Carbamazepina

Medicamento genérico Lei n° 9.787, de 1999
Suspensão oral

IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO - Carbamazepina

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO - Carbamazepina

Suspensão oral 2%: frasco contendo 100 ml.
USO PEDIÁTRICO E ADULTO

COMPOSIÇÃO - Carbamazepina

Suspensão oral
Cada ml da suspensão oral contém:
carbamazepina .................... 20 mg
Excipientes: sacarina¹ sódica, propilenoglicol, celulose microcristalina, ácido sórbico, aroma de caramelo, sorbitol², metilparabeno, propilparabeno, silicona, hidroxietilcelulose, estearato de polioxila e água purificada.
Contém sorbitol², que é lentamente convertido à glicose³, podendo, portanto ser administrado a diabéticos.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE - Carbamazepina

AÇÃO ESPERADA DO MEDICAMENTO:
A carbamazepina é um medicamento antiepiléptico.

CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO:
Conserve o produto na embalagem original, em temperatura ambiente (15 a 30°C) e protegido da luz.

PRAZO DE VALIDADE:
24 meses a partir da data de fabricação (vide cartucho). Não use medicamentos com o prazo de validade vencido.

GRAVIDEZ⁴ E LACTAÇÃO⁵:
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez⁴ na vigência do tratamento ou após seu término. Informe ao médico se está amamentando.

CUIDADOS DE ADMINISTRAÇÃO:
A suspensão deve ser agitada antes do uso. É importante tomar o medicamento regularmente. Se o paciente se esquecer de tomar uma dose, deve tomá-la logo que possível e então voltar ao esquema habitual. Se já for hora de tomar a próxima dose, tome-a normalmente sem dobrar o número de medidas de suspensão. Se esquecer de tomar mais de 1 dose, consulte seu médico.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

INTERRUPÇÃO DO TRATAMENTO:
A retirada do produto deve ser gradual e de acordo com a orientação médica. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

REAÇÕES ADVERSAS:
Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis. A carbamazepina é bem tolerada, entretanto podem ocorrer, principalmente no início do tratamento, tontura⁶, dor de cabeça, falta de coordenação dos movimentos, sonolência, cansaço, visão dupla, náusea⁷, vômitos⁸, reações alérgicas na pele, secura da boca, inchaço e aumento de peso. Estas reações, quando relacionadas à dose, geralmente diminuem dentro de poucos dias espontaneamente ou após redução transitória da dosagem. A habilidade de reação pode estar prejudicada por vertigem⁹ e sonolência causadas pela carbamazepina, especialmente no início do tratamento ou quando em ajuste de dose. Portanto, deve-ser ter cuidado ao conduzir veículos ou operar máquinas.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

INGESTÃO CONCOMITANTE COM OUTRAS SUBSTÂNCIAS:
A eficácia de anticoncepcionais pode estar reduzida (métodos anticoncepcionais alternativos devem ser considerados). Durante o período de tratamento com carbamazepina, o paciente não deve ingerir álcool. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Para maiores informações consulte o item Informações técnicas   Interações Medicamentosas.

CONTRA-INDICAÇÕES E PRECAUÇÕES:
muito importante que o paciente faça consultas regulares ao médico. Antes de qualquer cirurgia, incluindo tratamento dentário ou de emergência, o dentista ou o médico responsável deve ser avisado de que o paciente está tomando carbamazepina. Crianças e pacientes idosos podem usar de modo seguro a carbamazepina e devem receber informações específicas do médico, como, por exemplo, cuidados na dosagem. Esses pacientes devem estar sob observação rigorosa do médico, principalmente no início do tratamento. O médico deverá ser avisado se o paciente for portador de qualquer outra doença e alergia¹⁰ conhecida ao medicamento e/ou a alguns medicamentos antidepressivos. Durante o tratamento a longo prazo, devem ser feitos exames odontológicos para observação de cáries¹¹ e exames de sangue¹² periódicos, conforme orientação médica.

Não deve ser utilizado durante a gravidez⁴ e a lactação⁵ sem orientação médica. Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.

Durante o tratamento o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS - Carbamazepina

CARACTERÍSTICAS - Carbamazepina

Farmacodinâmica
Classe Terapêutica: antiepiléptico, neurotrópico e agente psicotrópico. Derivado dibenzazepínico. Como agente antiepiléptico, o espectro de atividade de carbamazepina inclui: crises parciais (simples e complexas) com ou sem generalização secundária; crises tônico-clônicas generalizadas, bem como combinações destes tipos de crises. Em estudos clínicos, observou-se que carbamazepina administrada em monoterapia a pacientes com epilepsia¹³, em particular crianças e adolescentes, exerce uma ação psicotrópica, inclusive efeito positivo sobre os sintomas¹⁴ de ansiedade e depressão, assim como diminuição na irritabilidade e agressividade. Com relação às funções cognitivas e psicomotoras, em alguns estudos foram observados efeitos duvidosos ou negativos, dependendo também das dosagens administradas. Em outros estudos, foram observados efeitos benéficos sobre a atenção, memória e funções cognitivas.

Como agente neurotrópico, carbamazepina é clinicamente eficaz em vários distúrbios neurológicos, por ex: prevenção de crises paroxísticas de dor em neuralgia¹⁵ idiopática¹⁶ e secundária do trigêmeo; além disso, é usado para alívio de dor neurogênica em uma variedade de condições, inclusive tabes dorsalis, parestesia¹⁷ póstraumática, e neuralgia¹⁵ pós-herpetica. Na síndrome¹⁸ de abstinência alcoólica, eleva o limiar convulsivo e melhora sintomas¹⁴ de abstinência como hiperexcitabilidade, tremor e deficiência na deambulação; reduz o volume urinário e alivia a sensação de sede na diabetes¹⁹ insípida central.

