EPREX^®

 

Informações ao Paciente

(CCDS 0209)
alfaepoetina
  
Formas Farmacêuticas e apresentações
Eprex^® (alfaepoetina) é uma solução injetável para administração intravenosa ou subcutânea, disponível nas seguintes apresentações:
Seringas Preenchidas com dispositivo de segurança (PROTECS™):
Seringas Preenchidas de 0,5 mL com 1.000 UI/0,5 mL (2.000 UI/mL), em embalagem com 6 unidades
Seringas Preenchidas de 0,5 mL com 2.000 UI/0,5 mL (4.000 UI/mL), em embalagem com 6 unidades
Seringas Preenchidas de 0,3 mL com 3.000 UI/0,3 mL (10.000 UI/mL), em embalagem com 6 unidades
Seringas Preenchidas de 0,4 mL com 4.000 UI/0,4 mL (10.000 UI/mL), em embalagem com 6 unidades
Seringas Preenchidas de 1,0 mL com 10.000 UI/mL, em embalagem com 6 unidades
Seringas Preenchidas de 1,0 mL com 40.000 UI/mL, em embalagem com 1 unidade
  
Uso adulto e pediátrico
Uso intravenoso / subcutâneo

Informações Gerais

Marca Comercial: EPREX^®
Princípio Ativo: alfaepoetina
Classe Terapêutica: Fator de Crescimento Hematopoiético

Composição

Veja a composição por mL na tabela a seguir:

Composição por mL	2.000 UI	4.000 UI	10.000 UI	40.000 UI
alfaepoetina	0,0168 mg	0,0336 mg	0,0840 mg	0,336 mg
cloreto de sódio	4,38 mg	4,38 mg	4,38 mg	4,38 mg
fosfato de sódio monobásico diidratado	1,16 mg	1,16 mg	1,16 mg	1,16 mg
fosfato de sódio dibásico diidratado	5,0 mg	5,0 mg	5,0 mg	5,0 mg
glicina	5,0 mg	5,0 mg	5,0 mg	5,0 mg
polissorbato	0,30 mg	0,30 mg	0,30 mg	0,30 mg
água para injetáveis	qsp 1 mL	qsp 1 mL	qsp 1 mL	qsp 1 mL

Como este medicamento funciona?

A eficácia de Eprex^® (alfaepoetina) é medida pelo aumento da hemoglobina⁴ (quantidade de células vermelhas no sangue⁵) resultante do tratamento com Eprex^® (alfaepoetina). O aumento da hemoglobina⁴ não é imediato. Geralmente leva algumas semanas para que a hemoglobina⁴ comece a aumentar. O tempo e a dose de Eprex^® (alfaepoetina) necessários para promover o aumento varia de acordo com cada paciente.

Por que este medicamento foi indicado?

Você deve ler atentamente esta bula antes de começar o tratamento com Eprex^® (alfaepoetina). Estas informações não substituem as orientações do seu médico. Você e seu médico devem conversar a respeito das suas condições médicas antes do início e durante o tratamento com Eprex^® (alfaepoetina). Se houver alguma informação que você não entenda ou se você necessitar de esclarecimentos adicionais, consulte o seu médico, que ele poderá orientá- lo.
Eprex^® (alfaepoetina) está indicado:

no tratamento da anemia¹ secundária a insuficiência renal⁶ crônica, em pacientes pediátricos e adultos em diálise⁷ ou em fase pré-diálise⁷; - EPREX

no tratamento da anemia¹ associada ao câncer⁸ não mielóide e secundária a quimioterapia⁹ mielossupressora; - EPREX

na anemia¹ do paciente com AIDS e submetido ao tratamento com zidovudina (AZT). - EPREX

no programa de doação sanguínea autóloga para facilitar  a coleta de sangue⁵ autólogo e diminuir o risco de transfusões alogeneicas em pacientes com anemia¹ moderada (hemoglobina⁴ entre 10-13 g/dL e sem deficiência de ferro). Esses pacientes serão submetidos a cirurgia efetiva de grande porte onde se estima uma necessidade transfusional elevada (mais de 4 unidades para o sexo feminino e mais de 5 unidades para o sexo masculino). - EPREX

para aumentar os níveis de hemoglobina⁴ no período pré-operatório, evitando-se transfusões autólogas, em pacientes adultos que serão submetidos a cirurgias ortopédicas de grande porte. A anemia¹ deve ser moderada (hemoglobina⁴ entre 10-13 g/dL), o paciente não deve estar em programa de doação sanguínea autóloga e a perda de sangue⁵ esperada deve ser moderada (900-1800 ml). - EPREX

Quando não devo usar este medicamento?
Contra- indicações
Hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula do medicamento.

Pressão alta não controlada com medicamento. - EPREX

Doença grave no coração¹⁰, nas artérias, nas carótidas¹¹ ou doença vascular¹² cerebral, em pacientes que serão submetidos a cirurgia ortopédica de grande porte e não serão incluídos em programa de doação sanguínea autóloga. - EPREX

   Advertências
Avise seu médico se você apresentar ou já tiver apresentado alguma das seguintes condições:

doença do coração¹⁰ (como angina¹³); - EPREX

distúrbios da circulação¹⁴ sangüínea, resultando em pontadas e agulhadas, mãos ou pés frios - EPREX

  ou câimbras¹⁵ musculares nas pernas;

distúrbios de coagulação sangüínea; - EPREX

ataques epilépticos ou convulsões; - EPREX

câncer⁸; - EPREX

anemia¹ de outras causas; - EPREX

insuficiência hepática¹⁶. - EPREX

Informe seu médico se você não puder utilizar medicamentos para afinar o sangue⁵. Se você for atendido em um hospital ou por outro médico para qualquer tratamento ou for submetido a um exame de sangue⁵, lembre- se de informar que você está usando Eprex^® (alfaepoetina), pois Eprex^® (alfaepoetina) pode alterar os resultados.
Informe seu médico se você apresenta quaisquer outros problemas médicos uma vez que eles podem interferir no uso de Eprex^® (alfaepoetina).
Mulheres com insuficiência renal⁶ crônica- podem ter a menstruação¹⁷ interrompida.
Algumas destas mulheres podem ter reinício do ciclo menstrual após correção da anemia¹ com Eprex^® (alfaepoetina). Assim, antes de iniciar o uso de Eprex^® (alfaepoetina), as mulheres devem conversar com seu médico sobre a necessidade de usar métodos para prevenir a gravidez¹⁸. Lembre- se de informar o seu médico se você usou Eprex^® (alfaepoetina) ou outro medicamento a base de epoetina no passado e se sua anemia¹ piorou.
Informe seu médico imediatamente se você começar a sentir cansaço, tontura¹⁹ ou falta de ar.
  
Precauções
Eprex^® (alfaepoetina) não deve ser usado:

após o prazo de validade do medicamento; - EPREX

se o lacre estiver rompido; - EPREX

se o líquido apresentar coloração ou partículas em suspensão; - EPREX

se você souber ou achar que - EPREX

Eprex^® pode ter sido acidentalmente congelado;

se houver uma falha no funcionamento da geladeira; - EPREX

se você souber ou suspeitar que - EPREX

Eprex^® tenha sido deixado a temperatura ambiente por mais de 60 minutos antes da injeção²⁰.    
Interações Medicamentosas
Embora Eprex^® (alfaepoetina) normalmente não reaja com outros medicamentos, informe seu médico se você estiver usando ou tenha recentemente usado alguma outra medicação.
Se você estiver tomando um fármaco (medicamento) conhecido por ciclosporina (para suprimir seu sistema imune após um transplante), seu médico deve solicitar testes sanguíneos especiais para verificar os níveis de ciclosporina enquanto você estiver utilizando Eprex^® (alfaepoetina).
Eprex^® (alfaepoetina) deve ser utilizado sozinho. Não deve ser misturado a outros líquidos para a injeção²⁰.

Gravidez¹⁸ (Categoria C) e Lactação²¹
Eprex^® (alfaepoetina) não é recomendado em pacientes cirúrgicas grávidas ou amamentando.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
   
Não há contra- indicação relativa a faixas etárias.
Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao seu médico se você está fazendo uso de outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Como devo usar este medicamento?

Aspecto Físico
Eprex^® (alfaepoetina) é uma solução injetável transparente e translúcida.
 
Características Organolépticas
Não se aplica.
 
Dosagem
Eprex^® (alfaepoetina) pode ser administrado por via intravenosa ou subcutânea.
Pacientes com Insuficiência Renal⁶ Crônica
Em pacientes com insuficiência renal⁶ crônicae acesso intravenoso disponível (pacientes em hemodiálise²²), a administração de Eprex^® (alfaepoetina) por via intravenosa é preferível. Se o acesso intravenoso não estiver disponível, Eprex^® (alfaepoetina) pode ser administrado por via subcutânea. A concentração de hemoglobina⁴ ideal deve ser de 10 a 12 g/dL em adultos e de 9,5 a 11 g/dL em crianças.
Em pacientes com insuficiência renal⁶ crônica a hemoglobina⁴ deve ser mantida no máximo em 12 g/dL.
O conteúdo de ferro do organismo deve ser avaliado para todos os pacientes antes e durante o tratamento e a suplementação com ferro deve ser feita, se necessário. Outras causas de anemia¹ como deficiência de vitamina²³ B12 ou de ácido fólico devem ser excluídas antes de iniciar a terapia com Eprex^® (alfaepoetina).
Na fase de correção da anemia¹, a dose de Eprex^® (alfaepoetina) deve ser aumentada se a hemoglobina⁴ não aumentar 1 g/dL/mês. Um aumento clinicamente significativo na hemoglobina⁴ geralmente não é observado em menos de 2 semanas e pode requerer até 6 - 10 semanas em alguns pacientes. Uma vez atingida a concentração ideal de hemoglobina⁴, a dose deve ser diminuída em 25 UI/KgKg/dose, com o objetivo de evitar um excesso no nível ideal. Além disso, se a concentração de hemoglobina⁴ exceder 12 g/dL, a terapia deve ser descontinuada (interrompida).
Em pacientes com insuficiência renal⁶ crônica, a  concentração de hemoglobina⁴ não deve exceder 12 g/dL. Níveis de hemoglobina⁴ superiores a 12 g/dL podem estar associados com maior risco de eventos cardiovasculares, incluindo morte.
Reduções da dose podem ser feitas através da omissão (não utilização) de uma das doses semanais ou pela redução da quantidade de cada dose. 
  
Pacientes Adultos em Hemodiálise²²
Em pacientes em hemodiálise²², com acesso intravenoso disponível  a administração de Eprex^® (alfaepoetina) por via intravenosa é preferível. Se o acesso intravenoso não estiver disponível, Eprex^® (alfaepoetina) pode ser administrado por via subcutânea. O tratamento é dividido em duas fases:
  
Fase de Correção
Dose de 50 UI/KgKg, três vezes por semana. Quando necessário, os ajustes de dose devem ser feitos em incrementos de 25 UI/Kg, três vezes por semana, em intervalos de pelo menos 4 semanas, até que a concentração ideal de hemoglobina⁴ seja atingida.
  
