plasmáticas em estado de equilíbrio. Tais dados sugerem inexistir efeitos proeminentes relacionados à idade.

Sexo:  Um estudo envolvendo 12 voluntários do sexo masculino e 12 do sexo feminino não revelou diferenças relacionadas ao sexo, quanto aos parâmetros farmacocinéticos da bupropiona

Dados de segurança pré-clínica: Estudos de oncogenicidade em camundongos e ratos confirmam a ausência de carcinogenicidade nestas espécies. Foram observadas alterações hepáticas em animais; isto reflete a ação de um indutor de enzima²⁰ hepática. Doses terapêuticas em humanos não demonstraram evidência de qualquer indução enzimática, o que sugere que os achados hepáticos em animais de laboratório têm apenas importância limitada na avaliação do risco da bupropiona.

INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS - ZYBAN

ZYBAN® é indicado no tratamento da dependência à nicotina e como adjuvante na cessação  tabágica ou, eventualmente, como antidepressivo.

CONTRA INDICAÇÕES - ZYBAN

ZYBAN® é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula.  A bupropiona é contra-indicada em pacientes com distúrbios convulsivos e diagnóstico²¹ atual ou prévio de bulimia⁵ ou anorexia nervosa⁶, uma vez que foi observada uma alta incidência⁴ de convulsões nestes pacientes, quando a bupropiona foi administrada . ZYBAN® não deve ser administrado a pacientes tratados com qualquer outro medicamento que contenha bupropiona, uma vez que a incidência⁴ das convulsões é dose-dependente. É contra-indicada a administração concomitante de inibidores da monoaminoxidase (IMAOs), ou o seu uso dentro de até 14 dias após a  interrupção do tratamento com IMAO.

PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS - ZYBAN

Crises convulsivas : O risco de convulsão²² associado ao uso de doses de até 300 mg/dia, na apresentação  de liberação prolongada (slow release) é da ordem de 0,1%(1/1000), quando da exposição crônica ao produto (por, em média, 8 semanas). O risco é um pouco maior no caso de emprego de doses de 300 a 400 mg/dia, na apresentação de liberação imediata ("convencional"), da ordem de 0,4%. É importante destacar que este risco pode aumentar em até 10 vezes no caso de uso de doses de 450 a 600 mg/dia. Este risco pode ser minimizado evitando-se fatores predisponentes, tais como, HPP de epilepsia⁷ ou TCE, neoplasia²³ do SNC, abuso de drogas ilícitas ou álcool, uso de anoréticos ou psicotrópicos, ou ainda diabete mellitus. Os pacientes deve ser alertados para não fazerem uso de outros medicamentos que contenham bupropiona, como por exemplo o Wellbutrin (usado para o tratamento da depressão).

Psicose²⁴, Confusão e outros Fenômenos Neuropsiquiátricos : Em estudos clínicos com Zyban em fumantes não depressivos, a incidência⁴ de efeitos adversos foi geralmente comparável ao placebo. Pacientes com depressão tratados com bupropiona, em estudos de depressão, têm relatado uma variedade de sinais²⁵ e sintomas¹¹ neuropsiquiátricos, incluindo delírio²⁶, alucinações, psicose²⁴, distúrbio da concentração, paranóia e confusão. Em alguns casos, estes sintomas¹¹ diminuiram com a redução da dose e/ou retirada do tratamento.

 Ativação da Psicose²⁴ e/ou Mania : A bupropiona, assim como todo e qualquer antidepressivo pode  precipitar episódios maníacos em pacientes com disordem bipolar durante a fase de depressão de sua enfermidade, e pode ativar psicose²⁴ latente em outros indivíduos susceptíveis. É esperado que a formulação de liberação controlada (slow release) de bupropiona exponha os pacientes ao mesmo risco. Não existem relatos de ativação da psicose²⁴ ou mania em estudos clínicos com Zyban conduzidos em fumantes não depressivos, até o momento.