Como agente psicotrópico, a carbamazepina provou ter eficácia clínica em distúrbios afetivos, como por exemplo, no tratamento da mania aguda, e também na manutenção do tratamento de distúrbios afetivos bipolares (maníaco-depressivo), quando administrado como monoterapia ou em associação com neurolépticos, antidepressivos ou lítio, distúrbios esquizoafetivos excitados e mania excitada, em combinação com outros neurolépticos, e em episódios cíclicos rápidos. O mecanismo de ação da carbamazepina só foi parcialmente elucidado. A carbamazepina estabiliza a membrana do nervo hiperexcitado, inibe a descarga neuronal repetitiva e reduz a propagação sináptica dos impulsos excitatórios.

Considera-se que a prevenção de estímulos repetitivos dos potenciais de ação sódio-dependentes na despolarização dos neurônios²⁰ via bloqueio do canal de sódio voltagem-dependente pode ser o principal mecanismo de ação. Enquanto a redução da liberação de glutamato e a estabilização das membranas neuronais podem ser consideradas responsáveis principalmente pelos efeitos antiepilépticos, o efeito depressivo no turnover (quantidade metabolizada) de dopamina e noradrenalina poderiam ser responsáveis pelas propriedades antimaníacas da carbamazepina.

Farmacocinética
Absorção: a carbamazepina administrada na forma de comprimidos é absorvida quase completamente, porém, de maneira relativamente lenta. Os comprimidos convencionais apresentam um pico plasmático médio da substância inalterada em 12 horas após uma dose oral única. Com a suspensão, as concentrações médias dos picos plasmáticos são alcançadas em 2 horas. Em relação à quantidade de substância ativa absorvida, não há
diferenças clinicamente relevantes entre as formas farmacêuticas orais. Após uma dose única por via oral de 400 mg de carbamazepina (comprimidos), o pico médio de concentração do fármaco inalterado no plasma²¹ é de aproximadamente 4,5 mcg/ml.

A ingestão de alimentos não tem influência significativa na taxa e na extensão da absorção, em relação à forma farmacêutica de carbamazepina. As concentrações plasmáticas de steady-state (estado de equilíbrio) da carbamazepina são atingidas em cerca de uma a duas semanas, dependendo da auto-indução individual pela carbamazepina e pela heteroindução por outros fármacos indutores enzimáticos, bem como do pré-tratamento, da posologia e da duração do tratamento.

Distribuição: a carbamazepina está ligada às proteínas²² séricas em 70 a 80%. A concentração de substância inalterada no líquido cerebroespinhal e na saliva reflete a parte da ligação não-protéica no plasma²¹ (20-30%). As concentrações encontradas no leite materno foram equivalentes a 25 a 60% dos níveis plasmáticos correspondentes. A carbamazepina atravessa a barreira placentária. Assumindo a completa absorção da carbamazepina, o volume aparente de distribuição varia de 0,8 a 1,9 l/kg.

Eliminação: a meia-vida média de eliminação da carbamazepina inalterada é de aproximadamente 36 horas após uma dose oral única, sendo que após a administração oral repetida, a média é de 16 a 24 horas (sistema de auto-indução da monoxigenase hepática), dependendo da duração do tratamento. Em pacientes que recebem tratamento concomitante com outros fármacos indutores de enzimas hepáticas (por ex.: fenitoína, fenobarbital), a meia-vida média encontrada é de 9 a 10 horas. A meia-vida média de eliminação do metabólito 10,11-epóxido no plasma²¹ é cerca de 6 horas após dose oral única do próprio epóxido.
Após a administração de uma dose oral única de 400 mg de carbamazepina, 72% são excretadas na urina²³ e 28% nas fezes. Na urina²³, cerca de 2% da dose são recuperadas como substância inalterada e cerca de 1% como metabólito 10,11-epóxido, farmacologicamente ativo. A carbamazepina é metabolizada no fígado²⁴, onde a biotransformação via epóxido é a mais importante, tendo o derivado 10,11-transdiol e seu glicuronido como principais metabólitos. O citocromo P450 3A4 foi identificado como o maior responsável pela formação da isoforma carbamazepina-10,11-epóxido a partir da carbamazepina. O 9-hidroxi-metil-10-carbamoil acridan é um metabólito secundário relacionado a esta via.

Após uma dose oral única de carbamazepina, cerca de 30% aparecem na urina²³ como produto final da via epóxido. Outras vias de biotransformação importantes para a carbamazepina levam a vários compostos monohidroxilados, bem como ao N-glicuronido da carbamazepina.

Características individuais: as concentrações plasmáticas de steady-state (estado de equilíbrio) da carbamazepina, consideradas como intervalo terapêutico, variam consideravelmente de indivíduo para indivíduo: para a maioria dos pacientes, relatou-se um intervalo entre 4 e 12 µg/ml correspondente a 17 a 50 µmol/l. As concentrações de carbamazepina-10,11-epóxido, metabólito farmacologicamente ativo, foram cerca de 30% dos níveis de carbamazepina.

Em função de maior eliminação da carbamazepina, as crianças podem requerer doses mais altas deste fármaco (em mg/kg) do que os adultos. Não há indicação de alteração da farmacocinética da carbamazepina em pacientes idosos quando comparados com adultos jovens.

Não há dados disponíveis sobre a farmacocinética da carbamazepina em pacientes com distúrbio de função hepática ou renal²⁵.

