Estradiol - Acetato de noretisterona

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO - TRISEQUENS

Comprimidos. Embalagem contendo 28 comprimidos.TRISEQUENS® é marca registrada de propriedade da Novo Nordisk A/S

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO - TRISEQUENS

Cada comprimido azul contém:
 Estradiol     2 mg
 Excipientes q.s.p    1 comprimido
 Excipientes: lactose monohidratada, amido de milho, gelatina, talco, estearato de magnésio, metilhidroxipropilcelulose, dióxido de titânio, azul FD6C nº 2 LACA, polioxietilenoglicol.

Cada comprimido branco contém:
 Estradiol     2 mg
Acetato de noretisterona    1 mg
 Excipientes q.s.p    . 1 comprimido
 Excipientes: lactose monohidratada, amido de milho, gelatina, talco, estearato de magnésio, metilhidroxipropilcelulose, triacetin.

Cada comprimido vermelho contém:
 Estradiol     1 mg
 Excipientes q.s.p    .. 1 comprimido
 Excipientes: lactose monohidratada, amido de milho, gelatina, talco, estearato de magnésio, metilhidroxipropilcelulose, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, propilenoglicol.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE - TRISEQUENS

 ·    Ação esperada do medicamento:  TRISEQUENS® 2 mg (Estradiol - Acetato de noretisterona) é um preparado trifásico de estrogênio e progestogênio utilizado para suplementar ou substituir a produção endógena de estrogênios pelos ovários¹. O estradiol ameniza ou até mesmo elimina por completo os sintomas² da deficiência estrogênica. A associação com progestogênio por 10 dias, durante cada ciclo, protege o endométrio³ de  hiperestimulação induzida por estrogênio e induz, na maioria das mulheres, uma irrigação regular do endométrio³.·    Cuidados de armazenamento:  TRISEQUENS® 2 mg (Estradiol - Acetato de noretisterona) deve ser conservado em temperatura ambiente, em local seco e ao abrigo da luz.
·    Prazo de validade:  O seu prazo de validade é de 48 meses e encontra-se gravado na embalagem externa.
 Verifique sempre o prazo de validade do medicamento antes de usá-lo. Nunca use medicamento com o prazo de validade vencido, pois pode ser prejudicial à sua saúde.
 ·    Gravidez⁴ e lactação⁵:  Informe seu médico a ocorrência de gravidez⁴ durante ou após o tratamento com TRISEQUENS® 2 mg (Estradiol - Acetato de noretisterona). Informar ao médico se estiver amamentando.
·    Cuidados de administração:  Antes de utilizar o medicamento, confira o nome no rótulo, para não haver enganos. Não utilize TRISEQUENS® 2 mg (Estradiol - Acetato de noretisterona) caso haja sinais⁶ de violação e/ou danificações da embalagem.
 Deve-se administrar 1 comprimido de TRISEQUENS® 2 mg (Estradiol - Acetato de noretisterona) a cada dia, sem interrupção. Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
 ·    Interrupção do tratamento:  Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
·    Reações adversas:  Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis. Podem ocorrer sensibilidade das mamas, náusea⁷ e edema⁸.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS

 ·    Contra-indicações e Precauções:  TRISEQUENS® 2 mg (Estradiol - Acetato de noretisterona) está contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade ao estradiol, acetato de noretisterona ou aos demais componentes do produto; câncer⁹ de mama; câncer⁹ do endométrio³; porfiria¹⁰ e gravidez⁴.
 TRISEQUENS® 2 mg (Estradiol - Acetato de noretisterona) não apresenta efeito contraceptivo.
Informe ao médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento com TRISEQUENS® 2 mg. Medicamentos contendo barbitúricos, fenitoína, rifampicina e carbamazepina causam diminuição do efeito de TRISEQUENS® 2 mg (Estradiol - Acetato de noretisterona).

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE.

- INFORMAÇÕES TÉCNICAS

O estrogênio 17 b -estradiol, um dos princípios ativos do TRISEQUENS® 2 mg (Estradiol - Acetato de noretisterona), é idêntico química e biologicamente ao 17 b -estradiol humano e classificado, portanto, como estrogênio humano.