Uso em Pacientes com Doença Sistêmica : Não existe experiência clínica estabelecendo a segurança de Zyban em pacientes com história recente de infarto do miocárdio²⁷ ou coronariopatia. Por este motivo, deve-se ter precaução com o uso do produto nestes grupos de pacientes.A bupropiona foi bem tolerada por pacientes com depressão que tinham anteriormente desenvolvido hipotensão²⁸ ortostática enquanto recebiam antidepressivos tricíclicos, e foi geralmente bem tolerada em um grupo de 36 pacientes deprimidos internados com insuficiência cardíaca congestiva²⁹ (ICC) instável. Contudo, a bupropiona foi associada a um aumento na pressão arterial em posição supina, em um estudo com pacientes com insuficiência cardíaca congestiva²⁹, resultando na descontinuação do tratamento em dois,  pacientes por exacerbação da hipertensão³⁰ basal. Em estudo comparativo, 6,1% de pacientes tratados com a combinação de Zyban e STN necessitaram de tratamento emergencial de hipertensão³⁰ descompensada, comparados com 2,5% , 1,6% e 3,1% de pacientes tratados com Zyban, STN e placebo, respectivamente. A maioria destes pacientes tinham evidência de hipertensão³⁰ prévia. Três pacientes(1,2%) tratados com a combinação de Zyban e STN e um paciente (0,4%) tratado com STN tiveram a medicação do estudo descontinuada devido à hipertensão³⁰, comparado a nenhum dos pacientes tratados com Zyban ou placebo. Recomenda-se o monitoramento da hipertensão³⁰ nos pacientes recebendo a combinação. Uma vez que o cloridrato de bupropiona e seus metabólitos são completamente metabolizados através dos rins³¹, e que os metabólitos tendem a sofrer conjugação no fígado³² antes da excreção urinária, o tratamento de pacientes com insuficiência renal¹⁶ ou hepática deve ser  iniciado  com doses reduzidas, pois a bupropiona e seus metabólitos podem acumular-se nestes pacientes, em uma extensão maior do que a usual. Os pacientes devem ser rigorosamente monitorados quanto a possíveis efeitos tóxicos dos níveis tissulares e sanguíneos da droga e seus metabólitos.

Gravidez¹ e lactação²: A segurança de Zyban na gravidez¹ humana não foi estabelecida. A avaliação de estudos em animais não indica efeitos prejudiciais diretos ou indiretos em relação ao desenvolvimento embrio-fetal, o curso da gestação ou o desenvolvimento peri e pós-natal. Estudo de fertilidade em ratas não demonstrou evidências de alterações na fertilidade. Entretanto, como estudos em animais nem sempre são capazes de prever a resposta em humanos, o uso de ZYBAN® na gravidez¹ não é recomendado.
Foi demonstrado que a bupropiona e seus metabólitos são excretados pelo leite materno ; portanto, devido às potenciais reações adversas, recomenda-se que mães que estejam recebendo tratamento com ZYBAN® não devam amamentar ao seio.

Pacientes idosos:  A experiência clínica com a bupropiona não demonstrou qualquer diferença na tolerabilidade entre pacientes idosos e outros pacientes. Entretanto, a maior sensibilidade de alguns pacientes idosos não pode ser desconsiderada. Pacientes idosos são mais susceptíveis a apresentar diminuição da função renal¹⁷ e por isso necessitarem de uma redução da frequência da dose.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - ZYBAN

Estudos in vitro  indicam que a bupropiona é metabolizada em seu principal metabólito ativo, a hidroxibupropiona, principalmente através do citocromo P450IIB6 (CYP2B6). Deve-se ter cuidado ao administrar Zyban concomitantemente com drogas que  afetam a isoenzima CYP2B6 tais como a orfenadrina, ciclofosfamida e isofosfamida.

Embora a bupropiona não seja metabolizada pela isoenzima CYP2D6 , estudos in vitro com P450 humanos têm demonstrado que a bupropiona e a hidroxibupropiona são inibidores da via CYP2B6. Em um estudo de farmacocinética em humanos , a administração de bupropiona aumentou os níveis plasmáticos da desipramina. Este efeito foi mantido por pelo menos 7 dias após a última dose de bupropiona. O uso concomitante de Zyban com outras drogas metabolizadas pela isoenzima CYP2D6 não tem sido formalmente estudado. Por este motivo, a terapia concomitante com drogas predominantemente metabolizadas por esta isoenzima (tais como betabloqueadores, antiarrítimicos, , SSRIs, TCAs, antipsicóticos) devem ser iniciada pela dose inferior da faixa de doses da medicação concomitante. Se Zyban for adicionado ao tratamento em pacientes que já estejam recebendo drogas metabolizadas pela isoenzima CYP2D6, deve ser considerada a diminuição da dose da medicação original, particularmente para aquelas medicações concomitantes com estreito índice terapêutico.
Recomenda-se cautela na administração de Zyban em pacientes recebendo levodopa. Dados clínicos limitados sugerem uma maior incidência⁴ de reações adversas em pacientes tratados com bupropiona e levadopa.

EFEITOS NA CAPACIDADE DE DIRIGIR E OPERAR MÁQUINAS - ZYBAN

Como ocorre com outras substâncias que atuam no Sistema Nervoso⁹ Central, a bupropiona pode afetar a habilidade de desenvolver tarefas que requeiram raciocínio ou direção e habilidades cognitivas. Os pacientes devem, por isso, ter cuidado ao dirigir ou operar máquinas até  que estejam certos de que Zyban não afetou adversamente sua performance.