Dados de segurança pré-clínicos
Em ratos tratados com carbamazepina por 2 anos, observou-se um aumento na incidência²⁶ de tumores de fígado²⁴. O significado destes achados relativos ao uso de carbamazepina em humanos é, até o presente, desconhecido. Os resultados dos estudos de mutagenicidade em bactérias e mamíferos foram negativos. Em animais (camundongos, ratos e coelhos), a administração oral de carbamazepina durante a organogênese, levou a um aumento da mortalidade²⁷ do embrião em doses diárias que causaram toxicidade na mãe (acima de 200 mg/kg de peso corporal por dia, isto é, 10 a 20 vezes a posologia humana usual). Em ratos, também houve evidência de abortamento²⁸ na dose diária de 300 mg/kg de peso corporal. Fetos de ratos próximos do nascimento mostraram retardamento no crescimento, novamente em doses tóxicas para a mãe. Não houve evidência de potencial teratogênico²⁹ nas três espécies de animais testados, mas em um estudo que utilizou camundongos, a carbamazepina (40 a 240 mg/kg de peso corporal por dia, via oral) causou anomalias (principalmente a dilatação dos ventrículos cerebrais) em 4,7 % dos fetos expostos, quando comparados com 1,3 % do grupo-controle.

Resultados de eficácia
A carbamazepina é tratamento inicial de escolha para crises convulsivas com ou sem generalizações secundárias. Não recomendada na crise de ausência, pequeno mal e crises mioclônicas. Na monoterapia para epilepsia¹³ a carbamazepina controla crises em 75% a 85% dos pacientes, diminuindo a freqüência das crises em mais de 75%. Outros estudos relatam ser a carbamazepina tão eficaz quanto a fenitoína na terapia das convulsões iniciais em adultos com crise tônico-clônicas generalizadas. A formulação de liberação lenta oferece menos efeitos colaterais relativos aos picos de concentração do fármaco, melhor controle das crises convulsivas e melhor comprometimento do paciente com a terapia. A eficácia é semelhante para crianças e adolescentes. Podendo inclusive ser eficaz em casos refratários a outros tratamentos convencionais nas crises complexas ou simples.

Nos casos de síndrome¹⁸ de abstinência alcoólica, a carbamazepina provou-se eficaz no tratamento da ansiedade, disforia, somatização³⁰ causadas por essa condição. Diversos autores afirmam que a carbamazepina pode ser utilizada como alternativa do tratamento convencional por benzodiazepínicos, especialmente em sintomas¹⁴ leves e moderados da abstinência, inclusive na prevenção de possíveis crises convulsivas tônicoclônicas referentes à retirada do álcool. Em alguns casos de abstinência alcoólica pode ser necessária a associação com benzodiazepínicos.

No tratamento de distúrbios afetivos bipolares, a carbamazepina tem evidenciado eficácia clínica, quando administrada como monoterapia ou em associação com neurolépticos, antidepressivos ou lítio. Em diversos casos de mania refratária a tratamento, a associação
de lítio e carbamazepina foi mais eficaz que cada agente isoladamente. A carbamazepina controla a poliúria³¹ característica do diabetes¹⁹ insípidus. Sete entre nove pacientes com diabetes insipidus³² foram tratados com sucesso com doses diárias de 600 a 1200 mg de carbamazepina por 7 a 10 dias, em um estudo controlado.  

A resposta positiva foi observada pela diminuição da ingestão de água e volume urinário. Observou-se que a carbamazepina (200 a 600 mg diários) aumenta o ADH plasmático entre 0,4 mcg/mL e 3,8 mcg/ml.

Como agente neurotrópico, a carbamazepina é clinicamente eficaz nas crises paroxísticas de dor em neuralgia¹⁵ idiopática¹⁶ glossofaringeal e neuralgia¹⁵ do trigêmeo terapêutica na qual foi droga de escolha por muitos anos. A neuropatia³³ diabética dolorosa, apesar de não responder adequadamente aos tratamentos atuais, tem sido tratada com algum sucesso com carbamazepina e outros anticonvulsivantes.

INDICAÇÕES - Carbamazepina

  Epilepsia¹³

Crises parciais complexas ou simples (com ou sem perda da consciência) com ou sem generalização secundária.

Crises tônico-clônicas generalizadas. Formas mistas dessas crises.
A carbamazepina é adequada para monoterapia e terapia combinada³⁴. A carbamazepina geralmente não é eficaz em crises de ausência (pequeno mal) e em crises monoclônicas (veja "Precauções").

•   Mania aguda e tratamento de manutenção em distúrbios afetivos bipolares para prevenir ou atenuar recorrências.

•   Síndrome¹⁸ de abstinência alcoólica.

•   Neuralgia¹⁵ idiopática¹⁶ do trigêmeo e neuralgia¹⁵ trigeminal em decorrência de esclerose múltipla³⁵ (típica ou atípica). Neuralgia¹⁵ glossofaríngea idiopática¹⁶.

•   Neuropatia³³ diabética dolorosa.

•   Diabetes¹⁹ insípida central. Poliúria³¹ e polidipsia³⁶ de origem neurormonal.

CONTRA-INDICAÇÕES - Carbamazepina

A carbamazepina é contra-indicada em casos de hipersensibilidade conhecida a carbamazepina, a fármacos estruturalmente relacionados (por exemplo, antidepressivos tricíclicos) ou a qualquer outro componente da formulação. É contraindicada também a pacientes com bloqueio átrio-ventricular, história de depressão da medula óssea ou história de porfiria³⁷ aguda intermitente. Em conseqüência de uma estrutura relacionada a antidepressivos tricíclicos, o uso de carbamazepina não é recomendado em associação com inibidores da monoaminoxidase (IMAO); antes de se administrar carbamazepina, o(s) IMAO deve(m) ser descontinuado(s) por no mínimo 2 semanas, ou mais se a situação clínica o permitir.

PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS - Carbamazepina

Gerais: agranulocitose³⁸ e anemia³⁹ aplástica foram associadas ao uso de carbamazepina. Entretanto, em função da incidência²⁶ muito baixa destas doenças, estimativas de risco significativas para a carbamazepina são difíceis de se obter. O risco total em populações
não tratadas em geral foi estimado em 4,7 pessoas por milhão por ano para agranulocitose³⁸ e 2,0 pessoas por milhão por ano para anemia³⁹ aplástica.