Fase de Manutenção
A dose usual para manter as concentrações ideais de hemoglobina⁴ está entre 30 e 100 UI/Kg, três vezes por semana. Dados disponíveis sugerem que pacientes com anemia¹ grave com valores basais de hemoglobina⁴ < 6 g/dL podem requerer doses de manutenção maiores do que os pacientes com anemia¹ menos grave.
  
Pacientes Adultos em Diálise Peritoneal²⁴
Em pacientes em diálise peritoneal²⁴, sem acesso intravenoso disponível, Eprex^® (alfaepoetina) pode ser administrado por via subcutânea. O tratamento é dividido em duas fases:
 
Fase de Correção
Dose de 50 UI/Kg, duas vezes por semana, por via subcutânea. Quando necessário, os ajustes de dose devem ser feitos em incrementos de 25 UI/Kg, duas vezes por semana, em intervalos de pelo menos 4 semanas até que a concentração ideal de hemoglobina⁴ seja atingida.
 
Fase de Manutenção
A dose usual para manter as concentrações ideais de hemoglobina⁴ está entre 25 e 50 UI/Kg, duas vezes por semana.
 
Pacientes Adultos em Pré- diálise⁷
Em pacientes com insuficiência renal⁶ ainda não submetidos a diálise⁷, sem acesso intravenoso disponível, Eprex^® (alfaepoetina) pode ser administrado por via subcutânea. O tratamento é dividido em duas fases:
Fase de Correção
Dose de 50 UI/Kg, três vezes por semana, por via subcutânea ou intravenosa. Quando necessário, os ajustes de dose devem ser feitos em incrementos de 25 UI/Kg, três vezes por semana, em intervalos de pelo menos 4 semanas, até que a concentração ideal de hemoglobina⁴ seja atingida.
  
Fase de Manutenção
A dose usual para manter as concentrações ideais de hemoglobina⁴ está entre 17 e 33 UI/Kg, três vezes por semana.
  
Pacientes Pediátricos em Hemodiálise²²
O tratamento é dividido em duas fases:
  
Fase de Correção
Dose de 50 UI/Kg, três vezes por semana, por via intravenosa. Quando necessário, os ajustes de dose devem ser feitos em incrementos de 25 UI/Kg, três vezes por semana, em intervalos de pelo menos 4 semanas, até que a concentração ideal de hemoglobina⁴ seja atingida.
 
Fase de Manutenção
Geralmente, crianças com peso inferior a 30 Kg requerem uma dose de manutenção maior que as crianças com peso superior a 30 Kg e os adultos. Em estudos clínicos, as seguintes doses de manutenção foram observadas após 6 meses de tratamento:

Peso (Kg)	Mediana da dose	Dose (UI/Kg administrada 3x / semana)
< 10	100	75- 150
10- 30	75	60- 150
> 30	33	30- 100

Os dados disponíveis sugerem que os pacientes com anemia¹ grave com valores basais de hemoglobina⁴ < 6,8 g/dL podem requerer doses de manutenção maiores que os pacientes com anemia¹ menos grave.
  
Pacientes com Câncer⁸
A via subcutânea deve ser usada. A concentração de hemoglobina⁴ ideal deve ser de aproximadamente 12 g/dL e deve ser individualizada com base na avaliação do paciente.
Eprex^® (alfaepoetina) pode ser administrado para o tratamento de pacientes com anemia¹ sintomática.
A dose inicial para a prevenção ou tratamento da anemia¹ deve ser de 150 UI/Kg, 3 vezes por semana, por via subcutânea. Se, após 4 semanas de tratamento, o aumento nos níveis de hemoglobina⁴ for < 1 g/dL, a dose deve ser aumentada para 300 UI/Kg, por 4 semanas. Se, após 4 semanas de terapia com 300 UI/Kg, a hemoglobina⁴ tiver aumentado menos que 1 g/dL, a resposta do indivíduo ao Eprex^® (alfaepoetina) é improvável e o tratamento deve ser descontinuado. Em pacientes adultos o tratamento da anemia¹ também pode ser feito com Eprex^® (alfaepoetina) 40.000 UI por via subcutânea uma vez por semana.
Uma taxa de aumento de hemoglobina⁴ > 1 g/dL por 2 semanas ou 2 g/dL por mês ou níveis de hemoglobina⁴ > 12 g/dL devem ser evitados. Se os níveis de hemoglobina⁴ são aumentados em mais de 1 g/dL por 2 semanas ou 2 g/dL por mês ou se a hemoglobina⁴ estiver próxima de 12 g/dL, deve- se reduzir a dose de Eprex^® (alfaepoetina) em cerca de 25 - 50%. Se a hemoglobina⁴ exceder 12 g/dL, a terapia deve ser descontinuada até que estes níveis caiam para 12 g/dL e então, reinstitue-se a terapia com Eprex^® (alfaepoetina) com uma dose 25% abaixo da dose prévia.
O tratamento com alfaepoetina deve ser mantido até um mês após o término da quimioterapia⁹. Entretanto, a necessidade de continuar o tratamento deve ser reavaliada periodicamente.
O conteúdo de ferro do organismo deve ser avaliado para todos os pacientes (Veja o item " Pacientes com Insuficiência Renal⁶ Crônica ").
 
Pacientes portadores de AIDS tratados com zidovudina (AZT)
Antes do início do tratamento com Eprex^® (alfaepoetina), recomenda- se que o nível de eritropoetina sérica seja determinado antes da transfusão²⁵. Os dados disponíveis sugerem que os pacientes com níveis séricos de eritropoetina > 500 mUI/mL provavelmente não responderão à terapia com Eprex^® (alfaepoetina).
  
Fase de Correção
Dose de 100 UI/Kg três vezes por semana, por via subcutânea ou intravenosa, durante 8 semanas. Se a resposta não for satisfatória (isto é, redução das necessidades de transfusões ou hemoglobina⁴ aumentada) após 8 semanas de tratamento, a dose de Eprex^® (alfaepoetina) pode ser aumentada. Os aumentos de dose devem ser feitos em incrementos de 50- 100 UI/Kg, três vezes por semana, em intervalos de pelo menos 4 semanas. Se os pacientes não tiverem respondido satisfatoriamente a uma dose de 300 UI/Kg três vezes por semana, é pouco provável que eles responderão a doses maiores.
  
Fase de Manutenção
Após a obtenção da resposta desejada, a dose deve ser titulada para manutenção da hemoglobina⁴ entre 10- 12 g/dL, baseado em fatores tais como variações na dose de zidovudina e a presença de infecções intercorrentes ou episódios inflamatórios. Se a hemoglobina⁴ exceder 13 g/dL, a dose deve ser descontinuada até que a hemoglobina⁴ diminua a 12 g/dL. Quando o tratamento é reiniciado, a dose deve ser reduzida em 25%, e então titulada para a manutenção da hemoglobina⁴ desejada. O conteúdo de ferro do organismo deve ser avaliado para todos os pacientes (Veja o item "Pacientes com Insuficiência Renal⁶ Crônica").

Programa de doação de sangue⁵ autólogo em pacientes adultos a serem submetidos à cirurgia
Todas as contra- indicações, precauções e advertências associadas ao programa de doação sangüínea autóloga devem ser respeitadas. Eprex^® (alfaepoetina) deve ser administrado após o término de cada procedimento de doação, via endovenosa, 3 semanas antes da cirurgia.
Para pacientes que necessitam de menor grau de estimulação da eritropoese, a posologia de Eprex^® (alfaepoetina) é de 150- 300 UI/Kg, duas vezes por semana. Para pacientes com hemoglobina⁴ entre 10-13 g/dL que necessitam de pré-depósito de pelo menos 4 unidades de sangue⁵, recomenda-se a posologia de 600 UI/Kg por intravenosa, duas vezes por semana.
  
O conteúdo de ferro do organismo deve ser avaliado para todos os pacientes (Veja o item "Pacientes com Insuficiência Renal⁶ Crônica"). A suplementação adequada com ferro (por exemplo, pelo menos 200 mg de ferro elementar via oral diariamente) deve ser iniciada assim que possível e deve ser continuada ao longo de toda a terapia.
  
Pacientes em pré- operatório (que não participam de programa de doação de sangue⁵ autólogo)
Deve ser usada a via subcutânea de administração. Todos os pacientes tratados com Eprex^® (alfaepoetina) devem receber uma adequada suplementação de ferro (por exemplo, 200 mg/dia de ferro elementar, por via oral), durante todo o tempo de tratamento com Eprex^® (alfaepoetina). A dose recomendada é de 600 UI/Kg de Eprex^® (alfaepoetina), por semana, durante três semanas antes da cirurgia (dias - 21, -14 e -7)  e no dia da cirurgia. Caso a cirurgia tenha indicação médica de ocorrer em menos de 3 semanas, a dose de 300 UI/Kg deve ser administrada diariamente durante dez dias consecutivos, antes da cirurgia, no dia da cirurgia e nos quatro dias imediatamente posteriores à cirurgia.  A administração deve ser interrompida caso a hemoglobina⁴ atinja 15 g/dL.
  
Como Usar
Recomenda- se que as injeções sejam feitas por pessoal treinado. Não use Eprex^® (alfaepoetina), se houver partículas em suspensão dentro da seringa²⁶ (ou do frasco-ampola). Para as injeções, devem ser utilizadas seringa²⁶ e agulhas apropriadas e descartáveis. A área de aplicação deve ser desinfetada com álcool antes da aplicação. Não agite a solução, pois isto pode desnaturar a glicoproteína, tornando-a inativa. Não congele a seringa²⁶ preenchida. Deve-se prestar atenção para que a dose correta seja administrada. NÃO ADMINISTRE OUTRAS MEDICAÇÕES SIMULTANEAMENTE, NA MESMA SERINGA²⁶. Apenas uma dose de Eprex^® (alfaepoetina) deve ser aplicada a partir de cada seringa²⁶ preenchida ou frasco-ampola. Qualquer fluido que sobrar deve ser descartado.. Eprex^® (alfaepoetina) seringa²⁶ preenchida com dispositivo de segurança (PROTECS™) apresenta dispositivo de segurança (PROTECS™) o qual contribui para a prevenção de acidentes perfuro-cortantes.
  
Uso Intravenoso
A injeção²⁰ deve ser aplicada durante 1 a 5 minutos, dependendo da dose total. Em pacientes em hemodiálise²², a medicação deve ser aplicada durante ou após a sessão de diálise⁷. Para lavar o sistema de administração e garantir uma injeção²⁰ satisfatória do medicamento na circulação¹⁴, a injeção²⁰ deve ser seguida por 10 mL de solução salina. Injeções mais lentas, durante 5 minutos, podem ser benéficas em pacientes que apresentem efeitos colaterais do tipo gripal. Eprex^® (alfaepoetina) não deve ser administrado em infusão ou combinado a outras soluções parenterais.
  
Uso Subcutâneo
Após assepsia (limpeza) local, injete a quantidade adequada por via subcutânea. Pode- se utilizar, por exemplo, a face anterior da coxa, os braços ou a parede abdominal anterior. Portanto, no caso de volumes maiores, deve-se utilizar mais de um local de aplicação.
  
