Systen^® Sequi

 

Informações ao Paciente

estradiol – Adesivo 1
estradiol e acetato de noretisterona – Adesivo 2
Adesivos Transdérmicos (Esquema Combinado Sequencial)
    
Forma Farmacêutica e apresentação
Caixas contendo 8 adesivos transdérmicos embalados individualmente em sachês de papel hermeticamente fechados, com revestimento interno de alumínio. Cada caixa contém 4 adesivos Systen^® Sequi – Adesivo 1 e 4 adesivos Systen^® Sequi – Adesivo 2.
Os adesivos transdérmicos são planos, com área superficial de 16 cm², espessura de 0,1 mm, formados por duas camadas laminadas, para aplicação sobre a pele. A primeira camada é um filme flexível, transparente e praticamente incolor. A segunda camada é um filme adesivo (matriz) composto de adesivo acrílico e goma guar e contém os hormônios. No Adesivo 1 este sistema é protegido por uma película aluminizada e no Adesivo 2 por uma película de poliester transparente, as quais devem ser removidas antes da aplicação do adesivo à pele. Estas películas são fixadas à matriz adesiva e têm uma incisão em S para facilitar a sua remoção.
A face externa da matriz adesiva é protegida do contato com as roupas pela primeira lâmina transparente.
Cada Adesivo 1 tem marcado no centro de sua margem menor, no lado externo do filme posterior: CE50.
Cada Adesivo 2 tem marcado no centro de sua margem menor, no lado externo do filme posterior: CEN1.
  
Uso adulto

Informações Gerais

Marca Comercial: Systen^® Sequi
Princípio Ativo: acetato de noretisterona, estradiol
Classe Terapêutica: Terapia Hormonal

Composição

Cada Adesivo transdérmico 1 contém:
estradiol............................................................  3,2 mg
que corresponde, após aplicação, a uma liberação de 50 mcg de estradiol por dia.
  
Cada Adesivo transdérmico 2 contém:
estradiol.........................................................................   3,2 mg
acetato de noretisterona................................................. 11,2 mg
que correspondem, após aplicação, a uma liberação de 50 mcg de estradiol e de 170 mcg de acetato de noretisterona por dia.
Excipientes: copolímero de acrilato- vinilacetato, filme de tereftalato de polietileno, filme de tereftalato de polietileno siliconisado e goma guar.

Como devo usar este medicamento?

COMO FAZER PARA USAR Systen^® :

Ação esperada do medicamento

O controle dos sintomas⁶ é observado progressivamente com o decorrer do tratamento.

Cuidados de armazenamento

Mantenha os adesivos na sua embalagem original, em temperatura inferior a 25°C.

Prazo de validade

Verifique na embalagem externa se o produto obedece o prazo de validade. Nenhum medicamento deve ser consumido com seu prazo de validade vencido.

Gravidez¹ e lactação⁷

Informe seu médico a ocorrência de gravidez¹ na vigência do tratamento ou após o seu término. Informar ao médico se está amamentando. O uso de Systen^® Sequi está contra- indicado durante os períodos de gravidez¹ confirmada ou suspeita e de lactação⁷.

Cuidados de administração

A embalagem de Systen^® Sequi contém 2 tipos de adesivos, identificados como Adesivo 1 e Adesivo 2. Os adesivos devem ser usados em seqüência, ou seja, primeiro você usará os Adesivos 1 e depois os Adesivos 2 conforme orientação médica. O sachê contendo o adesivo deve ser aberto e uma das partes da película protetora deve ser retirada pela incisão em S. Aplique imediatamente a parte adesiva exposta, da borda para o centro, sobre uma área limpa e seca de pele íntegra e saudável isenta de cremes, loções ou talcos. Evite regiões de dobras de pele.
Remova a outra parte adesiva e aplique- a da mesma forma. Durante a aplicação evite dobrar o adesivo. Para obter uma melhor aderência, comprima o adesivo em toda sua extensão, utilizando a palma da mão.
Enquanto estiver aplicando o produto evite o contato dos dedos com a parte adesiva.
Cada aplicação deve ser feita sobre uma parte diferente da pele, preferencialmente nas regiões do tronco abaixo da cintura. O adesivo não deve ser aplicado em região próxima ou sobre as mamas.
Peça orientação ao seu médico sobre a freqüência de substituição do adesivo .
Não aplique o adesivo duas vezes seguidas sobre o mesmo local da pele. Após uma semana, você poderá aplicar um novo adesivo em um local já utilizado anteriormente. A área selecionada não deve apresentar irritação. A linha da cintura não deve ser escolhida porque pode ocorrer atrito excessivo com a roupa e o adesivo não ficará bem aderido.
Uma vez aplicado, o adesivo pode eventualmente despregar- se da pele. Neste caso, um novo adesivo deve ser aplicado imediatamente, mantendo o dia normal de troca. Para remoção, descole uma borda do adesivo e puxe suavemente.
Recomenda- se que o adesivo seja removido antes de uma sessão de sauna e um novo adesivo aplicado imediatamente após.
Para descartar o adesivo utilizado, dobre- o sobre a face adesiva e jogue-o no lixo (não descarte o adesivo na bacia sanitária). O adesivo deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Se restar alguma cola na pele, após remoção do adesivo, esfregue- a com os dedos ou lave-a com água e sabão.
O tratamento não deve ser interrompido ou alterado sem o conhecimento ou orientação do médico. Siga a orientação do seu médico respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. O médico deve ser avisado se ocorrer alguma alteração durante o tratamento.