A diminuição transitória ou persistente de leucócitos⁴⁰ ou plaquetas⁴¹ ocorre, de ocasional a freqüente em associação com o uso de carbamazepina; contudo, na maioria dos casos estes efeitos mostram-se transitórios e são indícios improváveis de um princípio de anemia³⁹ aplástica ou agranulocitose³⁸. Todavia, periodicamente, deverá ser obtido o valor basal da contagem de células sangüíneas no pré-tratamento, incluindo plaquetas⁴¹ e possivelmente reticulócitos e ferro sérico.

Se durante o tratamento forem observadas reduções ou baixas definitivas na contagem de plaquetas⁴¹ ou de leucócitos⁴⁰, o quadro clínico do paciente e a contagem completa das células sangüíneas devem ser rigorosamente monitorizados. A carbamazepina deverá ser descontinuada se ocorrer alguma evidência significativa de depressão medular. Se surgirem sinais⁴² e sintomas¹⁴ sugestivos de reações graves da pele, como por exemplo, síndrome de Stevens-Johnson⁴³ e síndrome de Lyell⁴⁴, a carbamazepina deverá ser retirada imediatamente.

A carbamazepina deverá ser administrada somente sob supervisão médica. A carbamazepina deve ser utilizada com cautela em pacientes com crises mistas que incluam crises de ausência típica ou atípica. Em todas essas condições, carbamazepina pode exacerbar as crises. Em casos de exacerbação das crises, carbamazepina deve ser descontinuada.

O estado basal e as avaliações periódicas da função hepática, particularmente em pacientes com história de doença hepática e em pacientes idosos, devem ser monitorados durante o tratamento com carbamazepina.  

O medicamento deve ser descontinuado imediatamente em caso de agravamento de disfunção hepática ou em doenças hepáticas ativas. Os pacientes devem estar cientes dos sinais⁴² e sintomas¹⁴ tóxicos precoces de um problema hematológico potencial, assim como dos sintomas¹⁴ de reações dermatológicas ou hepáticas. Se ocorrerem reações tais como febre⁴⁵, dor de garganta, erupção, úlceras⁴⁶ na boca, equimose⁴⁷, púrpura petequial ou hemorrágica, o paciente deve consultar seu médico imediatamente. A carbamazepina deve ser prescrita somente após avaliação crítica do risco-benefício e sob monitorização rigorosa para pacientes com história de distúrbio cardíaco, hepático ou renal²⁵, reações adversas hematológicas a outros fármacos ou períodos interrompidos de terapia com carbamazepina.

Recomenda-se exame de urina⁴⁸ completo, periódico e basal e determinação de valores de uréia⁴⁹. Reações leves de pele, como por exemplo, exantema⁵⁰ maculopapular ou macular isolado, são na maioria das vezes transitórias, não perigosas e geralmente desaparecem dentro de poucos dias ou semanas, durante o tratamento contínuo ou após uma diminuição da dose. Entretanto, o paciente deve ser mantido sob cuidadosa supervisão.

A carbamazepina mostrou leve atividade anticolinérgica; portanto, pacientes com aumento da pressão intra-ocular devem ser rigorosamente observados durante a terapia. Deve-se considerar a possibilidade de ativação de uma psicose⁵¹ latente, e, em pacientes idosos, de confusão ou agitação. Foram relatados casos isolados de distúrbio na fertilidade masculina e/ou espermatogênese anormal; porém a relação causal não foi estabelecida. Foi relatado sangramento de escape em mulheres que usavam carbamazepina concomitantemente com anticoncepcionais orais. A ação esperada dos anticoncepcionais orais pode ser adversamente afetada por carbamazepina, comprometendo a confiabilidade do método; portanto, mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a utilizar métodos contraceptivos alternativos enquanto estiverem sendo tratadas com carbamazepina. Apesar da correlação entre a posologia e os níveis plasmáticos de carbamazepina e entre níveis plasmáticos e a eficácia clínica ou tolerabilidade ser muito tênue, a monitorização dos níveis plasmáticos pode ser útil nas seguintes condições: aumento significativo da freqüência de crises/verificação da aderência do paciente; durante a gravidez⁴; no tratamento
de crianças ou adolescentes; na suspeita de distúrbio de absorção; na suspeita de toxicidade,
quando mais de um medicamento estiver sendo utilizado (veja "Interações medicamentosas").

A interrupção abrupta do tratamento com carbamazepina pode provocar crises. Se o tratamento de um paciente epilético tiver que ser interrompido abruptamente, a substituição por uma nova substância antiepiléptica deverá ser feita sob proteção de um medicamento adequado (por exemplo, diazepam i.v. ou retal ou fenitoína i.v.). Foram relatados poucos casos de crises neonatais e/ou de depressão respiratória associada com o uso materno de carbamazepina e outras drogas anticonvulsivantes usadas concomitantemente. Alguns casos de vômito⁵² neonatal, diarréia⁵³ e/ou perda de apetite também foram relatados em associação com o uso materno de carbamazepina. Essas reações podem representar síndrome¹⁸ de abstinência neonatal.

Gravidez⁴: este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez⁴. Mulheres grávidas com epilepsia¹³ devem ser tratadas com cuidado especial. Em mulheres em idade fértil, carbamazepina deve, sempre que possível, ser prescrita em monoterapia, pois a incidência²⁶ de anormalidades congênitas em filhos de mulheres tratadas com associações de fármacos antiepiléptico é maior do que naqueles cujas mães receberam fármacos isoladamente em monoterapia.