O 17 b -estradiol humano induz e mantém as características sexuais primárias e secundárias. O efeito biológico do 17 b -estradiol ocorre através de receptores estrogênicos específicos. O complexo receptor-esteróide liga-se ao DNA celular e induz a síntese de proteínas¹¹ específicas. O estradiol exerce influência sobre processos metabólicos, por exemplo, redução dos níveis de LDL¹² (lipoproteína de baixa densidade) e aumento dos níveis de HDL¹³ (lipoproteína de alta densidade) e de triglicerídeos. O 17 b -estradiol aumenta a SHBG-BC (capacidade de ligação da globulina carreadora de hormônio¹⁴ sexual) e a CBG-BC (capacidade de ligação da globulina carreadora de corticosteróide) e suprime as gonadotrofinas FSH (hormônio¹⁴ folículo estimulante) e LH (hormônio¹⁴ luteinizante).

O acetato de noretisterona é um progestogênio bem conhecido. Exerce efeitos antiestrogênicos e progestogênicos ligando-se a receptores específicos. Influi nas funções reprodutivas femininas, incluindo a transformação do endométrio³ bem como em processos metabólicos diversos como o metabolismo¹⁵ lipídico.

No decorrer do tratamento com TRISEQUENS® 2 mg (Estradiol - Acetato de noretisterona), os níveis de colesterol¹⁶ total e de LDL¹² sofrem redução significativa, enquanto que os níveis de HDL¹³ e de triglicerídeos não sofrem alteração. Não foi observada nenhuma alteração na pressão sangüínea¹⁷.

Farmacocinética

Após administração oral de TRISEQUENS® 2 mg (Estradiol - Acetato de noretisterona), o 17 b -estradiol micronizado é absorvido rápido e eficientemente pelo trato gastrointestinal, alcançando concentração plasmática máxima em 4 - 6 horas. Após administração de TRISEQUENS® 2 mg (Estradiol - Acetato de noretisterona), os níveis plasmáticos de 17 b -estradiol no estado de equilíbrio variam entre 70 - 100 pg/ml. O 17 b -estradiol tem uma meia vida de, aproximadamente, 14 - 16 horas. A ligação do 17 b -estradiol às proteínas¹¹ plasmáticas é maior que 90%.

O 17 b -estradiol sofre metabolismo¹⁵ principalmente hepático, sendo oxidado a estrona, que é posteriormente convertida a estriol. Os estrogênios são excretados na bile¹⁸ e sofrem reabsorção intestinal, ocorrendo degradação durante o ciclo entero-hepático. O 17 b -estradiol e seus metabólitos são excretados na urina¹⁹ (90-95%) como glicuronídeos inativos e sulfatos conjugados, ou nas fezes (5-10%) na grande maioria como não-conjugados.

O acetato de noretisterona é rapidamente absorvido e transformado em noretisterona, depois metabolizado e excretado como glicuronídeos e sulfatos conjugados. Aproximadamente metade da dose é recuperada na urina¹⁹ dentro de 24 horas, o restante é reduzido a menos que 1% da dose dentro de 5-6 dias. A  meia vida plasmática média é de 3-6 horas.

INDICAÇÕES - TRISEQUENS

TRISEQUENS® 2 mg (Estradiol - Acetato de noretisterona) é indicado para o tratamento da síndrome²⁰ de deficiência estrogênica, incluindo a prevenção da perda do conteúdo mineral ósseo em mulheres na pós-menopausa²¹, com alto risco de apresentar fraturas.

CONTRA-INDICAÇÕES - TRISEQUENS

  - hipersensibilidade conhecida ao estradiol, acetato de noretisterona ou aos demais componentes do produto;
- história anterior ou suspeita de câncer⁹ de mama;

  - neoplasia²² estrogênio-dependente conhecida ou suspeita, por exemplo câncer⁹ do endométrio³;

- porfiria¹⁰;

- gravidez⁴ confirmada ou suspeita.

PRECAUÇÕES/ADVERTÊNCIAS - TRISEQUENS

 TRISEQUENS® 2 mg (Estradiol - Acetato de noretisterona) não apresenta efeito anticoncepcional.