Interrupção do tratamento

Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Reações adversas

Pode ocorrer uma irritação da pele com ou sem coceira no local da aplicação, que deve desaparecer em poucos dias. Avise o médico se esta reação se prolongar por mais tempo ou se ocorrerem sintomas⁶ mais graves.
Systen^® Sequi é geralmente bem tolerado. Entretanto, podem ocorrer sensação de hipersensibilidade nas mamas, sangramento vaginal, sangramento de escape (pequenas quantidades de sangue⁸), cólicas⁹ abdominais/distensão abdominal e dor de cabeça durante o tratamento com Systen^® Sequi. Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Interação com outros medicamentos

Existem alguns medicamentos que podem interferir com Systen^® Sequi, tais como barbitúricos, hidantoínas, carbamazepina, meprobamato, fenilbutazona, rifampicina, lamotrigina e erva de São João. Informe seu médico se estiver tomando qualquer outro medicamento.

Contra- indicações

O produto está contra- indicado em casos de hipersensibilidade aos componentes da fórmula; de câncer¹⁰ de mama, do  trato genital ou outro câncer¹⁰ estrogênio-dependente; sangramento vaginal de origem não determinada; doença grave do fígado¹¹ ou rim¹²; gravidez¹ e lactação⁷; desordens ativas da coagulação sanguínea.

Precauções e Advertências

Este medicamento pode interromper a menstruação¹³ por período prolongado e/ou causar sangramentos intermenstruais severos.
Este medicamento causa malformação ao bebe durante a gravidez¹.
Systen^® Sequi não é um anticoncepcional. É indicado no tratamento dos sintomas⁶ decorrentes da deficiência hormonal durante a menopausa¹⁴. Siga corretamente as orientações do seu médico e o modo de usar (veja “Cuidados de Administração”). Avise seu médico caso tenha doença cardíaca, pressão alta, doença de rins¹⁵ ou fígado¹¹, epilepsia¹⁶, enxaqueca¹⁷, diabetes¹⁸ ou se observar alterações das mamas ou do útero¹⁹. Avise seu médico se houver algum caso de câncer¹⁰ de mama na família. Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SAÚDE.

Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde

estradiol – Adesivo 1
estradiol e acetato de noretisterona – Adesivo 2
Adesivos Transdérmicos (Esquema Combinado Sequencial)
    
Forma Farmacêutica e apresentação
Caixas contendo 8 adesivos transdérmicos embalados individualmente em sachês de papel hermeticamente fechados, com revestimento interno de alumínio. Cada caixa contém 4 adesivos Systen® Sequi – Adesivo 1 e 4 adesivos Systen® Sequi – Adesivo 2.
Os adesivos transdérmicos são planos, com área superficial de 16 cm², espessura de 0,1 mm, formados por duas camadas laminadas, para aplicação sobre a pele. A primeira camada é um filme flexível, transparente e praticamente incolor. A segunda camada é um filme adesivo (matriz) composto de adesivo acrílico e goma guar e contém os hormônios. No Adesivo 1 este sistema é protegido por uma película aluminizada e no Adesivo 2 por uma película de poliester transparente, as quais devem ser removidas antes da aplicação do adesivo à pele. Estas películas são fixadas à matriz adesiva e têm uma incisão em S para facilitar a sua remoção.
A face externa da matriz adesiva é protegida do contato com as roupas pela primeira lâmina transparente.
Cada Adesivo 1 tem marcado no centro de sua margem menor, no lado externo do filme posterior: CE50.
Cada Adesivo 2 tem marcado no centro de sua margem menor, no lado externo do filme posterior: CEN1.
  
Uso adulto

Informações Gerais

Marca Comercial: Systen^® Sequi
Princípio Ativo: acetato de noretisterona, estradiol
Classe Terapêutica: Terapia Hormonal

Composição

Cada Adesivo transdérmico 1 contém:
estradiol............................................................  3,2 mg
que corresponde, após aplicação, a uma liberação de 50 mcg de estradiol por dia.
  