Deve-se administrar doses mínimas eficazes e recomenda-se a monitorização dos níveis plasmáticos. Se ocorrer gravidez⁴ durante o tratamento com carbamazepina, ou se a necessidade de se iniciar o tratamento com carbamazepina aparecer durante a gravidez⁴, o benefício potencial do medicamento deverá ser cuidadosamente avaliado contra os possíveis riscos, particularmente nos três primeiros meses de gravidez⁴.  

sabido que filhos de mães epilépticas são mais propensos a distúrbios de desenvolvimento, inclusive malformações. Foi relatada a possibilidade da carbamazepina, como todos os principais fármacos antiepilépticos, aumentar este risco, embora faltem evidências conclusivas a partir de estudos controlados com carbamazepina em monoterapia. Entretanto, existem raros relatos de distúrbios do desenvolvimento e malformações, inclusive espinha bífida, associadas ao uso de carbamazepina. As pacientes devem ser informadas sobre a possibilidade de um aumento de risco de malformação e deve-se fazer triagem pré-natal.

A deficiência de ácido fólico geralmente ocorre durante a gravidez⁴ e os fármacos antiepilépticos agravam esta deficiência que pode contribuir para aumentar a incidência²⁶ de anomalias congênitas em filhos de mulheres epilépticas em tratamento. Logo, tem-se
recomendado a suplementação de ácido fólico antes e durante a gravidez⁴. Também se recomenda a administração de vitamina⁵⁴ K1 à mãe durante as últimas semanas de gravidez⁴, assim como ao recém-nascido, para a prevenção de distúrbios hemorrágicos.

Amamentação⁵⁵: a carbamazepina passa ao leite materno (cerca de 25 a 60% da concentração plasmática).  

O benefício da amamentação⁵⁵ deve ser avaliado contra a remota possibilidade de ocorrerem efeitos adversos no lactente⁵⁶. Mães em terapia com carbamazepina podem amamentar, mas a criança deve ser observada em relação a possíveis reações adversas (por ex., sonolência excessiva e reação alérgica⁵⁷ cutânea⁵⁸).

Pediatria: alterações de comportamentos são mais comuns em crianças.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas: a habilidade de reação do paciente pode estar prejudicada por vertigem⁹ e sonolência causadas por carbamazepina, especialmente no início do tratamento ou quando em ajuste de dose. Os pacientes devem, portanto, ter cuidado ao dirigir veículos e/ou operar máquinas.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - Carbamazepina

O citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) é a principal enzima⁵⁹ catalisadora de formação de carbamazepina-10,11-epóxido. A co-administração de inibidores de CYP 3A4 pode resultar em aumento de concentrações plasmáticas, o que pode induzir reações adversas. A administração de indutores de CYP 3A4 pode aumentar a proporção do metabolismo⁶⁰ de carbamazepina, causando diminuição no nível sérico de carbamazepina e uma potente diminuição do efeito terapêutico.

Agentes que podem aumentar o nível plasmático de carbamazepina: isoniazida, verapamil, diltiazem, dextropropoxifeno, viloxazina, fluoxetina, fluvoxamina, possivelmente cimetidina, acetazolamida, danazol, possivelmente desipramina, nicotinamida (em adultos, somente em dose elevada), nefazodona, antibióticos macrolídeos (p. ex.: eritromicina, troleandromicina, josamicina e claritromicina), azóis (p. ex., itraconazol, cetoconazol e fluconazol), terfenadina e loratadina. Uma vez que níveis plasmáticos elevados de carbamazepina podem resultar em reações adversas (por ex., vertigem⁹, sonolência, ataxia⁶¹ e diplopia⁶²), a posologia de carbamazepina deverá ser ajustada adequadamente e/ou os níveis plasmáticos monitorizados.

Agentes que podem diminuir o nível plasmático de carbamazepina: fenobarbitona, fenitoína, primidona, progabida ou teofilina, metosuximida, fensuximida, rifampicina, cisplatina ou doxorrubicina e, apesar de os dados serem parcialmente contraditórios, possivelmente também por clonazepam, ácido valpróico ou valpromida. Por outro lado, observou-se que o ácido valpróico, a valpromida e a primidona aumentam o nível plasmático do metabólito farmacologicamente ativo carbamazepina-10,11-epóxido. A dose de carbamazepina pode, conseqüentemente, ter que ser ajustada.

A co-administração de felbamato deve diminuir a concentração sérica da carbamazepina associada com aumento na concentração de carbamazepina-epóxido e diminuindo a concentração de felbamato sérico. Observou-se que a isotretinoína altera a biodisponibilidade e/ou o clearance (depuração) da carbamazepina e da carbamazepina-10,11-epóxido, sendo que, ao se administrar os dois fármacos concomitantemente, os níveis plasmáticos da carbamazepina devem ser monitorizados.

Efeito de carbamazepina nos níveis plasmáticos de agentes concomitantes: a carbamazepina pode diminuir o nível plasmático ou até mesmo abolir a atividade de certos fármacos. A posologia dos seguintes fármacos pode sofrer ajuste conforme a exigência clínica: clobazam, clonazepam, etosuximida, primidona, ácido valpróico, alprazolam, corticosteróides (por ex.: prednisolona e dexametasona), ciclosporina, digoxina, doxiciclina, felodipina, haloperidol, imipramina, metadona, anticoncepcionais orais (métodos anticoncepcionais alternativos devem ser considerados), teofilina e anticoagulantes orais (varfarina, femprocoumona e dicumarol), felbamato, lamotrigina, zonisamida, tiagabina, topiramato, antidepressivos tricíclicos (por ex.: imipramina, amitriptilina, nortriptilina e clomipramina) e clozapina. Os níveis plasmáticos da fenitoína foram aumentados e reduzidos pela carbamazepina e os níveis plasmáticos da mefenitoína foram aumentados em casos raros.

Combinações a se considerar: a co-administração de carbamazepina e paracetamol pode reduzir a biodisponibilidade de paracetamol/acetaminofeno. Observou-se que o uso concomitante de carbamazepina e isoniazida aumenta a hepatotoxicidade⁶³ induzida pela isoniazida. O uso combinado de carbamazepina e lítio ou metoclopramida de um lado e carbamazepina e neurolépticos (haloperidol e tioridazina) de outro, pode causar aumento de reações adversas neurológicas (com a combinação posterior mesmo em presença de " níveis plasmáticos terapêuticos" ). A administração concomitante de carbamazepina e de alguns diuréticos⁶⁴ (hidroclorotiazida e furosemida) pode causar hiponatremia sintomática.

A carbamazepina pode antagonizar os efeitos dos relaxantes musculares não despolarizantes (por ex., pancurônio); sua posologia pode necessitar de aumento e os pacientes devem ser monitorizados rigorosamente para recuperação mais rápida do que o esperado do bloqueio neuromuscular.A carbamazepina, como outros fármacos psicoativos, pode reduzir a tolerância ao álcool; portanto, é aconselhável que o paciente abstenha-se de álcool.

INTERFERÊNCIA EM EXAMES LABORATORIAIS - Carbamazepina

O metabolismo⁶⁰ aumentado da metirapona por um indutor enzimático hepático como a carbamazepina pode diminuir a resposta à metirapona. Resultados falso-positivos em testes de gravidez⁴ podem ocorrer com o uso de testes que determinam o HCG (gonadotrofina coriônica humana).

REAÇÕES ADVERSAS/COLATERAIS - Carbamazepina

Particularmente no início do tratamento com carbamazepina, ou se a posologia inicial for elevada demais ou durante o tratamento de pacientes idosos, certos tipos de reações adversas ocorrem muito freqüentemente ou freqüentemente, como por exemplo, reações adversas no SNC (vertigem⁹, cefaléia⁶⁵, ataxia⁶¹, sonolência, fadiga e diplopia⁶²); distúrbios gastrintestinais (náusea⁷ e vômito⁵²), assim como reações alérgicas na pele.

As reações adversas relacionadas à dose geralmente diminuem dentro de poucos dias espontaneamente ou após redução transitória da posologia. A ocorrência de reações adversas no SNC pode ser uma manifestação de superdosagem relativa ou de flutuação significativa dos níveis plasmáticos. Em tais casos, é aconselhável monitorizar os níveis plasmáticos.

Freqüências estimadas:
muito comum > 10%
comum > 1% a < 10%
incomum > 0,1% a < 1%
rara > 0,01% a < 0,1%
muito rara < 0,01%

Sistema nervoso⁶⁶ central
Neurológicas:
Muito comuns: vertigem⁹, ataxia⁶¹, sonolência e fadiga. Comuns: cefaléia⁶⁵, diplopia⁶² e distúrbios de acomodação visual (por ex., visão borrada). Incomuns: movimentos involuntários anormais (por ex., tremor, asterixis, distonia, tiques) e nistagmo⁶⁷. Raras: discinesia orofacial, distúrbios oculomotores, distúrbios da fala (por ex., disartria ou pronúncia desarticulada da fala), distúrbios coreoatetóticos, neurite⁶⁸ periférica, parestesia¹⁷, fraqueza muscular e sintomas¹⁴ paréticos. A função da carbamazepina em induzir ou contribuir para o desenvolvimento de síndromes neuromalignas, especialmente em conjunto com neurolépticos, não está bem estabelecida.

Psiquiátricas:
Raras: alucinações (visuais ou auditivas), depressão, perda de apetite, inquietação, comportamento agressivo, agitação e confusão. Muito rara: ativação de psicose⁵¹ preexistente.

Pele e anexos
Muito comuns: reações alérgicas de pele, urticária⁶⁹, que em alguns casos pode ser grave. Incomuns: dermatite⁷⁰ esfoliativa e eritroderma. Raras: síndrome¹⁸ semelhante ao lupus eritematoso e coceira. Muito raras: síndrome de Stevens-Johnson⁴³, necrólise epidérmica tóxica⁷¹, fotossensibilidade, eritema multiforme⁷² e nodoso, alterações na pigmentação da pele, púrpura, acne⁷³, sudorese⁷⁴ e perda de cabelo. Casos muito raros de hirsutismo⁷⁵ (sendo que a relação causal não é clara).

Sangue¹²
Muito comum: leucopenia⁷⁶. Comuns: trombocitopenia⁷⁷ e eosinofilia. Raras: leucocitose⁷⁸, linfadenopatia e deficiência de ácido fólico. Muito raras: agranulocitose³⁸, anemia³⁹ aplástica, aplasia de eritrócito pura, anemia megaloblástica⁷⁹, porfiria³⁷ aguda intermitente, reticulocitose e possibilidade de anemia hemolítica⁸⁰.

Fígado²⁴
Muito comum: gama-GT elevada (causada por indução da enzima⁵⁹ hepática), geralmente não relevante clinicamente. Comum: fosfatase alcalina elevada. Incomum:
transaminases elevadas. Raras: hepatite⁸¹ colestática e parenquimatosa (hepatocelular) ou de tipo mista e icterícia⁸². Muito rara: hepatite⁸¹ granulomatosa.

Trato gastrintestinal
Muito comuns: náusea⁷ e vômito⁵². Comum: secura da boca. Incomum: diarréia⁵³ ou constipação⁸³. Rara: dor abdominal. Muito raras: glossite⁸⁴, estomatite⁸⁵ e pancreatite⁸⁶.

Reações de hipersensibilidade
Raras: distúrbio de hipersensibilidade retardada em múltiplos órgãos com febre⁴⁵, erupções de pele, vasculite⁸⁷, linfadenopatia, distúrbios semelhantes a linfoma⁸⁸, artralgia⁸⁹, leucopenia⁷⁶, eosinofilia, hepatoesplenomegalia e teste da função hepática anormal, ocorrendo em várias combinações. Outros órgãos também podem ser afetados (por ex. pulmões⁹⁰, rins⁹¹, pâncreas⁹², miocárdio e colon⁹³). Muito raras: meningite⁹⁴ asséptica com mioclonia e eosinofilia periférica, reação anafilática⁹⁵ e angioedema⁹⁶. O tratamento deverá ser descontinuado quando tais reações de hipersensibilidade ocorrerem.

Sistema cardiovascular⁹⁷
Raras: distúrbios de condução cardíaca, hipertensão⁹⁸ ou hipotensão⁹⁹. Muito raras: bradicardia¹⁰⁰, arritmias, bloqueio AV com síncope¹⁰¹, colapso, insuficiência cardíaca congestiva¹⁰², agravamento da doença coronariana¹⁰³, tromboflebite¹⁰⁴ e tromboembolismo¹⁰⁵.

Sistema endócrino¹⁰⁶ e metabolismo⁶⁰
Comuns: edema¹⁰⁷, retenção de líquido, aumento de peso, hiponatremia e redução de osmolaridade do plasma²¹ causada por um efeito semelhante ao do hormônio¹⁰⁸ antidiurético (ADH), conduzindo em casos raros, à intoxicação hídrica acompanhada de letargia, vômito⁵², cefaléia⁶⁵, confusão mental e anomalias neurológicas. Muito raras: aumento de prolactina¹⁰⁹, com ou sem manifestações clínicas, como galactorréia¹¹⁰, ginecomastia¹¹¹ e testes de função tireoideana anormais, ou seja, L-tiroxina diminuída (FT4, T4, T3) e TSH aumentado, geralmente sem manifestações clínicas; distúrbios do metabolismo⁶⁰ ósseo (diminuição plasmática de cálcio e 25-OH colecalciferol), e osteomalacia¹¹²; elevados níveis de colesterol¹¹³, incluindo colesterol¹¹³ HDL¹¹⁴ e triglicérides¹¹⁵.

Sistema urogenital
Muito raras: nefrite¹¹⁶ intersticial, insuficiência renal¹¹⁷, disfunção renal²⁵ (por ex.: albuminúria¹¹⁸, hematúria¹¹⁹, oligúria¹²⁰ e uréia⁴⁹/azotemia elevada), freqüência urinária alterada, retenção urinária¹²¹ e distúrbio/impotência¹²² sexual.

dos sentidos
Muito raras: distúrbio do paladar, opacificação do cristalino, conjuntivite¹²³, distúrbios auditivos, por ex., zumbido, hiperacusia, hipoacusia¹²⁴ e mudança na percepção do espaço.

Sistema músculo-esquelético
Muito raras: artralgia⁸⁹ e dor muscular ou cãibra.

Trato respiratório
Muito rara: hipersensibilidade pulmonar caracterizada, por ex., por febre⁴⁵, dispnéia¹²⁵, pneumonite¹²⁶ ou pneumonia¹²⁷.

POSOLOGIA - Carbamazepina

A suspensão (que deve ser agitada antes do uso) pode ser ingerida durante, após ou entre as refeições. A suspensão é particularmente adequada a pacientes que têm dificuldade em deglutir comprimidos ou precisem de ajuste cuidadoso da dose no início do tratamento. Uma vez que determinadas doses de carbamazepina suspensão produzem níveis de pico mais elevados que a mesma dose em comprimidos, é recomendável iniciar o tratamento com doses baixas e aumentá-las lentamente para evitar reações adversas.

A pacientes que estejam passando de carbamazepina comprimidos para suspensão deve-se administrar a mesma quantidade em mg/dia, em doses menores e mais freqüentes (por ex., suspensão, 3 vezes ao dia em vez de comprimidos 2 vezes ao dia). A posologia de carbamazepina deve ser ajustada com cuidado em pacientes idosos devido às interações medicamentosas e farmacocinéticas diferentes das drogas antiepiléticas.

Epilepsia¹³
Quando possível carbamazepina deve ser prescrita em monoterapia. O tratamento deve ser iniciado com uma posologia diária baixa, sendo esta aumentada lentamente até que se obtenha um efeito ótimo. A determinação dos níveis plasmáticos pode ajudar no estabelecimento da posologia ótima (veja " Advertências e Precauções" ).

Quando carbamazepina for adicionada a terapias anticonvulsivantes já existentes, a adição deve ser gradual, enquanto se mantém ou, se necessário, se adapta a posologia do(s) outro(s) anticonvulsivante(s) (veja "Interações medicamentosas").

Adultos: inicialmente, 100 a 200 mg, 1 a 2 vezes ao dia. Aumentar lentamente a dose, geralmente até 400 mg, 2 a 3 vezes/dia, até que se obtenha uma resposta ótima. Em alguns pacientes, a dose de 1.600 ou mesmo 2.000 mg/dia pode ser apropriada.

Crianças: para crianças de 4 anos ou menos, é recomendada a dose inicial de 20 a 60 mg/dia, aumentada de 20 a 60 mg a cada dois dias. Para crianças acima de 4 anos, a terapia pode começar com 100 mg/dia, aumentada de 100 mg em intervalos semanais.

Dose de manutenção: 10 a 20 mg/kg de peso corporal ao dia, em doses divididas:
•   até 1 ano: de 100 a 200 mg por dia (5 a 10 ml ao dia).
•   de 1 a 5 anos: de 200 a 400 mg por dia (5 a 10 ml 2 vezes ao dia).
•   de 6 a 10 anos: de 400 a 600 mg por dia (10 ml 2 a 3 vezes ao dia).
•   de 11 a 15 anos: de 600 a 1.000 mg por dia (10 a 15 ml 3 vezes ao dia).