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.
Não use o medicamento se o prazo de validade estiver vencido.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Quais males que este medicamento pode causar?

Como qualquer outro medicamento, Eprex^® (alfaepoetina) pode causar efeitos colaterais indesejáveis:

Se você apresentar dor de cabeça, particularmente súbita do tipo enxaqueca²⁷, começar a se sentir confuso ou tiver convulsão²⁸, informe seu médico imediatamente. Estes podem ser sinais²⁹ de um aumento repentino na pressão arterial necessitando de um tratamento imediato. - EPREX

Aumento da pressão arterial que pode precisar de tratamento com fármacos, ou ajuste da dose dos medicamentos que você já esteja usando para pressão alta. Seu médico irá monitorar regularmente sua pressão arterial enquanto você estiver usando - EPREX

Eprex^® (alfaepoetina).

Sintomas³ parecidos com gripe³⁰, como dor de cabeça, dor pelo corpo, dor nas articulações, fraqueza, cansaço, vertigem³¹ e calafrios. Estes sintomas³ podem ser mais comuns no início do tratamento. Se você apresentar estes sintomas³ durante injeção²⁰ intravenosa de - EPREX

Eprex^® (alfaepoetina), diminuir a velocidade da injeção²⁰ pode ajudar a evitá-los.

Convulsões, erupções cutâneas e acúmulo de fluido sob a pele das pálpebras³² (edema³³), que podem ser resultado de uma reação alérgica³⁴. - EPREX

Vermelhidão, queimação e dor no local de aplicação de - EPREX

Eprex^® (alfaepoetina). Informe seu médico imediatamente se você começar a sentir cansaço, tontura¹⁹ ou falta de ar.
Estes sintomas³ podem significar resposta inadequada à alfaepoetina e as causas mais freqüentes são deficiência de ferro, infecções, inflamações, deficiência de vitaminas, perda de sangue⁵ e outros. Em pacientes com insuficiência renal⁶, os sintomas³ de cansaço, tontura¹⁹ ou falta de ar podem raramente estar relacionados a baixa produção de células vermelhas pela medula óssea. Apenas o seu médico saberá identificar o problema e resolvê- lo.

O que fazer se alguém usar uma grande quantidade desde medicamento de uma sí vez?

A margem de segurança terapêutica de Eprex^® (alfaepoetina) é muito ampla. A superdose por alfaepoetina pode produzir efeitos que são derivados dos efeitos farmacológicos do hormônio³⁵. A resposta é dependente da dose e é individualizada para cada paciente. Em caso de superdose poderá ocorrer hipertensão arterial³⁶. Flebotomia pode ser realizada na ocorrência de níveis excessivamente altos de hemoglobina⁴. Deve- se tomar cuidados adicionais de suporte de acordo com o necessário.

Onde e como devo guardar este medicamento?

Eprex^® (alfaepoetina) deve ser conservado sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC) e protegido da luz. Não se deve congelar, nem agitar. Se você utiliza Eprex^® (alfaepoetina) em casa, é importante considerar os seguintes pontos:

Eprex - EPREX

^® (alfaepoetina) seringa²⁶ preenchida deve ser conservado na geladeira. Contudo, não guardar no congelador e nem no freezer.

Conservar - EPREX

Eprex^® (alfaepoetina) na embalagem original até o momento de utilizá-lo.

Antes de usar - EPREX

Eprex^® (alfaepoetina) seringa²⁶ preenchida, deixá-lo a temperatura ambiente por 15 a 30 minutos. Nunca deixe Eprex^® (alfaepoetina) em temperatura ambiente por mais de 60 minutos antes da aplicação da injeção²⁰, nem deixe o medicamento exposto ao sol.

Nunca aqueça - EPREX

Eprex^® (alfaepoetina).  
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS

Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde

(CCDS 0209)
alfaepoetina
  
Formas Farmacêuticas e apresentações
Eprex® (alfaepoetina) é uma solução injetável para administração intravenosa ou subcutânea, disponível nas seguintes apresentações:
Seringas Preenchidas com dispositivo de segurança (PROTECS™):
Seringas Preenchidas de 0,5 mL com 1.000 UI/0,5 mL (2.000 UI/mL), em embalagem com 6 unidades
Seringas Preenchidas de 0,5 mL com 2.000 UI/0,5 mL (4.000 UI/mL), em embalagem com 6 unidades
Seringas Preenchidas de 0,3 mL com 3.000 UI/0,3 mL (10.000 UI/mL), em embalagem com 6 unidades
Seringas Preenchidas de 0,4 mL com 4.000 UI/0,4 mL (10.000 UI/mL), em embalagem com 6 unidades
Seringas Preenchidas de 1,0 mL com 10.000 UI/mL, em embalagem com 6 unidades
Seringas Preenchidas de 1,0 mL com 40.000 UI/mL, em embalagem com 1 unidade
  
Uso adulto e pediátrico
Uso intravenoso / subcutâneo

Informações Gerais

Marca Comercial: EPREX^®
Princípio Ativo: alfaepoetina
Classe Terapêutica: Fator de Crescimento Hematopoiético

Composição

Veja a composição por mL na tabela a seguir:

Composição por mL	2.000 UI	4.000 UI	10.000 UI	40.000 UI
alfaepoetina	0,0168 mg	0,0336 mg	0,0840 mg	0,336 mg
cloreto de sódio	4,38 mg	4,38 mg	4,38 mg	4,38 mg
fosfato de sódio monobásico diidratado	1,16 mg	1,16 mg	1,16 mg	1,16 mg
fosfato de sódio dibásico diidratado	5,0 mg	5,0 mg	5,0 mg	5,0 mg
glicina	5,0 mg	5,0 mg	5,0 mg	5,0 mg
polissorbato	0,30 mg	0,30 mg	0,30 mg	0,30 mg
água para injetáveis	qsp 1 mL	qsp 1 mL	qsp 1 mL	qsp 1 mL

Caracterêsticas Farmacolígicas

Eprex^® (alfaepoetina) é uma glicoproteína purificada (alfaepoetina), responsável pela estimulação da produção de glóbulos vermelhos. A eritropoetina humana é produzida principalmente pelos rins³⁷, sendo sua biossíntese e secreção estimuladas pela diminuição da oxigenação dos tecidos ou diminuição na quantidade de glóbulos vermelhos. Existem estados patológicos em que a produção de eritropoetina humana se encontra abaixo do normal, principalmente naqueles associados a uma redução do parênquima renal³⁸ funcionante, verificado na insuficiência renal⁶ crônica. Uma vez que tanto a produção, quanto a maturação das células precursoras dos eritrócitos³⁹ estão na dependência da eritropoetina, as condições patológicas citadas resultam em anemia¹. Não é possível obter quantidades adequadas de epoetina, para uso terapêutico, a partir de fontes naturais. Conseqüentemente, a tecnologia de recombinação gênica constituiu- se na única solução praticável como fonte para a obtenção dessa substância, a partir de células de mamíferos, nas quais se insere o gene responsável pela síntese da eritropoetina humana. A epoetina produzida por essa técnica de recombinação gênica (alfaepoetina) é indistinguível da eritropoetina humana no que se refere à atividade biológica. A meia-vida de Eprex^® (alfaepoetina) é de 5-6 horas após a administração intravenosa e de aproximadamente 24 horas após administração subcutânea. A biodisponibilidade da epoetina administrada por via subcutânea é de aproximadamente 25%.
  
Propriedades Farmacodinâmicas
A eritropoetina é um fator estimulante da mitose e hormônio³⁵ de diferenciação que estimula a eritropoese. A alfaepoetina não pode ser diferenciada da eritropoetina humana com relação as suas propriedades biológicas.
A eficácia biológica da alfaepoetina foi demonstrada in vivo em vários modelos animais (ratos normais e anêmicos, camundongos policitêmicos). Após a administração da alfaepoetina, ocorre aumento do número de eritrócitos³⁹, dos níveis de hemoglobina⁴, da contagem de reticulócitos e da taxa de incorporação de 59Fe.
É possível demonstrar, com auxílio de cultura de células da medula óssea humana, que a alfaepoetina estimula especificamente a eritropoese e não afeta a leucopoiese. Não foram detectadas ações citotóxicas da alfaepoetina nas células da medula óssea.
As respostas farmacodinâmicas da alfaepoetina sem albumina⁴⁰ humana, mudança na porcentagem de reticulócitos, hemoglobina⁴ e glóbulos vermelhos e a AUC destes parâmetros farmacodinâmicos, foram similares entre dois esquemas posológicos, 150 UI/Kg SC 3x/semana a 40.000 UI/mL SC 1x/semana.
Os perfis de tempo para alterações da alfaepoetina com albumina⁴⁰ humana na porcentagem de reticulócitos, hemoglobina⁴ e contagem total de glóbulos vermelhos foram similares entre dois esquemas posológicos, 150 UI/Kg 3x/semana e 40.000 UI/mL 1x/semana, tanto em indivíduos sadios como com anemia¹ por câncer⁸. As AUCs dos respectivos parâmetros farmacodinâmicos foram similares entre estes dois esquemas posológicos em indivíduos sadios e, também, em pacientes com anemia¹ por câncer⁸, embora a extensão do aumento da hemoglobina⁴ e dos glóbulos vermelhos tenha sido menor em indivíduos com anemia¹ por câncer⁸ em relação aos indivíduos sadios (em termos de AUC da hemoglobina⁴ e contagem de glóbulos vermelhos).
O efeito da alfaepoetina na energia e capacidade de realizar as atividades diárias foi avaliado em estudos clínicos multicêntricos, duplo- cegos e controlados com placebo e em dois estudos abertos em pacientes com anemia¹ por câncer⁸ recebendo quimioterapia⁹. Em um estudo duplo-cego amplo, os pacientes tratados com alfaepoetina apresentaram melhoras significantes na energia, nível de atividade diária e fadiga em relação ao placebo. Estudos randomizados menores e abertos suportaram estes efeitos, onde se observou melhora na qualidade de vida mesmo em elevações pequenas de hemoglobina⁴, como 1 g/dL.
  