Cada Adesivo transdérmico 2 contém:
estradiol.........................................................................   3,2 mg
acetato de noretisterona................................................. 11,2 mg
que correspondem, após aplicação, a uma liberação de 50 mcg de estradiol e de 170 mcg de acetato de noretisterona por dia.
Excipientes: copolímero de acrilato- vinilacetato, filme de tereftalato de polietileno, filme de tereftalato de polietileno siliconisado e goma guar.

Caracterêsticas Farmacolígicas

Propriedades Farmacodinâmicas
O hormônio²⁰ ativo de Systen^® Sequi – Adesivo 1, o 17 β- estradiol, é o estrogênio biologicamente mais potente produzido pelo ovário²¹. Sua síntese pelos folículos ovarianos é regulada pelos hormônios hipofisários. Como todos os hormônios esteróides, o estradiol se difunde livremente para o interior das células-alvo, onde se liga a moléculas específicas (receptores). O complexo estradiol-receptor interage, então, com o DNA genômico, alterando a atividade de transcrição do código genético, o que resulta em aumento ou diminuição da síntese protéica e das funções celulares.
Diferentes taxas do estradiol são secretadas durante as diversas fases do ciclo menstrual. O endométrio²² é particularmente sensível ao estradiol, que regula a sua proliferação durante a fase folicular do ciclo e, junto com a progesterona, induz as alterações de secreção durante a fase lútea. Por ocasião da menopausa¹⁴, a secreção do estradiol torna- se irregular podendo cessar. A falta do estradiol está associada com os sintomas⁶ menopausais tais como instabilidade vasomotora, distúrbios do sono, humor depressivo, sinais²³ de atrofia²⁴ vulvovaginal e urogenital e aumento da perda de massa óssea. Além disso, na ausência de estrogênio, há uma crescente evidência de aumento na incidência²⁵ de doença cardiovascular.
O tratamento de reposição estrogênica tem sido eficaz na maioria das mulheres pós- menopáusicas por compensar a depleção do estradiol endógeno. Demonstrou-se que a administração transdérmica de 50 mcg/dia é eficaz no tratamento dos sintomas⁶ menopáusicos.
Em mulheres pós- menopáusicas, Systen^® Sequi aumenta o estradiol a níveis foliculares iniciais, com uma conseqüente diminuição dos fogachos, uma melhora do índice de Kupperman e alterações benéficas na citologia vaginal.
Entretanto, há uma substancial evidência de que a terapia de reposição hormonal está associada com um aumento de câncer¹⁰ endometrial. Há, também, evidências de que o tratamento adjuvante com progestogênios protege contra o câncer¹⁰ endometrial determinado pelos estrogênios. Portanto, as mulheres com útero¹⁹ intacto devem receber um tratamento de reposição hormonal combinando estrogênios com progestogênios.
O acetato de noretisterona, contido no Systen^® Sequi – Adesivo 2, é rapidamente hidrolisado à noretisterona, um derivado do grupo 13- metilgonano, com potente atividade progestacional. O acetato de noretisterona transdérmico evita a proliferação endometrial devida ao estrogênio. O tratamento combinando 17 β-estradiol e acetato de noretisterona é eficaz nos déficits hormonais decorrentes da menopausa¹⁴.
  