Neuralgia¹⁵ do trigêmeo
A posologia inicial de 200 a 400 mg por dia deve ser elevada lentamente até a obtenção de analgesia (em geral, 200 mg, 3 a 4 vezes ao dia). Reduzir então gradualmente a dosagem para o menor nível de manutenção possível. Em pacientes idosos, indica-se a dose inicial de 100 mg, duas vezes ao dia.

Síndrome¹⁸ de abstinência alcoólica
A dosagem média é de 200 mg, três vezes ao dia. Em casos graves, esta dosagem pode ser elevada durante os primeiros dias (por ex. 400 mg, 3 vezes ao dia). No início do tratamento de manifestações de abstinência grave, carbamazepina deve ser administrada em combinação com fármacos sedativo-hipnóticos (por ex., clometiazol, clordiazepóxido). Após o alívio da fase aguda, carbamazepina pode ser continuada em monoterapia.

Diabetes¹⁹ insípida central
A dosagem média para adultos é de 200 mg, 2 a 3 vezes ao dia. Em crianças, a dosagem deve ser reduzida proporcionalmente à idade e ao peso corporal.

Neuropatia³³ diabética dolorosa
A dosagem média é de 200 mg, 2 a 4 vezes ao dia.

Mania aguda e tratamento de manutenção em distúrbios afetivos bipolares
O intervalo de dose é de 400 a 1.600 mg ao dia, sendo que a posologia usual é de 400 a 600 mg ao dia, em 2 a 3 doses divididas. Em mania aguda, a posologia deve ser aumentada mais rapidamente, enquanto para a terapia de manutenção em distúrbios bipolares, são recomendados pequenos aumentos de dose a fim de proporcionar tolerabilidade ótima.

Interrupção do tratamento: a retirada do produto deve ser gradual, de acordo com orientação médica. É importante tomar o medicamento regularmente. Se o paciente se esquecer de tomar uma dose, deverá tomá-la logo que possível e então, voltar ao esquema habitual. Se já for hora de tomar a próxima dose, deverá tomá-la normalmente sem dobrar o número de medidas de suspensão.

SUPERDOSAGEM - Carbamazepina

Em casos de superdosagem, deve-se procurar atendimento médico imediatamente. Os sinais⁴² e sintomas¹⁴ de superdosagem geralmente envolvem os sistemas nervoso central, cardiovascular e respiratório.

Sistema nervoso⁶⁶ central: depressão do SNC; desorientação, sonolência, agitação, alucinação¹²⁸ e coma¹²⁹; visão borrada, distúrbio da fala, disartria, nistagmo⁶⁷, ataxia⁶¹, discinesia, hiper-reflexia inicial, hipo-reflexia tardia; convulsões, distúrbios psicomotores, mioclonia e hipotermia¹³⁰.

Sistema respiratório¹³¹: depressão respiratória e edema¹⁰⁷ pulmonar.

Sistema cardiovascular⁹⁷: taquicardia¹³², hipotensão⁹⁹, às vezes hipertensão⁹⁸ e distúrbio de condução com ampliação do complexo QRS; síncope¹⁰¹ em associação com parada cardíaca.

Sistema gastrintestinal: vômito⁵², esvaziamento gástrico retardado e motilidade intestinal reduzida.

Função renal²⁵: retenção de urina²³, oligúria¹²⁰ ou anúria¹³³; retenção de fluido, intoxicação hídrica causada por efeito semelhante ao ADH da carbamazepina.

Achados laboratoriais: hiponatremia, possibilidade de acidose¹³⁴ metabólica, possibilidade de hiperglicemia¹³⁵ e aumento de creatinina¹³⁶ fosfoquinase muscular.

Tratamento: não há antídoto¹³⁷ específico. O tratamento deve ser feito considerando-se inicialmente a condição clínica do paciente: internação; medida do nível plasmático para confirmação da intoxicação por carbamazepina e determinação do grau da superdosagem; esvaziamento gástrico e lavagem gástrica¹³⁸, com administração de carvão ativado. A demora no esvaziamento do estômago¹³⁹ pode ocasionar uma absorção tardia, levando a uma recidiva durante o período de melhora da intoxicação. Devem ser adotadas medidas de suporte em unidade de terapia intensiva¹⁴⁰, com monitorização cardíaca e correção cuidadosa do equilíbrio eletrolítico. Recomendações especiais: em caso de hipotensão⁹⁹, administrar dopamina ou dobutamina i.v.

Distúrbios de ritmo cardíaco: a ser controlado em bases individuais.

Convulsões: administrar um benzodiazepínico (por ex., diazepam) ou outro antiepiléptico, como por exemplo, fenobarbital (cuidadosamente, em virtude de depressão respiratória), ou paraldeído.

Hiponatremia (intoxicação hídrica): restrição de líquido e infusão i.v. de NaCl 0,9% lenta e cuidadosamente.  

Estas medidas são úteis na prevenção de lesão cerebral. É recomendada hemoperfusão com carvão.  

Diurese¹⁴¹ forçada, hemodiálise¹⁴² e diálise peritoneal¹⁴³ são consideradas ineficazes. A reincidência e o agravamento da sintomatologia no 2°e 3° dia após a superdosagem devem ser antecipados em função da absorção retardada.

PACIENTES IDOSOS - Carbamazepina

Particularmente no início do tratamento com carbamazepina, ou se a posologia inicial for elevada demais ou durante o tratamento de pacientes idosos, certos tipos de reações adversas ocorrem muito freqüentemente, como, por exemplo, reações adversas no SNC (vertigem⁹, cefaléia⁶⁵, ataxia⁶¹, sonolência, fadiga, diplopia⁶²), distúrbios gastrintestinais (náusea⁷ e vômito⁵²), assim como reações alérgicas na pele.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
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Registro MS   1.0497.1344
Farm. Resp.: Eric Correna Carlo
CRF-MG n° 11595

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