A hiperplasia endometrial²³ (atípica ou adenomatosa) geralmente precede o câncer⁹ do endométrio³ e a prevalência²⁴ é aumentada com o uso de estrogênios sem oposição.  Hiperplasias endometriais podem ser evitadas através da proteção do endométrio³ com administração de dose suficiente de progestogênio por, pelo menos, 10 dias em cada ciclo.

Já foram feitas algumas considerações sobre o risco possível de desenvolvimento de câncer⁹ de mama em mulheres tratadas com estrogênio. Embora muitos estudos não tenham revelado aumento da incidência²⁵ de câncer⁹ de mama, alguns mostraram um pequeno aumento desta incidência²⁵ com terapia estrogênica prolongada (10 anos ou mais). Pesquisas epidemiológicas não mostraram aumento de mortalidade²⁶, em casos de câncer⁹ de mama, entre mulheres tratadas com estrogênio.

Precauções Especiais

Anteriores ao início do tratamento

Antes do início de qualquer terapia de reposição estrogênica, deve-se realizar exame físico minucioso e levantamento completo do histórico médico pessoal e familiar da paciente, com atenção especial à pressão sangüínea¹⁷, exame de mama, abdômen e ginecológico.

Mulheres com útero²⁷ intacto e sangramento anormal de etiologia desconhecida ou mulheres com útero²⁷ intacto que foram previamente tratadas com estrogênios sem oposição  devem ser examinadas com atenção especial para se determinar uma possível hiperestimulação/malignidade do endométrio³, antes do início do tratamento com TRISEQUENS® 2 mg (Estradiol - Acetato de noretisterona).

Durante o tratamento com TRISEQUENS® 2 mg (Estradiol  - Acetato de noretisterona), mulheres com doença hepática aguda ou crônica, ou que apresentem histórico de doença hepática, com testes de função hepática indicando danos irreversíveis, devem ser monitorizadas regularmente.

Pacientes com tromboembolismo²⁸ venoso ou histórico desta condição associada ao uso de estrogênio devem ser monitorizadas antes do início e, regularmente, durante a terapia com TRISEQUENS® 2 mg (Estradiol - Acetato de noretisterona), inclusive através de testes de coagulação.

Mulheres em tratamento anti-hipertensivo ou pacientes com epilepsia²⁹, enxaqueca³⁰, diabetes³¹, asma³² ou insuficiência cardíaca³³ devem ser monitorizadas regularmente.

Pode ocorrer aumento do tamanho de fibróides uterinos pré-existentes durante a terapia estrogênica. Os sintomas² de endometriose³⁴ podem ser exacerbados.

Durante a Terapia:

Se ocorrerem sangramentos irregulares ou anormais, durante ou logo após a terapia, deve-se fazer diagnóstico³⁵ através de biópsia³⁶ por aspiração ou curetagem para excluir a possibilidade de malignidade uterina.

Duração do Tratamento:

Como regra geral, os estrogênios não devem ser prescritos por períodos maiores do que um ano sem que seja realizado outro exame físico, incluindo exame ginecológico.

A prevenção a longo prazo da perda de conteúdo mineral ósseo deve ser restrita a mulheres que apresentem alto risco de desenvolvimento de fraturas.

Razões para Suspensão Imediata do Tratamento:

  - distúrbios tromboembólicos venosos;
- aparecimento de icterícia³⁷;
- aparecimento de cefaléia³⁸ do tipo enxaqueca³⁰;
- distúrbios visuais repentinos;
- aumento significativo da pressão sangüínea¹⁷.

Amamentação³⁹

Visto que estrogênios e acetato de noretisterona são excretados no leite materno, não se deve amamentar durante o tratamento com TRISEQUENS® 2 mg (Estradiol - Acetato de noretisterona).

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - TRISEQUENS

Drogas indutoras de enzimas hepáticas como barbitúricos, fenitoína, rifampicina e carbamazepina aumentam o metabolismo¹⁵ de estrogênios, promovendo redução do efeito dos mesmos.

REAÇÕES ADVERSAS - TRISEQUENS

Durante os primeiros meses de tratamento pode ocorrer sensibilidade das mamas em aproximadamente 10-20% das mulheres tratadas.