Propriedades Farmacocinéticas
O estradiol é rapidamente absorvido a partir do trato gastrintestinal e extensivamente metabolizado pela mucosa²⁶ intestinal e pelo fígado¹¹ durante a primeira passagem hepática. A liberação transdérmica do estradiol é suficiente para causar o efeito sistêmico do produto.
O estradiol distribui- se largamente nos tecidos corporais e liga-se à albumina²⁷ (~60-65%) e à globulina ligada ao hormônio²⁰ sexual (~35-45%), no soro²⁸. As frações ligadas às proteínas²⁹ séricas permanecem inalteradas após liberação transdérmica do estradiol. O estradiol é prontamente eliminado da circulação³⁰ sistêmica. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente uma hora, após administração endovenosa.
O estradiol é rapidamente metabolizado em estrona, farmacologicamente menos ativa, e seus conjugados. O estradiol, a estrona e o sulfato de estrona são interconversíveis uns nos outros, sendo excretados na urina³¹ como glicuronídeos e sulfatos. A pele metaboliza o estradiol somente em pequena extensão.
Em estudo realizado com mulheres pós- menopáusicas, após aplicação única e múltipla de Systen^® Sequi – Adesivo 1, verificou-se que as concentrações séricas do estradiol elevaram-se rapidamente em relação aos valores basais (~5 pg/mL). Quatro horas após a aplicação, a concentração sérica média de estradiol era de ~19 pg/mL. Uma concentração-pico média de estradiol sérico de ~ 41 pg/mL, acima do nível basal, foi observada durante aproximadamente 23 horas após a aplicação. As concentrações séricas do estradiol permaneceram elevadas durante o período de aplicação de 3,5 dias. As concentrações rapidamente retornaram aos valores basais nas primeiras 24 horas após a remoção do adesivo. Meia-vida sérica de ~6,6 horas foi determinada após remoção do adesivo transdérmico, indicando  o efeito de depósito cutâneo do produto. A aplicação múltipla de Systen^® Sequi – Adesivo 1 resultou em pouco ou nenhum acúmulo do estradiol na circulação³⁰ sistêmica. Níveis circulatórios mais altos de estradiol foram obtidos com o Adesivo 1. Ambas as formulações foram eficazes em atingir concentrações séricas de estradiol típicas das mulheres pré-menopáusicas.
Antes do tratamento, a razão da concentração sérica média do estradiol/ estrona (E2/E1) era menor que 0,3 nas mulheres pós- menopáusicas estudadas. Durante o uso Systen^® Sequi –Adesivo 2, a mencionada proporção aumentou rapidamente sendo mantida em níveis fisiológicos de aproximadamente 1. As razões E2/E1 retornaram aos níveis basais 24 horas após a remoção do adesivo transdérmico. Uma razão média próxima a 1 foi também mantida durante o período completo de aplicação de 3,5 dias de Systen^® Sequi – Adesivo 1. O acetato de noretisterona é rapidamente hidrolisado em progestogênio ativo, noretisterona. Após administração oral, a noretisterona está sujeita à pronunciado metabolismo³² de primeira passagem, que reduz sua biodisponibilidade. A liberação transdérmica do acetato de noretisterona produz um nível eficaz e prolongado de noretisterona na circulação³⁰ sistêmica.
A noretisterona distribui- se largamente nos tecidos corporais e liga-se à albumina²⁷ (~61%) e à globulina ligada ao hormônio²⁰ sexual (~36%), no soro²⁸. Após administração oral, a meia-vida de eliminação da noretisterona é de aproximadamente 6-12 horas, não se alterando após tratamento prolongado. A noretisterona é primariamente metabolizada no fígado¹¹ por redução da cetona insaturada α, β, do anel A da molécula. Entre os quatro possíveis tetrahidroesteróides estereoisômeros, o derivado 5β-,3α-hidroxi parece ser o principal metabólito. Estes compostos são primariamente excretados através da urina³¹ e das fezes, como sulfatos e glicuronídeos conjugados.
Em estudo realizado em mulheres pós- menopáusicas, após aplicação única e múltipla do adesivo transdérmico Systen^® Sequi – Adesivo 2 verificou-se que as concentrações de noretisterona, 1 dia após a aplicação, elevaram-se para um nível de “steady-state” médio de ~199 pg/mL. Após aplicação múltipla, concentrações séricas médias de “steady-state” de noretisterona, variando entre ~141-224 pg/mL, foram mantidas durante o período de aplicação de 3,5 dias. As concentrações médias declinaram rapidamente até o limite mais baixo do ensaio quantitativo, 24 horas após remoção do adesivo transdérmico. A meia-vida sérica de ~15 horas foi determinada após remoção do adesivo transdérmico, indicando o efeito de depósito cutâneo do produto. Como era esperado a partir da liberação transdérmica de muitos produtos, apenas um aumento transitório e limitado das concentrações séricas médias da noretisterona foi observado após aplicação múltipla do adesivo transdérmico.

Indicações

Nos tratamentos de reposição hormonal para alívio dos sintomas⁶ menopáusicos.

Contra Indicações

Hipersensibilidade ao estrogênio ou a qualquer componente do produto. - Systen Sequi

Tumores malignos de mama. - Systen Sequi

Neoplasias do trato genital ou estrógeno³³-dependente. - Systen Sequi

Sangramento vaginal não diagnosticado. - Systen Sequi

Gravidez¹. Lactação⁷. - Systen Sequi

Doença hepática ou renal³⁴ graves. - Systen Sequi

Desordens tromboembólicas ativas ou tromboflebite³⁵ ativa. - Systen Sequi

Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto
Systen^® Sequi deve ser aplicado em uma área limpa e seca de pele íntegra e saudável, no tronco do corpo abaixo da cintura. Cremes, loções ou talcos podem interferir nas propriedades aderentes do adesivo. O adesivo nunca deve ser aplicado nas mamas ou em regiões próximas. A área de aplicação deve ser alterada com um intervalo de pelo menos uma semana entre as aplicações em um local específico. A área de aplicação selecionada não deve estar danificada ou irritada. A área da cintura não deve ser utilizada pois pode ocorrer pressão e atrito excessivos do adesivo.
O adesivo deve ser utilizado imediatamente após a abertura do sachê. Remova uma parte da película protetora. Aplique a parte do adesivo que ficou exposta no local escolhido do corpo da extremidade para o centro; evite dobrar o adesivo. Em seguida, a segunda parte da película protetora deve ser removida e a parte adesiva aplicada. Deve- se novamente evitar dobrar o adesivo. Deve-se utilizar a palma da mão para pressionar o adesivo na pele e para adequar a temperatura do adesivo a da pele, na qual seu efeito é otimizado.
A paciente deve evitar o contato entre os dedo e a parte aderente do adesivo durante a aplicação.
Se um adesivo se desprender um novo adesivo equivalente, Adesivo 1 ou Adesivo 2, deve ser aplicado imediatamente. Entretanto, o dia de troca deve ser mantido.
Não é necessário remover o adesivo durante o banho. Contudo, recomenda- se que o adesivo seja removido antes de uma sessão de sauna e um novo adesivo aplicado imediatamente após.
Nas primeiras duas semanas de uso de Systen^® Sequi, o Adesivo 1 deve ser aplicado e substituído duas vezes por semana. Durante as duas semanas seguintes de tratamento com Systen^® Sequi, proceder da maneira já descrita usando o Adesivo 2. A paciente deve, então, recomeçar o ciclo com uma nova caixa de Systen^® Sequi.
Para retirar um adesivo, levante uma extremidade do mesmo e puxe suavemente da pele (veja “Como fazer para usar Systen^® ”).
Qualquer cola remanescente na pele após a remoção do adesivo pode ser retirada por lavagem com água e sabão ou esfregando a pele com os dedos.

Posologia

Systen^® Sequi deve ser aplicado individualmente, na seguinte seqüência: 4 adesivos Systen^® Sequi – Adesivo 1 seguidos por 4 adesivos Systen^® Sequi – Adesivo 2. Este ciclo deve ser repetido sem interrupção.
Nas primeiras duas semanas de uso de Systen^® Sequi, o Adesivo 1 deve ser aplicado e substituído duas vezes por semana, a cada 3- 4 dias, nas regiões do tronco abaixo da cintura. Durante as duas semanas seguintes de tratamento com Systen^® Sequi, proceder da maneira já descrita usando o Adesivo 2. A paciente deve, então, recomeçar o ciclo com uma nova caixa de Systen^® Sequi.
Não existem dados suficientes para orientar os ajustes da dose em pacientes com lesão hepática ou renal³⁴ grave.
Para o tratamento dos sintomas⁶ pós- menopausa¹⁴, a menor dose efetiva deve ser utilizada. A terapia de reposição hormonal deve prosseguir enquanto os benefícios em aliviar os sintomas⁶ superarem os riscos da terapia de reposição hormonal.
É importante que o adesivo transdérmico seja usado na seqüência correta para assegurar o ciclo menstrual regular. A maioria das pacientes apresentam sangramento vaginal após o início do tratamento com progestogênios.
Se um adesivo se desprender um novo adesivo equivalente, Adesivo 1 ou Adesivo 2, deve ser aplicado imediatamente. Entretanto, o dia de troca deve ser mantido.
Crianças - Systen^® Sequi não está indicado para crianças.

Advertências

Este medicamento pode interromper a menstruação¹³ por período prolongado e/ou causar sangramentos intermenstruais severos.
Este medicamento causa malformação ao bebe durante a gravidez¹.
Antes do início e periodicamente durante o tratamento de reposição hormonal com
estrogênios, recomenda- se submeter a paciente a completo exame físico e ginecológico.
Deve- se obter minuciosa história médica e familiar da paciente. O sangramento de escape
repetido e o sangramento vaginal sem causa aparente e alterações observadas durante o
exame da mama exigem avaliação adicional.
Uma avaliação cuidadosa do risco/benefício deve ser realizada antes de iniciar o tratamento
a longo prazo.
Câncer¹⁰ de mama
Estudos controlados e randomizados e estudos epidemiológicos têm relatado um aumento no risco de câncer¹⁰ de mama em mulheres em uso de estrogênios ou de combinações de estrogênio e progestogênio para terapia de reposição hormonal durante vários anos. O risco excedente aumenta com a duração da terapia de reposição hormonal e parece retornar a linha de base em cerca de cinco anos após término do tratamento. Mulheres em tratamento de reposição hormonal combinando estrogênios com progestogênios apresentaram um risco similar ou possivelmente maior se comparadas com mulheres que utilizaram estrogênio isolado.
De acordo com estudos epidemiológicos, neoplasias malignas mamárias diagnosticadas em usuárias iniciantes ou cuja terapia de reposição hormonal já está em andamento apresentaram menor probalidade de difusão além da mama do que aquelas encontradas em não usuárias. Mulheres cujo câncer¹⁰ de mama desenvolveu- se após a terapia de reposição hormonal tendem a apresentar tumores com características menos agressivas comparadas com mulheres com câncer¹⁰ de mama que não fizeram terapia de reposição hormonal. O risco aumentado foi encontrado principalmente em mulheres com compleição física magra ou normal. Apesar das mulheres obesas apresentarem risco aumentado de desenvolver câncer¹⁰ de mama, a terapia de reposição hormonal não favorece o aumento deste risco.
Tromboembolismo³⁶ venoso
A terapia de reposição hormonal está relacionada com um aumento do risco relativo de desenvolvimento de tromboembolismo³⁶ venoso, i.e., trombose venosa profunda³⁷ ou embolia³⁸ pulmonar. Um estudo randomizado controlado e estudos epidemiológicos encontraram risco duas a três vezes maior em usuárias comparado as não usuárias. Fatores de risco geralmente reconhecidos para tromboembolismo³⁶ venoso incluem história pessoal ou familiar, obesidade³⁹ grave (IMC > 30 kg/m²) e lúpus eritematoso sistêmico. Não existe consenso a respeito do possível papel das veias⁴⁰ varicosas no tromboembolismo³⁶ venoso.
Pacientes com história de tromboembolismo³⁶ venoso ou com um estado tromboembogênico conhecido apresentam um risco aumentado de tromboembolismo³⁶ venoso. A terapia de reposição hormonal pode elevar este risco. História pessoal ou familiar importante de tromboembolismo³⁶ recorrente ou abortos espontâneos recorrentes devem ser investigadas a fim de excluir predisposição ao tromboembolismo³⁶. Até que uma avaliação completa dos fatores trombogênicos tenha sido realizada ou um tratamento com anticoagulante⁴¹ iniciado, a terapia de reposição hormonal nestas pacientes deve ser vista como contra- indicada. As mulheres que já estiverem em um tratamento com anticoagulante⁴¹ requerem uma consideração cuidadosa do risco/benefício do uso da terapia de reposição hormonal.
O risco de tromboembolismo³⁶ venoso pode estar temporariamente aumentado com uma imobilização prolongada, trauma ou cirurgia de grande porte. Como em todos os pacientes no pós- operatório, atenção especial deve ser dedicada as medidas profiláticas para prevenir tromboembolismo³⁶ venoso pós-cirúrgico. Quando uma imobilização prolongada é provável após uma cirurgia eletiva, particularmente cirurgia abdominal ou ortopédica nos membros inferiores, deve-se considerar uma interrupção temporária da terapia de reposição hormonal por quatro a seis semanas prévias, se possível. O tratamento não deve ser reiniciado até que a mulher possa completamente mobilizar-se.
Se ocorrer tromboembolismo³⁶ venoso após o início da terapia, Systen^® Sequi deve ser descontinuado. As pacientes devem ser orientadas a contactar seu médico assim que notarem um sintoma⁴² tromboembólico potencial (por exemplo, dor na perna, dor torácica súbita, dispnéia⁴³).
Doença da artéria⁴⁴ coronária
Não existe evidência a partir de estudos controlados randomizados de benefício cardiovascular com estrogênios conjugados e acetato de medroxiprogesterona combinados continuos. Estudos clínicos amplos mostraram um risco aumentado potencial de morbidade⁴⁵ no primeiro ano de uso e nenhum benefício posterior. Para outros produtos para terapia de reposição hormonal não existem estudos controlados randomizados até o momento para examinar benefícios na morbidade⁴⁵ cardiovascular ou mortalidade⁴⁶ em mulheres sem evidência de doença cardíaca isquêmica. Contudo, uma tendência relacionada a um aumento de risco de evento cardíaco tem sido observada em mulheres com doença cardíaca isquêmica confirmada por angiografia⁴⁷, na pós- menopausa¹⁴, sob terapia transdérmica com estrogênio.
Câncer¹⁰ ovariano
O uso prolongado de estrogênio isolado (pelo menos 5 a 10 anos) em terapia de reposição hormonal em mulheres histerectomizadas tem sido associado a um aumento do risco de câncer¹⁰ ovariano em alguns estudos epidemiológicos. Não está claro se o uso prolongado de terapia de reposição hormonal combinada confere um risco diferente dos produtos com estrogênio isolado.
Acidente vascular cerebral⁴⁸
Um grande estudo clínico randomizado “Women´s Health Initiative (WHI)” encontrou, como um resultado secundário, um aumento no risco de acidente vascular cerebral⁴⁸ em mulheres saudáveis durante o tratamento combinado e contínuo com estrogênio conjugado e acetato de medroxiprogesterona. Não se sabe se o aumento do risco também estende- se aos outros produtos de terapia de reposição hormonal.
Demência⁵
Não há evidências conclusivas de melhora da função cognitiva. Existem algumas evidências provenientes do estudo “Women´s Health Initiative” (WHI)” de provável risco aumentado de demência⁵ em mulheres que iniciaram o uso combinado e contínuo de estrógenos eqüinos conjugados e acetato de medroxiprogesterona, após os 65 anos. Não se sabe se esses achados são aplicáveis a mulheres mais jovens pós- menopausadas ou a outros medicamentos para terapia de reposição hormonal.
Outras condições

Um monitoramento adequado é recomendado em pacientes com enxaqueca¹⁷ ou cefaléia⁴⁹ grave, hipertensão⁵⁰, insuficiência cardíaca⁵¹, lupus eritematoso sistêmico, epilepsia¹⁶, diabetes mellitus⁵², história de icterícia⁵³ colestática, distúrbios ou insuficiência hepática⁵⁴ ou renal³⁴, endometriose⁵⁵, leiomioma⁵⁶, mastopatia, história familiar de câncer¹⁰ de mama. - Systen Sequi

A administração isolada de estrogênios em pacientes com útero¹⁹ intacto tem sido associada a um aumento do risco de carcinoma⁵⁷ endometrial e hiperplasia endometrial⁵⁸ em algumas pacientes. Por esta razão, o estrogênio em combinação com o progestogênio - como em Systen - Systen Sequi

^® Sequi - é recomendado em mulheres com útero¹⁹ intacto para redução desse risco.

Systen - Systen Sequi

^® Sequi não deve ser usado como anticoncepcional.

Mantenha Systen - Systen Sequi

^® Sequi fora do alcance das crianças e animais de estimação.  
Gravidez¹ e lactação⁷
Systen^® Sequi é contra- indicado durante a gravidez¹ e a lactação⁷.
 
Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas
Não existem dados conhecidos sobre os efeitos de Systen^® Sequi sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas.
 
Interações medicamentosas
Medicamentos dotados da propriedade de induzir a atividade das enzimas microssomais hepáticas podem alterar o metabolismo³² dos estrogênios e dos progestogênios. Exemplos destes fármacos são: barbitúricos, hidantoínas, carbamazepina, meprobamato, fenilbutazona, rifampicina, rifabutina e certos inibidores não- nucleosídeos da transcriptase reversa (por exemplo, nevirapina e efavirenz).
Ritonavir e nelfinavir, embora conhecidos como potentes inibidores das isoenzimas do citocromo P450, por contraste apresentam propriedades indutoras quando utilizados concomitantemente com hormônios esteróides. O metabolismo³² do fármaco pode ser afetado por preparações à base de erva de São João (Hypericum perforatum) que induz certas isoenzimas do citocromo P450 no fígado¹¹ (por exemplo, CYP 3A4), assim como a glicoproteína- P. A indução das isoenzimas do citocromo P450 pode reduzir as concentrações plasmáticas do componente estrogênico do Systen^® Sequi resultando possivelmente na redução dos efeitos terapêuticos. É possível que a indução destas mesmas isoenzimas possa também reduzir as concentrações do componente progestogênico do Systen^® Sequi na circulação³⁰, o que pode resultar na diminuição do efeito de proteção contra hiperplasia endometrial⁵⁸ estrogênio-induzida.
O estrógeno³³ contido nos contraceptivos orais demonstrou diminuir significantemente a concentração plasmática da lamotrigina quando co- administrados, devido a indução da glicorunidação pela lamotrigina, o que pode reduzir o controle de convulsões. Apesar da potencial interação entre a terapia de reposição hormonal contendo estrógeno³³ e a lamotrigina não ter sido estudada, é esperado que interação semelhante exista, o que pode ocasionar redução no controle de convulsões em mulheres que tomam os dois medicamentos juntos. Por essa razão, o ajuste da dose da lamotrigina pode ser necessário.
 
Efeitos colaterais
A partir de dois estudos clínicos de um ano de duração envolvendo 240 mulheres, os eventos adversos considerados ao menos como possivelmente relacionados ao Systen^® Sequi podem ser esperados em cerca de metade das mulheres tratadas em um ano. O mais proeminente é provavelmente o aparecimento de irritações no local de aplicação em aproximadamente 13% das mulheres, não suficientemente grave para ocasionar interrupção da terapia e dor mamária, esperada em aproximadamente 12% das usuárias de Systen^® Sequi.
Outros efeitos indesejáveis observados nos estudos clínicos, que foram qualificados como sendo ao menos possivelmente relacionados ao uso de Systen^® Sequi estão mencionados a seguir.
Eventos adversos comuns (incidência²⁵ > 1/100; < 1/10) relatados nestes estudos clínicos foram: candidíase⁵⁹ vaginal, depressão, cansaço, tontura⁶⁰, cefaléia⁴⁹, hipertensão⁵⁰, náusea⁶¹, dores abdominais, cólicas⁹ abdominais / distensão abdominal, dor de estômago⁶², artralgia⁶³, sangramento uterino, dismenorréia⁶⁴, síndrome⁶⁵ pré- Menstrual, edema⁶⁶ e aumento de peso.
Eventos adversos incomuns (incidência²⁵ > 1/1000; < 1/100) relatados nestes estudos clínicos foram: câncer¹⁰ de mama (veja nota a seguir), fribroadenoma mamário, cisto mamário, fibróide uterino, problemas de concentração, labilidade emocional, alterações de libido, irritabilidade, insônia, ataque de pânico, parestesia⁶⁷, hipoestesia, agravamento da síndrome⁶⁵ de raynaud´s, testes de função hepática elevados, colestase, “rash”, eritema⁶⁸, prurido⁶⁹, hirsutismo⁷⁰ e acne⁷¹.
Nota: o risco de câncer¹⁰ de mama aumenta com o número de anos de uso da terapia de reposição hormonal. De acordo com os dados de estudos epidemiológicos – 51 estudos epidemiológicos desenvolvidos durante a década de 70 até o início da década de 90 e relatados em uma reanálise, e a partir de estudos recentes – a melhor estimativa de risco de mulheres que não estão fazendo terapia de reposição hormonal é cerca de 45 mulheres em 1000 a apresentar câncer¹⁰ de mama diagnosticado entre 50 e 70 anos de idade. Estima- se que entre as usuárias corrente ou recentes da terapia de reposição hormonal, o número total de casos adicionais dentro da mesma faixa de idade será entre 1 e 3 (melhor estimativa: 2) casos adicionais para 1000 mulheres que utilizaram terapia de reposição hormonal por 5 anos, entre 3 e 9 (melhor estimativa: 6) casos adicionais para 1000 mulheres que utilizaram terapia de reposição hormonal por 10 anos e entre 5 e 20 (melhor estimativa: 12) casos adicionais para 1000 mulheres que utilizaram terapia de reposição hormonal por 15 anos. O número de casos adicionais de câncer¹⁰ de mama é similar para mulheres que iniciaram a terapia de reposição hormonal independente da idade de início do uso da terapia de reposição hormonal (apenas entre 45 e 65 anos de idade).
Raramente (incidência²⁵ < 1/1000): tromboembolismo³⁶, dermatite⁷² de contato, pigmentação pós- inflamatória reversível e exantema⁷³ foram relatados neste estudos clínicos. Tromboembolismo³⁶ venoso, por exemplo, trombose venosa profunda³⁷ de membro inferior ou pélvica e embolia³⁸ pulmonar, é mais freqüente entre as usuárias de terapia de reposição hormonal do que entre as não usuárias (veja “Advertências e Precauções”).
Outros eventos adversos tem sido relatados em associação com a terapia de reposição de estrogênios / progestogênios por via oral:

Neoplasia² benigna e maligna estrogênio-dependente, câncer¹⁰ endometrial - Systen Sequi

Infarto do miocárdio⁷⁴, acidente vascular cerebral⁴⁸ - Systen Sequi

Galactorréia⁷⁵ - Systen Sequi

Agravamento da epilepsia¹⁶ - Systen Sequi

Doença da vesícula biliar⁷⁶, adenoma⁷⁷ hepático - Systen Sequi

Distúrbios de pele e tecido⁷⁸ subcutâneo: cloasma⁷⁹, eritema multiforme⁸⁰, eritema⁶⁸ nodoso, púrpura vascular⁸¹, urticária⁸² e angioedema⁸³. - Systen Sequi

Provável demência⁵ - Systen Sequi

Se qualquer destes eventos ocorrer Systen^® Sequi deve ser descontinuado imediatamente.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de pessoas

Não existem dados suficientes sobre o uso de Systen^® Sequi em pacientes com idade acima de 65 anos.

Superdose

Os sintomas⁶ de superdose com estrogênios e progestogênios incluem náusea⁶¹, sangramento de escape, hipersensibilidade das mamas, dores abdominais e/ou distensão abdominal. Tais sintomas⁶ desaparecem com a interrupção do tratamento.