A eritropoetina é um fator de crescimento que estimula primariamente a produção de células vermelhas. Os receptores da eritropoetina podem estar expressos na superfície de uma variedade de células tumorais.  Existe informação insuficiente para definir se o uso de agentes estimulantes da eritropoese (ESAs), quando recomendado, têm um efeito adverso no tempo para a progressão do tumor⁴¹ ou na sobrevida livre de progressão.
Estudos exploraram os efeitos dos ESAs na sobrevida e/ou progressão do tumor⁴¹ com níveis de hemoglobina⁴ acima do recomendado.
Em um  estudo randomizado controlado EPO- INT-76 (Estudo BEST) com alfaepoetina em 939 mulheres com câncer⁸ de mama metastático recebendo quimioterapia⁹, as pacientes receberam alfaepoetina semanal ou placebo por até um ano. Este estudo foi desenhado para mostrar que a sobrevida seria superior quando um ESA  fosse  administrado  para prevenir anemia¹, com o objetivo de manter níveis de hemoglobina⁴ entre 12 e 14 g/dL ou hematócritos entre  36% e 42%).  O estudo foi finalizado precocemente quando os resultados interinos demonstraram aumento na mortalidade⁴² aos 4 meses (8,7% vs 3,4%) e aumento na taxa de eventos trombóticos fatais (1,1.% alfaepotina vs 0,2% placebo) nos primeiros 4 meses do estudo entre os pacientes tratados com alfapoetina. A causa de morte mais freqüente atribuída pelos investigadores nos primeiros 4 meses foi a progressão da doença: 28 das 41 mortes no braço da alfaepoetina e 13 das 16 mortes no braço placebo. O tempo estimado para a progressão do tumor⁴¹ não foi diferente entre os dois grupos. Baseado na estimativa de Kaplan-Meier, ao término do estudo, a sobrevida aos 12 meses foi menor no grupo da alfaepoetina do que no placebo (70% vs 76%), HR 1,37(95% IC 1,07-1,75) p=0,012.
Em outro estudo controlado por placebo usando betaepoetina em 351 pacientes  com câncer⁸ de cabeça e pescoço (estudo ENHANCE), a droga estudada foi administrada para manter os níveis de hemoglobina⁴ em 14g/dL em mulheres e em 15 g/dL nos homens. Sobrevida livre de progressão local foi significantemente menor em pacientes recebendo betaepoetina.
No estudo DAHANCA 10, 522 pacientes com câncer⁸ de cabeça e  pescoço de células escamosas recebendo radioterapia⁴³ foram randomizados  para receber alfadarbopoetina ou placebo para manter os níveis de hemoglobina⁴ maiores do que 12 g/dL.  Uma  análise interina em 484 pacientes demonstrou um aumento de 10% na taxa de recidiva local entre os pacientes tratados com alfadarbopoetina. Ao término do estudo houve tendência  para pior sobrevida  no braço da alfadarpoetina.
Uma  revisão sistemática de 57 estudos clínicos randomizados controlados (incluindo os estudos BEST e ENHANCE) avaliando 9353 pacientes com câncer⁸ comparou ESA e  transfusão²⁵ versus o uso de  apenas transfusão²⁵ na profilaxia ou tratamento de anemia¹ em pacientes com câncer⁸ com ou sem terapia antineoplásica concomitante.  Um aumento do risco relativo de eventos tromboembólicos (RR 1,67; 95% IC: 1,35- 2,06; 35 estudos e 6769 pacientes) foi observado em pacientes tratados com ESAs. Foi observada uma razão de risco de 1,08 (95% IC: 0,99-1,18; 42 estudos e 8167 pacientes) para sobrevida global nos pacientes tratados com ESAs. O uso de ESAs para o tratamento da anemia¹ em pacientes com câncer⁸ em quimioterapia⁹ foi associado com razão de risco de 0,99 (95% IC: 0,72-1,36) em sobrevida global. A análise do subgrupo dos pacientes anêmicos com câncer⁸ recebendo quimioterapia⁹ a partir desta revisão sistemática demonstrou razão de risco de 0,92 (95% IC: 0,78-1,09) em quimioterapia⁹ com cisplatina e de 1,10 (95% IC: 0,96-1,24) para quimioterapia⁹ sem cisplatina.
 
Propriedades Farmacocinéticas
Administração Intravenosa
A medida da alfaepoetina após a administração intravenosa de doses de 50 a 100 UI/Kg revelou uma meia- vida de aproximadamente 4 horas em voluntários normais.  Em pacientes com insuficiência renal⁶ crônica, a meia vida após doses de 50, 100 e 150 UI/Kg foi de aproximadamente 5 horas Kg. KgPara crianças a meia-vida relatada foi de aproximadamente 6 horas. Pacientes com câncer⁸ recebendo doses de 667 a 1500 UI/Kg de alfaepoetina por via intravenosa apresentaram valores de meia-vida entre 20,1 a 33,0 horas.
Administração Subcutânea
As concentrações séricas após a administração subcutânea são menores do que aquelas após administração intravenosa. Os níveis séricos aumentam lentamente e atingem o pico 12 a 18 horas após a administração subcutânea. O pico de concentração sérica é inferior ao pico atingido com a via intravenosa (aproximadamente 1/20 do valor).
Não existe acúmulo: o nível sérico permanece o mesmo, quer seja determinado 24 horas após a primeira injeção²⁰ ou 24 horas após a última injeção²⁰. Os perfis de concentração x tempo da eritropoetina na Semana 1 e na Semana 4 foram similares durante a administração de 600 UI/Kg/semana em indivíduos sadios.
A meia- vida para a administração subcutânea é estimada em cerca de 24 horas. Os valores da meia-vida, em indivíduos sadios, para doses de 150 UI/Kg 3x/semana e 40.000 UI/mL/semana foram, respectivamente 19,4±8,1 e 15,0±6,1Kg.
Em um estudo comparando 150 UI/Kg SC 3x/semana e 40.000 UI SC 1x/semana de alfaepoetina com albumina⁴⁰ humana em indivíduos sadios, os parâmetros a seguir foram estimados usando dados corrigidos para a concentração de eritropoetina endógena antes da administração durante a Semana 4.

	Cmáx (mUI/mL)	Cíin (mUI/mL)	t1/2 (h)
150 UI/Kg 3x /semana (n=24)	191 (100,1)	39 (17,9)	31,8
40.000 UI 1x /semana (n=22)	785 (427,3)	13 (9,5)	39,3
- Dados do estudo EPO-PHI-370.

A biodisponibilidade da alfaepoetina no esquema posológico de 40.000 UI/semana em relação à administração de 150 UI/Kg 3x/semana, com base na comparação da AUC, foi de 176%.
Em um estudo comparando 150 UI/Kg SC 3x/semana e 40.000 UI SC 1x/semana de alfaepoetina sem albumina⁴⁰ humana em indivíduos sadios, os parâmetros a seguir foram estimados usando os dados corrigidos para a concentração de eritropoetina endógena antes da administração durante a Semana 4.

	Cmáx (mUI/mL)	Cíin (mUI/mL)	t1/2 (h)
150 UI/Kg 3x /semana (n=17)	143 (54,2)	18 (9,3)	19,4
40.000 UI 1x /semana (n=17)	861 (445,1)	3,8 (4,27)	15,0
- Dados do estudo EPO-PHI-373.

A biodisponibilidade da alfaepoetina no esquema posológico de 40.000 UI/mL/semana em relação a 150 UI/Kg 3x/semana, com base na comparação da AUC, foi de 239%.
A biodisponibilidade da alfaepoetina após uma dose de 120 UI/Kg é muito menor do que após a administração intravenosa (aproximadamente 20%).
A farmacocinética da alfaepoetina com albumina⁴⁰ humana foi estudada em indivíduos sadios e em pacientes com anemia¹ por câncer⁸ recebendo ciclos de quimioterapia⁹ e alfapoetina 150 UI/Kg 3x/semana ou 40.000 UI/mL 1x/semana. Em geral, os perfis de concentração- tempo e os parâmetros farmacocinéticos de pacientes com anemia¹ por câncer⁸ foram diferentes daqueles de indivíduos sadios durante a Semana 1 (quando os pacientes estavam recebendo quimioterapia⁹) mas similar durante a Semana 3 (quando os pacientes com anemia¹ por câncer⁸ não estavam recebendo quimioterapia⁹).

Indivíduos sadios
	Cmáx (mUI/mL)	Cmínª	tmáx (h)	t1/2 (h)	CL/F (mL/h/Kg)
150 UI/Kg 3x/semana (n=6)	163 (53,6)	28,6 (10,4)	9,00 (3,29)	25,0 (7,13) [n=4]	31,2 (11,5)
40.000 UI 1x/semana (n=6)	1036 (238)	9,25 (5,74)	21,0 (7,10)	28,8 (8,10)	12,6 (3,05)
ª Cmín foi estimada durante o estudo calculando a média semanal das concentrações séricas antes da dose. Dados do estudo EPO-PHI-377. - EPREX

 

Pacientes com anemia1 por câncer8: semana 1 quando os indivíduos estavam recebendo quimioterapia9
	Cmáx (mUI/mL)	Cmínª	tmáx (h)	t1/2 (h)	CL/F (mL/h/Kg)
150 UI/Kg 3x/semana (n=14)	414 (312)	90,4 (41,4)	13,3 (12,4)	43,7 (3,94) [n=3]	20,2 (15,9)
40.000 UI 1x/semana (n=18)	1077 (510)	116 (230)	38,5 (17,8)	35,3 (16,8) [n=11]	9,16 (4,69)
ª Cmín foi estimada durante o estudo calculando a média semanal das concentrações séricas antes da dose. Dados do estudo EPO-PHI-377. - EPREX

 

Pacientes com anemia1 por câncer8: semana 3quando os indivíduos não estavam recebendo quimioterapia9
	Cmáx (mUI/mL)	Cmínª	tmáx (h)	t1/2 (h)	CL/F (mL/h/Kg)
150 UI/Kg 3x/semana (n=4)	178 (57,5)	- - -	14,2 (6,67)	41,9 (14,8) [n=2]	23,6 (9,51)
40.000 UI 1x/semana (n=7)	897 (322)	- - -	22,3 (4,54)	38,8 (11,0)	13,9 (7,55)
ª Cmín foi estimada durante o estudo calculando a média semanal das concentrações séricas antes da dose. Dados do estudo EPO-PHI-377. - EPREX

A farmacocinética da alfaepoetina sem albumina⁴⁰ humana foi estudada em indivíduos com anemia¹ por câncer⁸ recebendo quimioterapia⁹  e alfaepoetina 150 UI/Kg 3x/semana ou 40.000 UI/mL 1x/semana. Em geral, houve um alto grau de variabilidade associado aos parâmetros farmacocinéticos em indivíduos com anemia¹ por câncer⁸. O primeiro perfil farmacocinético da alfaepoetina durante a Semana 1 (quando os indivíduos com anemia¹ por câncer⁸ estavam recebendo quimioterapia⁹) demonstrou Cmax maior, aumento da meia- vida e menor depuração do que o segundo perfil farmacocinético durante a Semana 3 ou 4 (quando os pacientes com anemia¹ por câncer⁸ não estavam recebendo quimioterapia⁹).

Semana 1 quando os pacientes estavam recebendo quimioterapia9
	Cmáx (mUI/mL)	Cmínª	tmáx (h)	t1/2 (h)	CL/F (mL/h/Kg)
150 UI/Kg 3x/semana (n=16)	642 (402,7)	207 (301,4)	14,98 (8,834)	28,3 (19,18) [n=7]	12,1 (11,15)
40.000 UI 1x/semana (n=19)	1289 (431,0)	148 (144,2)	48,74 (28,251)	76,2 (45,75) [n=9]	5,58 (1,786)
ª Cmin foi estimada durante o estudo calculando a média semanal das concentrações séricas antes da dose. Dados do estudo EPO-P01-108. - EPREX

 

Semana 3 ou 4 quando os pacientes não estavam recebendo quimioterapia9
	Cmáx (mUI/mL)	Cmínª	tmáx (h)	t1/2 (h)	CL/F (mL/h/Kg)
150 UI/Kg 3x/semana (n=9)	357 (246,2)	- - -	20,67 (20,109)	30,0 (10,00) [n=6]	17,2 (7,80)
40.000 UI 1x/semana (n=11)	941 (372,7)	- - -	24,54 (10,794)	46,7 (22,29)	12,7 (7,51)
ª Cmin foi estimada durante o estudo calculando a média semanal das concentrações séricas antes da dose. Dados do estudo EPO-P01-108. - EPREX

Resultados de Eficácia

Insuficiência Renal⁶ Crônica
Em pacientes com insuficiência renal⁶ crônica (IRC), a resposta ao Eprex^® (alfaepoetina) foi consistente entre todos os estudos. Na presença de estoques adequados de ferro, o tempo para alcançar o valor- alvo da hemoglobina⁴ depende da hemoglobina⁴ basal e da taxa de elevação da hemoglobina⁴. A taxa de aumento da hemoglobina⁴ depende da dose de Eprex^® (alfaepoetina) e da variação individual. Em estudos clínicos com doses iniciais de 50-150 UI/Kg IV ou SC 3 vezes por semana, aproximadamente 95% dos pacientes responderam com aumento clinicamente significante da hemoglobina⁴ e ao final de aproximadamente 2 meses de tratamento praticamente todos os pacientes estavam livres de transfusão²⁵.1,2
 
Pacientes Pediátricos em Hemodiálise²²
Cento e vinte e oito crianças entre 2 meses a 19 anos de idade com IRC foram incluídos em 4 estudos clínicos com Eprex^® (alfaepoetina). A dose inicial de Eprex^® (alfaepoetina) foi 50 UI/Kg IV ou SC 3 vezes por semana. A dose foi titulada para obter hemoglobina⁴ de 10 a 12 g/dL ou aumento absoluto na hemoglobina⁴ de 2g/dL em relação à condição de base. Ao final das 12 semanas iniciais houve aumento estatisticamente significante na hemoglobina⁴ apenas para Eprex^® (9,4% versus 0,9% com placebo). A proporção de crianças atingindo hemoglobina⁴ de 10 g/dL ou um aumento de 2 g/dL na hemoglobina⁴ em relação ao valor basal em qualquer tempo durante as primeiras 12 semanas foi maior no grupo de Eprex^® (alfaepoetina) (95% versus 58%). Dentro de 12 semanas após o início do tratamento com Eprex^® (alfaepoetina), 92% dos pacientes pediátricos estavam livres de transfusões em comparação com 65,4% daqueles que receberam placebo.
 
Pacientes portadores de AIDS tratados com zidovudina
Eprex^® (alfaepoetina) foi avaliado em 4 estudos controlados envolvendo 297  pacientes anêmicos infectados por HIV⁴⁴ (hemoglobina⁴ < 10 g/dL), recebendo tratamento concomitante com zidovudina. No subgrupo de pacientes (89/125 Eprex^® e 88/130 placebo) com níveis séricos de eritropoetina endógena menor ou igual a 500 µm/mL antes do estudo, Eprex^® (alfaepoetina) reduziu o número cumulativo médio de unidades de transfusão²⁵ de hemáceas por paciente em aproximadamente 40% em relação ao grupo placebo. Entre aqueles pacientes que necessitaram de transfusão²⁵ na condição de base, 43% dos pacientes tratados com Eprex^® (alfaepoetina) versus 18% dos tratados com placebo não necessitaram de transfusão²⁵ no segundo e terceiro meses de tratamento. O tratamento com Eprex^® (alfaepoetina) também resultou em aumento significante do hematócrito⁴⁵ em relação ao placebo.3
 
Pacientes com Câncer⁸ em Quimioterapia⁹
Em pacientes com câncer⁸ submetidos à quimioterapia⁹, o tratamento com Eprex^® (alfaepoetina) foi associado a resposta da hemoglobina⁴ significantemente maior no grupo tratado que no grupo placebo (7,6% versus 1,3% placebo, p<0,008).3
 
Pacientes em pré- operatório
Em estudo duplo- cego, controlado com placebo envolvendo 316 pacientes com cirurgia ortopédica eletiva de grande porte, o tratamento com Eprex^® (alfaepoetina) 300 UI/Kg reduziu significantemente (p=0,024) o risco de transfusão²⁵ de hemáceas em pacientes com hemoglobina⁴ pré-tratamento entre 10 e 13 g/dL; 16% (5/31) dos pacientes tratados com 300 UI/Kg de Eprex^® (alfaepoetina), 23% (6/26) com 100 UI/Kg e 45% (13/29) tratados com placebo receberam transfusões.4
  
Referências
1. Evans RW, Rader B, Manninen DL et al. The Quality of Life of Hemodialysis Recipients Treated with Recombinant Human Erythropoietin. JAMA 1990, 263: 825- 830.
2. Lundin AP, Akerman MJH, Chesler RM, Delano BG, Goldberg N, Stein RA and Friedman EA. Exercise in Hemodyalisis Patients after Treatment with Recombinant Human Erythropoietin. Nephron 1991, 58: 315- 319.
3. Data on File. Ortho Biologics, Inc.
4. de Andrade JR and Jove M., Baseline Hemoglobin as a Predictor of Risk of Transfusion and Response to Epoetin alfa in Orthopedic Surgery Patients. Am. J. of Orthoped. 1996, 25(8): 533- 542.

Indicações

Eprex^® (alfaepoetina) está indicado:
– No tratamento da anemia¹ secundária a insuficiência renal⁶ crônica em pacientes pediátricos e adultos em diálise⁷ ou em fase pré- diálise⁷;
– No tratamento da anemia¹ associada ao câncer⁸ não mielóide e secundária a quimioterapia⁹ para redução de necessidade de transfusão²⁵ de hemáceas
– Em pacientes adultos  infectados pelo HIV⁴⁴ com anemia¹, e  submetidos ao tratamento com zidovudina (AZT), com níveis de eritropoetina ≤ 500 mU/mL.
– No programa de doação sanguínea autóloga para facilitar a coleta de sangue⁵ autólogo e diminuir o risco de transfusões aloegenicas em pacientes com anemia¹ moderada (hemoglobina⁴ entre 10- 13 g/dL e sem deficiência de ferro). Esses pacientes serão submetidos a cirurgia eletiva de grande porte onde se estima uma necessidade transfusional elevada (mais de 4 unidades para o sexo feminino e mais de 5 unidades para o sexo masculino).

Para aumentar os níveis  de hemoglobina⁴ no período pré-operatório, evitando-se transfusões autólogas, em pacientes adultos que serão submetidos a cirurgias ortopédicas de grande porte. A anemia¹ deve ser moderada (hemoglobina⁴ entre 10 e 13 g/dL), o paciente não deve estar em programa de doação sanguínea autóloga e a perda de sangue⁵ deve ser moderada (900-1800 mL). - EPREX

Contra Indicações
Hipertensãoarterial não controlada.
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer componente da fórmula.
Todas as contra- indicações associadas aos programas de pré-doação de sangue⁵ autólogo devem ser respeitadas em pacientes recebendo alfaepoetina.
Doença grave no coração¹⁰, nas artérias, nas carótidas¹¹ ou doença vascular¹² cerebral, incluindo infarto do miocárdio⁴⁶ ou acidente vascular cerebral⁴⁷, em pacientes que serão submetidos a cirurgia ortopédica de grande porte e não serão incluidos em programa de doação sanguínea autóloga.
Qualquer razão em que o paciente não possa receber profilaxia adequada com antitrombóticos.

Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto

Antes de usar Eprex^® (alfaepoetina) seringa²⁶ preenchida deixá- lo a temperatura ambiente por 15 a 30 minutos. Nunca deixe Eprex^® (alfaepoetina) em temperatura ambiente por mais de 60 minutos antes da aplicação da injeção²⁰, nem deixe o medicamento exposto ao sol. Nunca aqueça Eprex^® (alfaepoetina).
   
Cuidados para aplicação
Produtos para uso injetável devem ser examinados visualmente em relação à possibilidade de existirem partículas ou alterações de cor, antes de serem administrados. Não agite a solução, pois pode desnaturar a glicoproteína, tornando- a inativa. Como Eprex^® (alfaepoetina) não contém conservantes, deve ser usado como dose única, desprezando-se possíveis sobras da seringa²⁶
Eprex^® (alfaepoetina) seringa²⁶ preenchida com dispositivo de segurança (PROTECS™): as seringas preenchidas apresentam dispositivo de segurança (PROTECS™) o qual contribui para a prevenção de acidentes perfuro- cortantes.
 
Uso Intravenoso
A injeção²⁰ deve ser aplicada durante 1 a 5 minutos, dependendo da dose total. Em pacientes em hemodiálise²², a injeção²⁰ em bôlus pode ser administrada durante a diálise⁷ através de acesso venoso adequado. Alternativamente, a injeção²⁰ pode ser administrada através da agulha da fístula⁴⁸ após a sessão de diálise⁷, seguida por 10 mL de solução salina para lavar a veia e garantir que a dose toda atinja a corrente sanguínea. Injeções mais lentas, durante 5 minutos, podem ser benéficas em pacientes que apresentem efeitos colaterais do tipo gripal.
 
Eprex^® não deve ser administrado em infusão ou combinado a outras soluções parenterais.
  
Uso Subcutâneo
Após assepsia local, injetar a quantidade adequada por via subcutânea. Pode- se utilizar, por exemplo, a face anterior da coxa, os braços ou a parede abdominal anterior. O volume máximo por local de injeção²⁰ é 1 mL. Portanto, no caso de volumes maiores deve-se utilizar mais de um local de aplicação.

Posologia

Eprex^® (alfaepoetina) pode ser administrado por via intravenosa ou subcutânea.
 
Pacientes com Insuficiência Renal⁶ Crônica
Em pacientes com insuficiência renal⁶ crônica, e acesso intravenoso disponível (pacientes em hemodiálise²²), a administração de Eprex^® (alfaepoetina) por via intravenosa é preferível. Se o acesso intravenoso não estiver disponível, Eprex^® (alfaepoetina) pode ser administrado por via subcutânea. A concentração de hemoglobina⁴ ideal deve ser entre 10 e 12 g/dL em adultos e entre 9,5 e 11 g/dL em crianças.
Em pacientes com insuficiência renal⁶ crônica a hemoglobina⁴ deve ser mantida no máximo em 12 g/dL. O conteúdo de ferro do organismo deve ser avaliado para todos os pacientes antes e durante o tratamento e a suplementação com ferro deve ser feita se necessário. Outras causas de anemia¹ como deficiência de vitamina²³ B12 ou de ácido fólico devem ser excluídas antes de iniciar a terapia com Eprex^® (alfaepoetina).
Na fase de correção da anemia¹, a dose de Eprex^® (alfaepoetina) deve ser aumentada se a hemoglobina⁴ não aumentar 1g/dL/mês. Um aumento clinicamente significativo na hemoglobina⁴ geralmente não é observado em menos de 2 semanas e pode requerer até 6- 10 semanas em alguns pacientes. Uma vez atingida a concentração ideal de hemoglobina⁴, a dose deve ser diminuída em 25 UI/Kg/dose com o objetivo de evitar um excesso no nível ideal. Se a concentração de hemoglobina⁴ exceder 12 g/dL, a terapia deve ser descontinuada. Reduções da dose podem ser feitas através da omissão de uma das doses semanais ou pela redução da quantidade de cada dose.
 
Pacientes Adultos em Hemodiálise²²
Em pacientes em hemodiálise²², com acesso intravenoso disponível (pacientes em hemodiálise²²), a administração de Eprex^® (alfaepoetina) por via intravenosa é preferível. Se o acesso intravenoso não estiver disponível, Eprex^® (alfaepoetina) pode ser administrado por via subcutânea. O tratamento é dividido em duas fases:
 
Fase de Correção
Dose de 50 UI/Kg, três vezes por semana.
Quando necessário, os ajustes de dose devem ser feitos em incrementos de 25 UI/Kg, três vezes por semana em intervalos de pelo menos 4 semanas até que a concentração ideal de hemoglobina⁴ seja atingida.
 
Fase de Manutenção
A dose usual para manter as concentrações ideais de hemoglobina⁴ está entre 30 e 100 UI/Kg, três vezes por semana. Dados disponíveis sugerem que pacientes com anemia¹ grave com valores basais de hemoglobina⁴ < 6 g/dL podem requerer doses de manutenção maiores do que os pacientes com anemia¹ menos grave.
 
Pacientes Adultos em Diálise Peritoneal²⁴
Em pacientes em diálise peritoneal²⁴, sem acesso intravenoso disponível, Eprex^® (alfaepoetina) pode ser administrado por via subcutânea. O tratamento é dividido em duas fases:
  
Fase de Correção
Dose de 50 UI/Kg, duas vezes por semana. Quando necessário, os ajustes de dose devem ser feitos em incrementos de 25 UI/Kg, duas vezes por semana em intervalos de pelo menos 4 semanas até que a concentração ideal de hemoglobina⁴ seja atingida.
  
Fase de Manutenção
A dose usual para manter as concentrações ideais de hemoglobina⁴ está entre 25 e 50 UI/Kg, duas vezes por semana.
 
Pacientes Adultos em Pré- diálise⁷
Em pacientes com insuficiência renal⁶ ainda não submetidos a diálise⁷, sem acesso intravenoso disponível, Eprex^® (alfaepoetina) pode ser administrado por via subcutânea. O tratamento é dividido em duas fases:
 
Fase de Correção
Dose de 50 UI/Kg, três vezes por semana, por via subcutânea ou intravenosa. Quando necessário, os ajustes de dose devem ser feitos em incrementos de 25 UI/Kg, três vezes por semana em intervalos de pelo menos 4 semanas até que a concentração ideal de hemoglobina⁴ seja atingida.
 
Fase de Manutenção
A dose usual para manter as concentrações ideais de hemoglobina⁴ está entre 17 e 33 UI/Kg, três vezes por semana.
A dose máxima não deve exceder 200 UI/Kg três vezes por semana.
  
Pacientes Pediátricos em Hemodiálise²²
O tratamento é dividido em duas fases:
 
Fase de Correção
Dose de 50 UI/Kg, três vezes por semana, por via intravenosa. Quando necessário, os ajustes de dose devem ser feitos em incrementos de 25 UI/Kg, três vezes por semana em intervalos de pelo menos 4 semanas até que a concentração ideal de hemoglobina⁴ seja atingida.
 
Fase de Manutenção
Geralmente, crianças com peso inferior a 30 Kg requerem uma dose de manutenção maior que as crianças com peso superior a 30 Kg e os adultos. Em estudos clínicos, as seguintes doses de manutenção foram observadas após 6 meses de tratamento:

Peso (Kg)	Mediana da dose	Dose (UI/Kg administrada 3x / semana) Dose usual de manutenção
< 10	100	75- 150
10- 30	75	60- 150
> 30	33	30- 100

Os dados disponíveis sugerem que os pacientes com anemia¹ grave com valores basais de hemoglobina⁴ < 6,8 g/dL podem requerer doses de manutenção maiores que os pacientes com anemia¹ menos grave.
   
Pacientes com Câncer⁸
A via subcutânea deve ser usada.
A concentração de hemoglobina⁴ ideal deve ser de até 12 g/dL  em homens e mulheres e não deve ser excedida.
Eprex^® (alfaepoetina) pode ser administrado para o tratamento de pacientes adultos com anemia¹ por câncer⁸, durante a terapêutica quimioterápica.
A dose inicial para tratamento da anemia¹ deve ser de 150 UI/Kg, 3 vezes por semana, por via subcutânea.
Se após 4 semanas de tratamento, o aumento nos níveis de hemoglobina⁴ for < 1 g/dL, a dose deve ser aumentada para 300 UI/Kg por 4 semanas.
Se após 4 semanas de terapia com 300 UI/Kg, a hemoglobina⁴ tiver aumentado menos que 1 g/dL, a resposta do indivíduo ao Eprex^® (alfaepoetina) é improvável e o tratamento deve ser descontinuado.
Em pacientes adultos o tratamento da anemia¹ também pode ser feito com Eprex^® (alfaepoetina) 40.000 UI por via subcutânea uma vez por semana.
Um aumento de hemoglobina⁴ > 1 g/dL em 2 semanas ou 2 g/dL em um mês ou níveis de hemoglobina⁴ > 12 g/dL devem ser evitados. Se os níveis de hemoglobina⁴ aumentam em mais de 1 g/dL por 2 semanas ou 2 g/dL por mês ou se a hemoglobina⁴ estiver próxima de 12 g/dL, deve- se reduzir a dose de Eprex^® em cerca de 25 - 50%. Se a hemoglobina⁴ exceder 12 g/dL, a terapia deve ser descontinuada até que estes níveis caiam para <12 g/dL e então, reinstitui-se a terapia com Eprex^® com uma dose 25% abaixo da dose prévia.
O tratamento com alfaepoetina deve ser mantido até um mês após o término da quimioterapia⁹. Entretanto, a necessidade de continuar o tratamento deve ser reavaliada periodicamente.
O conteúdo de ferro do organismo deve ser avaliado para todos os pacientes (Veja o item "Pacientes com Insuficiência Renal⁶ Crônica").
 
Pacientes portadores de AIDS tratados com zidovudina (AZT)
Antes do início do tratamento com Eprex^® (alfaepoetina), recomenda- se que o nível de eritropoetina sérica seja determinado antes da transfusão²⁵. Os dados disponíveis sugerem que os pacientes com níveis séricos de eritropoetina > 500 mUI/mL provavelmente não responderão à terapia com Eprex^® (alfaepoetina).
 
Fase de Correção
Dose de 100 UI/Kg três vezes por semana, por via subcutânea ou intravenosa, durante 8 semanas. Se a resposta não for satisfatória (isto é, redução das necessidades de transfusões ou hemoglobina⁴ aumentada) após 8 semanas de tratamento, a dose de Eprex^® (alfaepoetina) pode ser aumentada. Os aumentos de dose devem ser feitos em incrementos de 50- 100 UI/Kg três vezes por semana em intervalos de pelo menos 4 semanas. Se os pacientes não tiverem respondido satisfatoriamente a uma dose de 300 UI/Kg três vezes por semana, é pouco provável que eles responderão a doses maiores.
 
Fase de Manutenção
Após a obtenção da resposta desejada, a dose deve ser titulada para manutenção da hemoglobina⁴ entre 10- 12 g/dL, baseado em fatores tais como variações na dose de zidovudina e a presença de infecções intercorrentes ou episódios inflamatórios. Se a hemoglobina⁴ exceder 13 g/dL, a dose deve ser descontinuada até que a hemoglobina⁴ diminua a 12 g/dL. Quando o tratamento é reiniciado, a dose deve ser reduzida em 25% e então titulada para a manutenção da hemoglobina⁴ desejada.
Pacientes portadores de AIDS tratados com zidovudina a concentração alvo de hemoglobina⁴ não pode exceder 12g/dL.
O conteúdo de ferro do organismo deve ser avaliado para todos os pacientes (Veja o item "Pacientes com Insuficiência Renal⁶ Crônica").
  
Programa de doação de sangue⁵ autólogo em pacientes adultos a serem submetidos à cirurgia
Todas as contra- indicações, precauções e advertências associadas ao programa de doação sangüínea autóloga devem ser respeitadas. Eprex^® (alfaepoetina) deve ser administrado após o término de cada procedimento de doação, via endovenosa, 3 semanas antes da cirurgia. Para pacientes que necessitam de menor grau de estimulação da eritropoese, a posologia de Eprex^® (alfaepoetina) é de 150-300 UI/Kg, duas vezes por semana.   Para pacientes com hemoglobina⁴ entre 10-13 g/dL que necessitam de pré-depósito de pelo menos 4 unidades de sangue⁵, recomenda-se a posologia de 600 UI/Kg por via intravenosa, duas vezes por semana.KgKgO conteúdo de ferro no organismo deve ser avaliado para todos os pacientes (Veja o item “Pacientes com Insuficiência Renal⁶ Crônica”).. A suplementação adequada com ferro (por exemplo, pelo menos 200 mg de ferro elementar via oral diariamente) deve ser iniciada assim que possível e deve ser continuada ao longo de toda terapia.
  
Pacientes em pré- operatório (que não participam de programa de doação de sangue⁵ autólogo)
Deve ser usada a via subcutânea de administração. Todos os pacientes tratados com Eprex^® (alfaepoetina) devem receber uma adequada suplementação de ferro (por exemplo, 200 mg/dia de ferro elementar, por via oral), durante todo o tempo de tratamento com Eprex^® (alfaepoetina).
A dose recomendada é de 600 UI/Kg de Eprex^® (alfaepoetina), por semana, durante três semanas antes da cirurgia (dias - 21, -14 e -7)  e no dia da cirurgia. Caso a cirurgia tenha indicação médica de ocorrer em menos de 3 semanas, a dose de 300 UI/Kg deve ser administrada diariamente durante dez dias consecutivos antes da cirurgia, no dia da cirurgia e nos quatro dias imediatamente posteriores à mesma. A administração deve ser interrompida caso a hemoglobina⁴ atinja 15 g/dL.

Advertências

Geral
Para minimizar o risco de hipertensão arterial³⁶, o aumento da taxa de hemoglobina⁴ deve ser de aproximadamente 1 g/dL/mês, não devendo exceder a 2 g/dL/mês. Durante o tratamento, a taxa de hemoglobina⁴ deve ser controlada pelo menos uma vez por semana, até que se obtenha um nível estável, passando- se, a partir deste nível, a monitorar periodicamente esta taxa.
A pressão arterial deve ser adequadamente monitorada e controlada antes e durante o início do tratamento com Eprex^® (alfaepoetina), prestando atenção particular ao aparecimento ou aumento de cefaléias⁴⁹. Durante o tratamento com Eprex^® , pode ser necessário iniciar tratamento anti- hipertensivo ou aumentar a dose do anti-hipertensivo em uso. Caso a pressão arterial não seja controlada, interromper o uso do Eprex^® (alfaepoetina).
Eprex^® (alfaepoetina) precisa ser usado com cuidado em pacientes com história de gota⁵⁰, convulsões ou epilepsias e insuficiência hepática¹⁶ crônica.
Os níveis de hemoglobina⁴ devem ser devidamente monitorados em todos os pacientes tratados com nível de hemoglobina⁴ acima do indicado devido ao risco aumentado do potencial de evento tromboembólicos e casos fatais.
A segurança e a eficácia do tratamento com alfaepoetina não foram estabelecidas em pacientes com doenças hematológicas subjacentes (por exemplo: anemia hemolítica⁵¹, anemia¹ falciformes, talassemia⁵² e porfiria⁵³).
A segurança de Eprex^® (alfaepoetina) não foi estabelecida em pacientes com disfunção hepática pois, devido ao reduzido metabolismo⁵⁴, esses pacientes podem apresentar aumento da eritropoese.
Durante o tratamento pode ocorrer aumento dose- dependente de grau moderado da contagem plaquetária (dentro do nível normal), o qual regride durante o curso do tratamento. O desenvolvimento de trombocitose⁵⁵ é muito raro. A contagem plaquetária deve ser regularmente monitorada durante as primeiras 8 semanas de tratamento.
Agentes estimulantes de eritropoese (ESAs) não são necessariamente equivalentes. Portanto, deve ser enfatizado que os pacientes apenas podem mudar de agente estimulante da eritropoese (como Eprex^® (alfaepoetina)) para outro agente com autorização de um médico.
Pacientes com Insuficiência Renal⁶
Em pacientes com insuficiência renal⁶ crônica, a  concentração de hemoglobina⁴ não deve exceder o limite superior ideal recomendado no item “Posologia”, uma vez que níveis de hemoglobina⁴ superiores a 12 g/dL podem estar associados com maior risco de incidentes cardiovasculares, incluindo morte.
Para garantir uma resposta ótima à alfaepoetina, os estoques de ferro devem ser adequados e deve- se excluir as deficiências de ácido fólico e vitamina²³ B12. Na maioria dos casos, as concentrações séricas de ferritina diminuem concomitantemente ao aumento do volume globular. Assim,  recomenda-se suplementação de ferro elementar (por ex.: em adultos 200-300 mg/dia; em crianças: 100-200 mg/dia) para todos os pacientes cujos níveis de ferritina sérica sejam menores que 100 ng/mL.
De acordo com os dados atualmente disponíveis, o uso de Eprex^® (alfaepoetina) em pacientes em pré- diálise⁷ não acelera a progressão da insuficiência renal⁶.
Como resultado do aumento do volume globular, os pacientes sob hemodiálise²² freqüentemente requerem aumento da dose de heparina durante a diálise⁷. Se a heparinização não é adequada pode ocorrer oclusão do sistema de diálise⁷.
Em algumas pacientes com insuficiência renal⁶ crônica, as menstruações recomeçam após o início do tratamento com Eprex^® (alfaepoetina).
Portanto, a possibilidade de ocorrência de gravidez¹⁸ deve ser discutida, avaliando a necessidade de uso de contraceptivos.
Em pacientes com insuficiência renal⁶ crônica foram observados raros casos de exacerbação da porfiria⁵³. Conseqüentemente, o uso de Eprex^® (alfaepoetina) em pacientes com porfiria⁵³ deve ser feito com cautela.
  
Aplasia Pura de Células Vermelhas Mediada por Anticorpos⁵⁶
Pacientes com insuficiência renal⁶ crônica tratados com alfaepoetina por via subcutânea devem ser monitorados regularmente para perda da eficácia, definida como ausência ou redução da resposta ao tratamento com alfaepoetina em pacientes que responderam previamente a este tipo de tratamento. Isto é caracterizado por uma diminuição persistente  da hemoglobina⁴, apesar do aumento da dose de alfaepoetina.
Em pacientes com insuficiência renal⁶ crônica desenvolvendo falta de eficácia repentina, definida por diminuição da hemoglobina⁴ (1 a 2 g/dL por mês) com aumento da necessidade de transfusões, deve ser solicitada a contagem de reticulócitos e as causas típicas de não resposta (por exemplo, deficiências de folatos, ferro e Vitamina²³ B12, intoxicação por alumínio, infecção⁵⁷ ou inflamação⁵⁸, perdas sangüíneas e hemólise⁵⁹) devem ser investigadas.
Se a contagem de reticulócitos estiver baixa (<20.000/mm3), a contagem de plaquetas⁶⁰ e glóbulos brancos estiver normal e nenhuma outra causa for encontrada para a perda de efeito, a realização do teste para anticorpos⁵⁶ anti- epoetina e um exame de medula óssea devem ser considerados para o diagnóstico⁶¹ da Aplasia Pura de Células Vermelhas.
Se Aplasia Pura de Células Vermelhas for diagnosticada, a terapia com Eprex^® (alfaepoetina) deve ser imediatamente interrompida. Nenhuma outra terapia com ESAs deve ser iniciada devido ao risco de reação cruzada. Transfusões de sangue⁵ podem ser realizadas quando indicado.
Casos raros foram encontrados em pacientes com hepatite⁶² C tratados com interferon e ribavirina que utilizaram concomitantemente ESAs. ESAs não são aprovados para anemia¹ da hepatite⁶² C.
  
Pacientes com Câncer⁸
Os níveis de hemoglobina⁴ devem ser determinados regularmente em pacientes com câncer⁸ recebendo alfaepoetina, até a sua estabilização e depois periodicamente. A concentração alvo de hemoglobina⁴ não pode exceder, em homens e mulheres, 12g/dL.
Em pacientes com câncer⁸ recebendo quimioterapia⁹, se o aumento da hemoglobina⁴ exceder 1 g/dL por 2 semanas ou 2 g/dL por mês, ou se a concentração de hemoglobina⁴ for igual ou superior a 12g/dL, o ajuste da dose mencionado no item "Posologia" deve ser seguido para minimizar os fatores de risco potencial para eventos trombóticos.
O aumento da incidência⁶³ de eventos vasculares trombóticos foi observado em pacientes com câncer⁸ recebendo agentes estimulantes da eritropoese. O risco de trombose⁶⁴ deve ser cuidadosamente avaliado em relação aos benefícios do tratamento particularmente em pacientes com câncer⁸ com aumento do risco de eventos vasculares trombóticos, tais como obesidade⁶⁵ e histórico de  evento vascular¹² trombótico (como por exemplo trombose venosa profunda⁶⁶ ou embolia⁶⁷ pulmonar). O estudo investigacional (BEST),  em mulheres com câncer⁸ de mama metastático, foi desenhado para determinar se  o tratamento com alfaepoetina para manter hemoglobina⁴ entre 12 e 14 g/dL poderia melhorar os resultados do tratamento. Neste estudo, a incidência⁶³ de eventos tromboembólicos fatais foi maior nos pacientes recebendo alfaepoetina do que naqueles que receberam placebo (Vide “Propriedades Farmacodinâmicas”).
Em estudos clínicos com agentes estimulantes da eritropoese mostraram encurtamento do tempo de progressão do tumor⁴¹ em pacientes com câncer⁸ avançado de cabeça e pescoço recebendo radioterapia⁴³ e betaepoetina para manter níveis de hemoglobina⁴ superiores a 12g/dL. No estudo BEST, a alfaepoetina reduziu a sobrevida global e aumentou as mortes relacionadas à progressão da doença em 4 meses, em pacientes com câncer⁸ de mama  metastático recebendo quimioterapia⁹, quando  o nível de hemoglobina⁴  foi superior a 12 g/dL. Um outro agente estimulante da eritropoese (alfadarbopoetina) aumentou o risco de morte quando administrado para obter nível  de hemoglobina⁴  de 12g/dL em pacientes com neoplasia⁶⁸ ativa sem uso de quimioterapia⁹ nem radioterapia⁴³. A alfaepoetina não está indicada para esta população de pacientes.
Uma meta- análise de 42 estudos em pacientes com câncer⁸ tratados com agentes estimulantes de eritropoese, com o nível recomendado de hemoglobina⁴, demonstrou uma  razão de risco de 1,08 (95% IC: 0,99-1,18; 8167 pacientes) em sobrevida global.
A fim de garantir uma resposta ótima à alfaepoetina, deve- se garantir que os estoques de ferro sejam adequados e as deficiências de ácido fólico e Vitamina²³ B12 devem ser excluídas antes de iniciar o tratamento (Vide “Pacientes com Insuficiência Renal⁶ Crônica”).
 
Em pacientes com câncer⁸ recebendo quimioterapia⁹, deve- se levar em consideração uma demora de 2-3 semanas entre a administração de eritropoetina e o aparecimento de glóbulos vermelhos induzidos pela eritropoetina ao avaliar se o tratamento com alfaepoetina é adequado (paciente sob risco de transfusão²⁵).
 
Pacientes Infectados com HIV⁴⁴
Se os pacientes infectados com HIV⁴⁴ não apresentarem resposta ou não mantiverem a resposta à alfaepoetina, outras etiologias, incluindo anemia ferropriva⁶⁹, devem ser consideradas e avaliadas.
 
Pacientes adultos em pré- operatório em programa de pré-doação de sangue⁵ autólogo
Todas as advertências e precauções associadas aos programas de doação de sangue⁵ autólogo, especialmente reposição rotineira de volume, devem ser respeitadas em pacientes recebendo alfaepoetina.
 
Pacientes adultos em pré- operatório (sem participar do programa de doação de sangue⁵ autólogo)
Os pacientes devem ter a deficiência de ferro corrigida antes do início do tratamento com Eprex^® (alfaepoetina).
Pacientes que serão submetidos à cirurgia ortopédica eletiva de grande porte podem apresentar eventos trombóticos,  especialmente se tiverem doença cardiovascular de base. O risco desses eventos serem secundários ao tratamento com epoetina deve ser avaliado. Assim, pacientes que serão submetidos a cirurgia ortopédica eletiva de grande porte devem receber profilaxia antitrombótica adequada, uma vez que eventos trombóticos e vasculares podem ocorrer. Além disso, recomenda- se precaução especial em pacientes com predisposição ao desenvolvimento de trombose venosa profunda⁶⁶. Em pacientes com nível de base de hemoglobina⁴ > 13 g/dL, a possibilidade do tratamento com alfaepoetina estar associado com aumento do risco de eventos trombóticos/vasculares após a cirurgia não pode ser excluída. Portanto, a alfaepoetina não deve ser usada em pacientes com nível basal de hemoglobina⁴ > 13 g/dL.
O uso de Eprex^® (alfaepoetina) não é recomendado em pacientes em pré- operatório com valores basais de hemoglobina⁴ superiores a 13 g/dL.
 
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas
Devido ao maior risco de ocorrência de hipertensão arterial³⁶ durante a fase inicial do tratamento com Eprex^® (alfaepoetina), os pacientes que apresentam insuficiência renal⁶ crônica devem ser cuidadosos ao realizar tarefas, tais como dirigir ou operar máquinas, até que a dose de manutenção adequada seja estabelecida.
 
Gravidez¹⁸ (Categoria C) e Lactação²¹
Em estudos experimentais (ratos) houve, na prole cujas mães receberam uma dose de 500 UI/Kg/dia, ocorrência de retardo de ganho de peso, aparecimento tardio da pelagem abdominal, retardo da abertura das pálpebras³² e diminuição do número de vértebras caudais. Em ratas prenhes tratadas durante o período de organogênese, na dose de 100- 500 UI/Kg/dia houve um aumento das perdas fetais. Em coelhas prenhes não houve qualquer efeito com doses de até 500 UI/KKg/dia. Não se sabe se a alfaepoetina é excretada no leite materno. A segurança de Eprex^® (alfaepoetina) não foi estabelecida durante a gravidez¹⁸ e a lactação²¹. Desta forma, o uso do medicamento nestas pacientes deverá ser objeto de análise do médico responsável, avaliando-se cuidadosamente os riscos e benefícios de sua administração. Eprex^® (alfaepoetina) não é recomendado em pacientes grávidas ou amamentando que estão participando de programa de pré-doação de sangue⁵ autólogo.
  
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de pessoas

A segurança de Eprex^® (alfaepoetina) não foi estabelecida em pacientes com disfunção hepática pois, devido ao reduzido metabolismo⁵⁴, esses pacientes podem apresentar aumento da eritropoese.
Em pacientes com insuficiência renal⁶ crônica e doença cardíaca isquêmica clinicamente evidente ou insuficiência cardíaca congestiva⁷⁰ a porcentagem de manutenção da hemoglobina⁴ não deve exceder o limite superior da concentração alvo, conforme recomendado no item "Posologia".

Interações Medicamentosas

Não existem evidências de que o tratamento com alfaepoetina altera o metabolismo⁵⁴ de outros medicamentos. Entretanto, uma vez que a ciclosporina é ligada aos eritrócitos³⁹, existe a possibilidade de interação medicamentosa. Em casos de administração concomitante com ciclosporina, os níveis sangüíneos da ciclosporina devem ser monitorados e a dose ajustada de acordo com o necessário.
A ação de Eprex^® (alfaepoetina) poderá ser potencializada pela administração terapêutica simultânea de um agente hematínico, quando houver um estado deficitário de precursores da hemoglobina⁴.
A administração subcutânea de 40.000 UI/mL de alfaepoetina com trastuzumabe (6 mg/Kg) não teve efeito na farmacocinética de trastuzumabe em indivíduos com câncer⁸ de mama metastático.

Reações Adversas a Medicamentos

Pacientes com Câncer⁸
Os eventos tromboembólicos foram relatados em pacientes com câncer⁸ que receberam agentes eritropoeticos, incluindo alfaepoetina, como já citado no estudo BEST (Vide “Propriedades Farmacodinâmicas”).
 
Dados Clínicos
A reação adversa mais freqüente durante o tratamento com alfaepoetina é o aumento dose- dependente da pressão arterial ou piora da hipertensão arterial³⁶ pré-existente. Deve ser feito, portanto, um monitoramento da pressão arterial, particularmente no início do tratamento. Outras reações adversas comumente observadas em experimentações clínicas da alfaepoetina são diarréia⁷¹, náusea⁷², dor de cabeça, sintomas³ gripais, febre⁷³, rash⁷⁴ e vômito⁷⁵. Sintomas³ gripais incluindo dores de cabeça, dor nas articulações, mialgia⁷⁶ e febre⁷³ podem ocorrer principalmente no início do tratamento.
As reações adversas sérias incluem trombose⁶⁴ venosa e arterial e embolismo (incluindo alguns casos fatais), como trombose venosa profunda⁶⁶, embolismo pulmonar, trombose⁶⁴ arterial, trombose⁶⁴ de retina⁷⁷ e trombose⁶⁴ do “shunt” (incluindo equipamento de diálise⁷). Em uma análise retrospectiva de 10 estudos duplo- cegos randomizados placebo controlados em indivíduos com câncer⁸ que receberam quimioterapia⁹, a trombose⁶⁴ venosa foi reportada em 2,1% dos indivíduos e o embolismo pulmonar em 1,2%, dos 1564 indivíduos expostos a alfaepoetina. Nesse estudo, a comparação com os 1207 indivíduos expostos ao placebo mostrou que esses pacientes apresentaram incidência⁶³ de 1,2% de trombose⁶⁴ venosa e de 1,2% de embolismo pulmonar. Adicionalmente, os acidentes cerebrovasculares (infarto⁷⁸ e hemorragia⁷⁹ cerebral) e os ataques isquêmicos transitórios foram relatados em estudos-clínicos da alfaepoetina.
As reações de hipersensibilidade, incluindo rash⁷⁴, urticária⁸⁰, reação anafilática⁸¹ e edema angioneurótico⁸² foram relatadas.
Crise hipertensiva com encefalopatia e convulsões requerendo atenção imediata de um médico e cuidados intensivos foram relatados durante o tratamento com alfaepoetina nos pacientes com pressão arterial normal ou baixa. Atenção particular deve ser dada a súbita e lancinante enxaqueca²⁷ como um possível sinal⁸³ de advertência.
O perfil de segurança de Eprex^® (alfaepoetina) foi avaliado em 142 indivíduos com insuficiência renal⁶ crônica e em 765 indivíduos com câncer⁸ que participaram de estudos clínicos placebo- controlados. As reações adversas relatadas por >0,2% dos indivíduos tratados com Eprex^® (alfaepoetina) nestes estudos estão na tabela 1.
 
Tabela 1.  Reações adversas ao fármaco relatadas por ≥0,2%dos indivíduos registrados em estudos clínicos com Eprex^® (alfaepoetina).

Sistemas/Órgãos Reação Adversa ao Fármaco	Eprex® Dados de Estudos Clínicos
	IRC		Câncer8
	Eprex®	Placebo	Eprex®	Placebo
	N=96	N=46	N=488	N=277
	(%)	(%)	(%)	(%)
Distúrbios do Sangue5 e Sistema  Linfático
Trombocitose55	NR	NR	0,2	NR
Distúrbios do Sistema Nervoso84
Hemorragia79 Cerebral*	NR	NR	0,41	NR
Convulsões	2,1	2,2	0,2	NR
Dor de Cabeça	33	46	3,7	3,6
Distúrbios Vasculares
Trombose Venosa Profunda66*	NR	NR	1,6	0,36
Hipertensão85 arterial	4,1	NR	2,5	1,1
Distúrbios Gastrintestinais
Náusea72	10,7	7,6	17	32
Diarréia71	1	NR	5,7	4,4
Vômito75	2,1	NR	4,9	5,4
Distúrbios da Pele e Tecido86 Subcutâneo
Rash74	1	NR	1,2	1,1
Distúrbios Músculoesqueléticos, do Tecido86 Conjuntivo e Ossos
Artralgia87	23	20	1,4	1,8
Mialgia76	NR	NR	1	1,4
Distúrbios Gerais e Condições no Local de Administração
Sintomas3 Gripais	19	26	4,9	3,3
Febre73	NR	NR	12	11
Danos, Envenenamentos e Complicações do Procedimento
Trombose64 de shunt (incluindo equipamento de diálise7)	1,1	2,2	NA	NA
KEY: NR=não relatado; NA=não aplicável.
*Incluindo casos fatais.

As reações adversas adicionais com as taxas de incidência⁶³ desconhecidas identificadas em outros estudos clínicos controlados e não controlados com alfaepoetina são mostrados na tabela 2.
 
Tabela 2. Reações adversas adicionais com as taxas de incidência⁶³ desconhecidas identificadas em outros estudos clínicos com Eprex^® (alfaepoetina).

Sistema /órgão Reação Adversa ao Fármaco
Distúrbios do Sistema Imune
Reação Anafilática
Hipersensibilidade
Distúrbio do Sistema Nervoso84
Acidente Cerebrovasculara,b
Encefalopatia Hipertensiva
Ataque Isquêmico Transitóriob
Distúrbios Oculares
Trombose64 Retina77b
Distúrbio Vasculares
Crise Hipertensiva
Trombose64 Arterialb
Distúrbio Respiratório, Torácico e do Mediastinal
Embolismo Pulmonara,b
Distúrbio da Pele e Tecido86 Subcutâneo
Urticária80
Edema angioneurótico82
Distúrbios Congênitos e Genéticos
Porfiria53
Distúrbios gerais e Condições do local de aplicação
Ineficácia do Fármaco
Edema33 Periférico
Reações no Local da Aplicação
a Incluindo casos fatais.
b Eventos tromboembólicos venoso e arterial foram relatados em pacientes recebendoEprex® .

Pacientes com Insuficiência Renal⁶
Pacientes com insuficiência renal⁶ crônica, com níveis de hemoglobina⁴ superiores  a 12 g/dL podem estar associados com um risco maior de eventos cardiovasculares, incluindo morte.
As tromboses de shunt ocorreram em pacientes em hemodiálise²², especialmente naqueles que têm tendência à hipotensão⁸⁸ ou cujas fístulas arteriovenosas exibem complicações.
 
Dados de pós- comercialização
As reações adversas identificadas durante a experiência de pós- comercialização com alfaepoetina estão incluídas na tabela 3. Na tabela, as freqüências são fornecidas de acordo com a seguinte convenção:

Muito comum	≥1/10
Comum	≥1/100 e < 1/10
Incomum	≥1/1.000 e <1/100
Raro	≥1/10.000, <1/1.000
Muito raro	<1/10.000, incluindo relatos isolados

A aplasia pura de células vermelhas mediada por anticorpos⁵⁶ foi muito raramente relatada (<1/10.000 caso por paciente/ano) após meses a anos de tratamento com Eprex^® (alfaepoetina).
 
Tabela 3. Reações Adversas Identificadas durante a experiência de pós- comercialização de Eprex^® (alfaepoetina)  por frequência da categoria estimada a partir de relatos espontâneos

Distúrbios do Sangue5 e Sistema Linfático89
Muito raro	Aplasia de células vermelhas mediada por anticorpos56
Investigacional
Muito raro	Anticorpo90 anti- eritropoetina positivo

Superdose

A margem de segurança terapêutica de Eprex^® (alfaepoetina) é muito ampla. A superdose por alfaepoetina pode produzir efeitos que são derivados dos efeitos farmacológicos do hormônio³⁵. A resposta é dose- dependente e individualizada para cada paciente.
Em caso de superdose poderá ocorrer hipertensão arterial³⁶. Flebotomia pode ser realizada na ocorrência de níveis excessivamente altos de hemoglobina⁴. Deve- se tomar cuidados adicionais de suporte de acordo com o necessário.

Armazenagem

Proteger da luz. Conservar sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC). Não congelar, nem agitar.
Os seguintes pontos devem ser considerados:

Eprex - EPREX

^® (alfaepoetina) seringa²⁶ preenchida deve ser conservado na geladeira. Contudo, não guardar no congelador e nem no "freezer".

Conservar - EPREX

Eprex^® (alfaepoetina) na embalagem original até o instante de utilizá-lo.

Antes de usar - EPREX

Eprex^® (alfaepoetina) seringa²⁶ preenchida deixá-lo a temperatura ambiente por 15 a 30 minutos. Nunca deixe Eprex^® (alfaepoetina) em temperatura ambiente por mais de 60 minutos antes da aplicação da injeção²⁰, nem deixe o medicamento exposto ao sol.

Nunca aqueça - EPREX

Eprex^® (alfaepoetina).