- REAÇÕES ADVERSAS
Gerais: febre³³, dor torácica, astenia³⁴.
Cardiovasculares: taquicardia³⁵, vasodilatação, hipotensão²⁸ postural, elevação da pressão arterial, "fogacho" e síncope³⁶.
Sistema nervoso⁹ central: convulsões, insônia, tremor, distúrbios de concentração, cefaléia³⁷, tontura³, depressão, confusão, agitação e ansiedade.
Insônia : Em um estudo dose-resposta para cessação do hábito de fumar, 29% dos pacientes tratados com 150 mg/dia de Zyban e 35% dos pacientes tratados com 300 mg/dia de Zyban experimentaram insônia, comparados com 21% dos pacientes tratados com placebo. Os sintomas¹¹ foram suficientemente  severos e requereram descontinuação do tratamento em 0,6% dos pacientes tratados com Zyban (e em nenhum dos pacientes tratados com placebo). Em um estudo comparativo, 40% dos pacientes tratados com 300 mg/dia de Zyban, 28% dos pacientes tratados com 21 mg/dia de Sistema Transdérmico de Nicotina (STN) e 45% dos pacientes tratados com a combinação de Zyban e STN experimentaram insônia, comparados a 18% dos pacientes tratados com placebo. Os sintomas¹¹ foram suficientemente severos e requereram a descontinuação do tratamento em 0,8% dos pacientes tratados com Zyban (e em nenhum dos pacientes envolvidos nos outros grupos de tratamento). A insônia pode ser minimizada evitando-se tomar o medicamento próximo a hora de dormir e, se necessário, reduzindo-se a dose.
Endócrinas e metabólicas: anorexia³⁸.
Gastrointestinais: secura na boca, distúrbios gastrintestinais que incluem náuseas³⁹ e vômitos⁴⁰, dor abdominal e constipação⁴¹ . Recomenda-se o aumento da ingesta hídrica durante o início do tratamento.
Reações Alérgicas: Reações anafilactóides caracterizadas por prurido⁴², urticaria⁴³, angioedema⁴⁴ e dispnéia⁴⁵, requerendo tratamento médico, foram relatados em cerca de 1-3 para cada 1000 pacientes nos estudos clínicos de Zyban. Além disto, houve raros relatos de eritema multiforme⁴⁶, Síndrome⁴⁷ de Stevens- Johnson e choque anafilático⁴⁸, associado com à bupropiona.
Órgãos dos sentidos: "zumbido", distúrbios visuais e alterações do paladar.

POSOLOGIA - ZYBAN

Adultos Tratamento inicial
Recomenda-se que o tratamento seja iniciado enquanto o paciente ainda está fumando, tendo uma data de interrupção programada para as duas primeiras semanas de tratamento com bupropiona (preferencialmente na segunda semana).
O tratamento deve ser seguido por 7 a 12 semanas.
Se o paciente não apresentar progresso significativo até a sétima semana de tratamento, é improvável que pare de fumar, e o tratamento deve ser interrompido.
A dose inicial é de 150mg, administrada diariamente durante três dias consecutivos, aumentando a seguir para 150mg, duas vezes ao dia. Deve-se respeitar um intervalo mínimo de 8 horas entre doses sucessivas. Sugere-se evitar doses próximas ao horário de dormir.
A dose única máxima não deve exceder 150mg, e a dose diária máxima  total não deve exceder 300mg (2 comprimidos).

Terapêutica de manutenção
A avaliação sistêmica da bupropiona, 300mg/dia, para a prevenção da recaída, demonstrou que o tratamento, por até 1 ano, foi bem tolerado e eficaz. A decisão de continuar o tratamento por períodos maiores que 12 semanas deve ser estudado individualmente, e considerando-se os eventuais benéficos para o paciente, quanto ao êxito de cessação tabágica.
Combinação do tratamento com ZYBAN® e Sistema Transdérmico de Nicotina (STN):
A combinação do tratamento com ZYBAN® e STN pode ser prescrita para a interrupção do hábito de fumar. O médico deve ler as informações da bula de ambos, antes do uso da combinação.
Recomenda-se, em pacientes tratados com a combinação de ZYBAN® e STN, o monitoramento da pressão arterial, para detectar eventual  pico hipertensivo relacionado ao tratamento.
Estudo comparativo: Taxas de sucesso por grupo de tratamento

.STN = Sistema transdérmico de nicotina
* P < 0,001 versus placebo
† P < 0,01 versus NTS.
‡ P

Crianças e Adolescentes
A segurança e eficácia de ZYBAN® em pacientes com menos de 18 anos não foram estabelecidas.

SUPERDOSE - ZYBAN

Foram descritos casos de ingestão aguda de doses até 10 vezes maiores que as doses terapêuticas máximas, que resultaram em sintomas¹¹ tais como sonolência, agitação, alucinações, perda de consciência, taquicardia³⁵ e convulsões.
Tratamento: Na ocorrência de superdosagem, o paciente deve ser hospitalizado. Caso esteja consciente, o paciente deve ser induzido ao vômito⁴⁹. Pode também ser administrado carvão ativado a cada 6 horas. Caso o paciente esteja em estupor ou convulsionando, recomenda-se a intubação das vias aéreas, antes da lavagem gástrica⁵⁰. Estes procedimentos trazem benefícios, se realizados dentro das primeiras 12 horas após a superdosagem.

"ESTE PRODUTO É UM MEDICAMENTO NOVO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA, QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS, AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO."

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
 
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DE RECEITA.