Foram observados sangramentos irregulares, incluindo a ausência de sangramento em alguns ciclos, em aproximadamente 10-20% das mulheres tratadas.

As reações adversas sensibilidade mamária, náusea⁷ e edema⁸ foram relatadas com freqüência  > 1/100; cefaléia³⁸ e reação cutânea⁴⁰ com freqüência variando de 1/1000 - 1/100; colelitíase⁴¹, asma³², alopecia⁴², enxaqueca³⁰ e trombose⁴³ venosa com freqüência < 1/1000.

Foram relatados casos de câncer⁹ de mama e endométrio³, distúrbios tromboembólicos, bem como alterações nas funções hepáticas. Contudo, não existem evidências que comprovem o aumento da incidência²⁵ global com estrogenoterapia.

POSOLOGIA - TRISEQUENS

TRISEQUENS® 2 mg (Estradiol - Acetato de noretisterona) é um preparado trifásico de estrogênio e progestogênio, sendo que a primeira fase é representada por 12 comprimidos azuis (contendo 2 mg de 17 b -estradiol cada), a segunda fase por 10 comprimidos brancos (contendo 2 mg de 17 b -estradiol e 1 mg de acetato de noretisterona cada) e a terceira fase por 6 comprimidos vermelhos (contendo 1 mg de 17 b -estradiol). A adição de progestogênio por 10 dias, durante cada ciclo, protege o endométrio³ de hiperestimulação induzida por estrogênio e induz, na maioria das mulheres, uma irrigação regular do endométrio³.

Deve-se administrar diariamente, por via oral, 1 comprimido de TRISEQUENS® 2 mg (Estradiol - Acetato de noretisterona), sem interrupção. Se a paciente menstrua, o tratamento deverá ser iniciado no 5º dia após o início do sangramento. O tratamento das demais pacientes pode ser iniciado em qualquer dia.

Sangramentos de escape podem ocorrer, geralmente, durante a administração de comprimidos com dose baixa de estrogênio, ou seja, durante a administração dos 6 comprimidos vermelhos.

Portanto, a baixa concentração de estrogênio contida nos comprimidos vermelhos pode prevenir o reaparecimento de sintomas² do climatério⁴⁴, sem suprimir o sangramento de escape.
 
O tratamento deve ser estabelecido com TRISEQUENS® 2 mg (Estradiol - Acetato de noretisterona). Caso a resposta clínica não seja satisfatória, pode-se instituir o tratamento com TRISEQUENS® 4 mg (Estradiol - Acetato de noretisterona). O tratamento com TRISEQUENS® 4 mg (Estradiol - Acetato de noretisterona) deve ser substituído por TRISEQUENS® 2 mg (Estradiol - Acetato de noretisterona), assim que se constatar que os sintomas² podem ser atenuados com dosagens menores.

Instruções de uso

1. Use uma moeda para girar o disco interno (onde estão marcados os dias da semana), ajustando a posição da pequena lingüeta plástica ao dia da semana desejado.

2. O tratamento com TRISEQUENS® 2 mg (Estradiol - Acetato de noretisterona) consiste de três fases. Observe que o tratamento será iniciado com a ingestão de 1 comprimido azul.

Fase 1:  Comprimidos azuis devem ser tomados nos primeiros 12 dias.
Fase 2:  Comprimidos brancos devem ser tomados nos 10 dias intermediários.
Fase 3:  Comprimidos vermelhos devem ser  tomados nos últimos 6 dias.

Para retirar o primeiro comprimido, quebre a lingüeta plástica e retire o primeiro comprimido azul.
 
3. Diariamente, mova um espaço do disco plástico transparente, em sentido horário como indicado pela seta, retire o próximo comprimido e ingira-o.

O disco plástico transparente só pode ser movido após a retirada do comprimido que está na abertura.

Após o término do ciclo, inicia-se imediatamente o tratamento com outro disco de TRISEQUENS® 2 mg (Estradiol - Acetato de noretisterona), seguindo as instruções citadas acima.

SUPERDOSAGEM - TRISEQUENS

Em caso de superdosagem, poderá ocorrer náusea⁷ e vômito⁴⁵. Não existe antídoto⁴⁶ específico e o tratamento deverá ser sintomático.

ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA, QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS, AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA