LAMIVUDINA

Comprimido revestido
-  Cartucho de cartolina contendo frasco com 60 comprimidos.

Solução oral
-  Cartucho de cartolina contendo frasco com 240 ml de solução.

Cada comprimido revestido contém:  Lamivudina    150 mg
  Excipientes    q.s.p.    1 comprimido
Componentes não ativos: lactose, celulose microcristalina, amido glicolato de sódio, sílica coloidal anidra, estearato de magnésio.

Cada ml de solução oral contém:
 Lamivudina    10 mg
  Excipientes    q.s.p.    1 ml
Componentes não ativos: metilparabeno, propilparabeno, sacarose, ácido cítrico, edetato dissódico, etanol, glicerina, essência de morango, água destilada.

Ação esperada do medicamento: Antiviral que age sobre o vírus² da imunodefeiciência humana tipo 1 (HIV³-1) e sobre o HIV³-2, inibindo seus ácidos nucleícos.  
Conservar o produto em temperatura ambiente (entre 15° e 30°C).

Prazo de validade - VUDIRAX

: 24 meses. ATENÇÃO:  Não utilize o produto após vencido o prazo de validade, sob o risco de não produzir os efeitos desejados.Informe seu médico a ocorrência de gravidez¹ na vigência do tratamento ou após seu término.
 Informar ao médico se está amamentando.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
 Não interromper o tratamento sem o conhecimento de seu médico.
Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis tais como dor de cabeça, mal-estar, cansaço, dor no abdome, náuseas⁴ e vômitos⁵, diarréia⁶ e febre⁷.
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.
 
"TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS".
 
O produto é contra-indicado em pessoas alérgicas à lamivudina ou a qualquer componente da fórmula.

"NÃO TOME REMÉDIO SEM CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE."

INFORMAÇÃO TÉCNICA - VUDIRAX

A lamivudina é nucleosídeo sintético análogo. Estudos in vitro  demonstraram que, a nível intracelular, a lamivudina é fosforilada a seu metabólito ativo o 5'-trifosfato (L-TP), o possui uma meia-vida intracelular de 10,5 a 15,5 horas. O principal modo de ação do L-TP é a inibição da transcrição reversa do HIV³ via cadeia terminal do DNA viral. O L-TP também inibe o RNA- e DNA-dependentes da atividade da DNA-polimerase de transcrição reversa (RT). L-TP é um inibidor fraco da a -, b -, e g - polimerase de mamíferos.

Microbiologia - Atividade anti-viral in vitro :
A relação entre a suscetibilidade in vitro  do HIV³ a lamivudina e a inibição da replicação do HIV³ em humanos não foi ainda estabelecida. A atividade in vitro  da lamivudina contra HIV³-1 foi verificada em um número de linhagem de células (incluindo monócitos e linfócitos sangue⁸ periférico humano fresco) utilizando um padrão de ensaio suscetíveis. Os valores de CI₅₀   (concentrações inibitórias de 50%) estão na faixa de 2 nM a 15 m M. A lamivudina possui uma atividade anti-HIV³-1 em todas as infecções agudas virais testadas em células. Em células MT-4 infectadas com HIV³, a lamivudina combinada a zidovudina possui atividade sinergistica antiretroviral.

Resistência a droga: isolados de HIV³ resistentes a lamivudina foram selecionados in vitro.  As resistentes isolados in vitro  apresentaram suscetibilidade reduzida a lamivudina e a análise do genótipo mostrou que a resistência é devida a mutações em substituições específicas na transcriptase reversa do HIV³-1 no códon 184 da metionina tanto para a isoleucina como para a valina. As cepas do HIV³-1 resistentes a lamivudina  e a zidovudina foram isoladas.
A suscetibilidade a isolados clínicos a lamivudina e zidovudina foi monitorada em estudos clínicos controlados. Em pacientes recebendo monoterapia de lamivudina ou terapia combinada⁹ com lamivudina e zidovudina, os isolados de HIV³-1 da maioria dos pacientes  tornaram-se genotipicamente e fenotipicamente resistentes a lamivudina dentro de 12 semanas. Em alguns pacientes, portadores de vírus² resistentes a zidovudina, suscetibilidade fenotípica a zidovudina em 12 semanas de tratamento foi restabelecida. Terapia combinada⁹ de lamivudina e zidovudina demonstraram a emergência de mutações conferindo resistência a zidovudina.

Farmacocinética em adultos: as propriedades farmacocinéticas da lamivudina foram estudadas em pacientes adultos assintomáticos infectados com HIV³ após a administração de uma única dose intravenosa (IV) variando de 0,25 a 8 mg/kg, assim como doses únicas e múltiplas de doses orais variando de 0,25 a 10 mg/kg.
Absorção e biodisponibilidade: a lamivudina foi rapidamente absorvida após administração oral em pacientes infectados com HIV³. A biodisponibilidade absoluta em 12 adultos foi 86% ±  16% para o comprimido e  87% ±  13% para a solução oral. Após administração oral de 2 mg/kg duas vezes ao dia a nove adultos com HIV³, o pico de concentração sérica de lamivudina (C_max ) foi de 1,5 ±  0,5 m g/ml. A área sobre a concentração plasmática versus a curva do tempo (AUC) e C_max  aumentou em proporção a dose oral na proporção de 0,25 a 10 mg/kg.
Em estudos realizados com pacientes assintomáticos, a absorção da lamivudina foi mais devagar do que no estado pós-alimentação (T_max  3,2 ±  1,3 horas), se comparado com estado pré-alimentação  (T_max  0,9 ±  0,3 horas); a C_max  no estado pós-alimentação foi de 40% ±  23%, mais baixo do que no estado pré-alimentação. Não houve nenhuma diferença significante na exposição sistêmica nos estados pré- e pós-alimentação; portanto, a lamivudina pode ser administrada com ou sem comida.
A taxa de acumulação da lamivudina em adultos assintomáticos HIV³-positivos com função renal¹⁰ normal foi 1,50 após 15 dias de administração oral de 2 mg/kg.
Distribuição: o volume aparente de distribuição após administração IV de lamivudina a 20 pacientes foi 1,3 ±  0,4 L/kg, sugerindo que a lamivudina se distribui nos espaços extravasculares. O volume de distribuição foi independente da dose e não está correlacionado com o peso corporal.
A ligação da lamivudina às proteínas¹¹ plasmáticas é baixa (36%). Estudos in vitro mostraram que acima da taxa de concentração de 0,1 a 100 m g/ml, a quantidade de lamivudina associada com os eritrócitos¹² foi de 53% a 57% e foi independente da concentração.
Metabolismo¹³: o metabolismo¹³ da lamivudina é uma rota menor de eliminação. No homem, o único metabólito conhecido da lamivudina é o trans-sulfóxido. Dentro de 12 horas após uma única dose oral de lamivudina em seis adultos infectados com HIV³, 5,2% ±  1,45 da dose foi excretada como o metabólito trans-sulfóxido na urina¹⁴. A concentração sérica deste metabólito não foi determinada.
Eliminação: a maior parte da lamivudina é eliminada não modificada na urina¹⁴. Em 20 pacientes, nos quais foi administrada uma dose única IV, o clearance  renal¹⁰ foi de 0,22 ±  0,06 L/hr*kg representando 71%   ±  16 do clearance  total da lamivudina.
Na maioria dos estudos de dose-única em pacientes infectados com HIV³ em amostras de soro¹⁵ por 24 horas após a dose, a meia-vida de eliminação média observada (T^1/2 ) alcançou 0,37 ±  0,05 L/hr*kg. O clearance  oral e a meia-vida de eliminação foram independentes da dose e peso corporal após uma dose oral de 0,25 a 10 mg/kg.
Populações especiais: Adultos com função renal¹⁰ comprometida: as propriedades farmacocinéticas da lamivudina foram determinadas em um pequeno grupo de adultos infectados com HIV³ com função renal¹⁰ prejudicada.
A exposição (AUC ¥ ), C_max , e meia-vida aumentaram com a função renal¹⁰ diminuída (como expressado pelo clearance  de creatinina¹⁶). O clearance aparente total (CI/F) da lamivudina diminuiu quando clearance  de creatinina¹⁶ diminuiu. Baseando-se nestas observações, recomenda-se que a dosagem da lamivudina seja alterada em pacientes com função renal¹⁰ prejudicada. Os efeitos do prejuízo renal¹⁰ na farmacocinética da lamivudina em pacientes pediátricos não são conhecidos.

Indicações - VUDIRAX

A lamivudina em combinação com a zidovudina está indicada no tratamento de:  ·    adultos infectados por HIV³ com imunodeficiência¹⁷ progressiva (contagem de células CD4 £ 500 células/mm³ ) que não receberam terapia anti-retroviral prévia; adultos infectados por HIV³ com imunodeficiência¹⁷ progressiva tratados anteriormente com zidovudina;
·    crianças infectadas por HIV³ ( ³  3 meses de idade) com imunodeficiência¹⁷ progressiva que não receberam terapia prévia ou que foram tratados anteriormente com zidovudina.

Contra-indicações - VUDIRAX

O uso da lamivudina está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à lamivudina ou a qualquer outro componente da fórmula.
Não se deve administrar zidovudina a pacientes com contagens anormalmente baixas de neutrófilos ( < 75 x 10⁹ / l) ou níveis anormalmente baixos de hemoglobina¹⁸ ( <  7,5 g/dl ou 4,65 mmol/l¹⁹).
A zidovudina também não deve ser administrada a pacientes com hipersensibilidade conhecida à zidovudina ou a qualquer outro componente da fórmula.

- Precauções e Advertências:
Como os efeitos adversos podem ser atribuíveis ao componente zidovudina da terapia de combinação, deve-se consultar as informações completas para prescrição da zidovudina antes de iniciar a terapia.
Foi observada a ocorrência de pancreatite²⁰ em alguns pacientes tratados com lamivudina. Entretanto, não se sabe ao certo se o desenvolvimento de pancreatite²⁰ é devido ao tratamento medicamentoso ou à infecção²¹ por HIV³ subjacente. É necessário considerar a possibilidade de pancreatite²⁰ toda vez que o paciente se queixar de dor abdominal, náusea²² e vômitos⁵ ou apresentar níveis elevados de marcadores bioquímicos. Deve-se suspender o uso de lamivudina até que seja excluído o diagnóstico²³ de pancreatite²⁰.

Precauções - VUDIRAX

Pacientes diabéticos devem levar em consideração que a dose de solução oral para adultos contém 3 g de sacarose. A lamivudina na forma de solução oral contém álcool, portanto não deve ser usado junto com medicamentos que reagem ao álcool, tais como dissulfiram, metronidazol, etc.
Os pacientes tratados com lamivudina, ou recebendo qualquer outra terapia anti-retroviral, podem, mesmo assim, adquirir infecções oportunistas e apresentar outras complicações da infecção²¹ por HIV³, razão pela qual devem ser mantidos sob rigorosa observação clínica por médicos experientes no tratamento de pacientes com doenças associadas ao HIV³.
É importante avisar aos pacientes que ainda não foi comprovado que a terapia anti-retroviral atual, incluindo a lamivudina, tem a propriedade de prevenir o risco de transmissão do HIV³ através de contato sexual ou de contaminação por sangue⁸. É necessário continuar seguindo as precauções apropriadas.
Em pacientes com comprometimento renal¹⁰ moderado a grave, a meia-vida plasmática terminal da lamivudina apresenta-se aumentada em conseqüência da depuração diminuída. É necessário ajustar a dose no comprometimento renal¹⁰ (ver Posologia).
A lamivudina deve ser utilizada com cautela em pacientes com hepatopatia cirrótica avançada devido à infecção²¹ crônica pelo vírus² da hepatite²⁴ B, visto que existe um pequeno risco de hepatite²⁴ de rebote pós tratamento.
Recomenda-se cautela ao administrar lamivudina a pacientes que apresentaram hipersensibilidade ou outras complicações durante o uso de zidovudina, didanosina e zalcitabina.
Pacientes com moderada ou severa neutropenia²⁵ ou trombocitopenia²⁶ devem ser mantidos sob rigorosa observação clínica.

Gravidez¹ e lactação²⁷ - VUDIRAX

A segurança da lamivudina durante a gravidez¹ em seres humanos não foi estabelecida. Estudos de reprodução em animais não revelaram qualquer evidência de teratogenicidade e demonstraram não haver nenhum efeito sobre a fertilidade do macho ou da fêmea.
Foram observadas algumas evidências de letalidade precoce do embrião quando a lamivudina foi administrada a coelhas prenhes em níveis de exposição comparáveis aos obtidos em seres humanos. A lamivudina atravessa a placenta nos animais, porém não há nenhuma informação de transporte transplacentário em seres humanos.
Embora os estudos de reprodução em animais nem sempre forneçam uma previsão da resposta que irá ocorrer em seres humanos, a administração de lamivudina durante a gravidez¹ só deve ser considerada se os benefícios esperados forem maiores do que qualquer risco possível.
Um estudo realizado com ratas em amamentação²⁸ revelou que, após administração oral, a lamivudina é excretada no leite. Todavia, não se sabe se ela é também excretada no leite humano. Como existe a possibilidade do fármaco passar para o leite materno, recomenda-se que as mães sob tratamento evitem o aleitamento.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Não foi efetuado nenhum estudo para investigar o efeito da lamivudina sobre a capacidade de dirigir veículos ou de operar máquinas. Além disso, com base na farmacologia²⁹ do medicamento, é impossível prever qualquer efeito prejudicial sobre essas atividades. No entanto, deve-se levar em conta as condições clínicas do paciente e o perfil de efeitos adversos da lamivudina e da zidovudina quando se pretende estabelecer a capacidade do indivíduo tratado com lamivudina de dirigir veículos ou operar máquinas.

Interações medicamentosas - VUDIRAX

A probabilidade de qualquer interação é baixa em virtude do fármaco apresentar metabolismo¹³ limitado e ligação reduzida às proteínas¹¹ plasmáticas, com depuração renal¹⁰ quase completa.Os níveis plasmáticos de zidovudina não são alterados significativamente, quando se administra o medicamento concomitante à lamivudina. A zidovudina não exerce também qualquer efeito sobre a farmacocinética da lamivudina.
A combinação de lamivudina, zidovudina e didanosina (ddI) foi estudada em pacientes pediátricos. Não foi constatada nenhuma diferença significativa na área sob a curva (ASC) para a lamivudina, zidovudina ou didanosina quando administradas isoladamente ou em combinações de 2 ou 3 medicamentos.
A administração de trimetoprima, produz aumento nos níveis plasmáticos da lamivudina. Entretanto, a não ser que haja comprometimento renal¹⁰, nenhum ajuste posológico se faz necessário (ver Posologia). A lamivudina não exerce nenhum efeito sobre a farmacocinética do trimetoprima nem do sulfametoxazol.
Deve-se considerar a possibilidade de interações com outros fármacos administrados concomitantemente, sobretudo quando a principal via de eliminação for renal¹⁰.
Para dados mais pormenorizados sobre interações com a zidovudina, favor consultar as informações para a prescrição da zidovudina.

- Reações adversas:
Porcentagem de pacientes adultos com eventos adversos decorrentes do tratamento, ocorridos em ³ 5% dos pacientes tratados com lamivudina 150 mg 2 vezes ao dia + zidovudina 200 mg 3 vezes ao dia comparado a zidovudina.

Efeitos adversos    Lamivudina + zidovudina (n = 251)    Zidovudina  (n = 230)    
Corpo como um todo Enxaqueca³⁰ Fadiga e indisposição Febre⁷ ou calafrio         35% 27% 10%     27% 23% 12%    
Digestivo Náusea²² Diarréia⁶ Náuseas⁴ e vômitos⁵ Anorexia³¹ e/ou diminuição do apetite  Dor abdominal Cólica abdominal Dispepsia³²     33% 18% 13% 10% 9% 6% 5%     29% 22% 12% 7% 11% 3% 5%    
Sistemas nervoso Neuropatia³³ Tontura³⁴ Insônia e outras desordens do sono Distúrbios depressivos     12% 10% 11% 9%     10% 4% 7% 4%    
Respiratório Sinais³⁵ e sintomas³⁶ nasais Tosse     20% 18%     11% 13%    
Pele e anexos Exantema³⁷     9%     6%    
Músculo-esquelético Dor músculo-esquelética Mialgia³⁸ Artralgia³⁹     12% 8% 5%     10% 6% 5%    

Foi observado pancreatite²⁰ em 3 dos 656 pacientes adultos ( < 0,5%), que receberam lamivudina em testes clínicos controlados.
Porcentagem de pacientes adultos com anormalidades nos valores laboratoriais, em 4 estudos clínicos controlados.
 
Testes (nível anormal)     Lamivudina 150 mg 2x/dia + zidovudina % (n)     Zidovudina %  (n)    
Neutropenia²⁵ (contagem absoluta de neutrófilos < 750/mm³ ) Anemia⁴⁰ (Hgb < 8,0 g/dl) Trombocitopenia²⁶ (plaquetas⁴¹ < 50.000/mm³ ) ALT ( > 5,0 x LNS) AST ( > 5,0 x LNS) Bilirrubina⁴² ( > 2,5 LNS) Amilase ( > 2,0 LNS)      7,2% (237) 2,9% (241) 0,4% (240) 3,7% (241) 1,7% (241) 0,8% (241) 4,2% (72)      5,4% (222) 1,8% (218) 1,3% (223) 3,6% (224) 1,8% (223) 0,4% (220) 1,5% (133)    

LNS = Limite normal superior.
n      =  Número de pacientes avaliados

Pacientes pediátricos: As informações sobre os efeitos  adversos em crianças que receberam lamivudina como monoterapia são limitadas. Há relatos de pancreatite²⁰, parestesias⁴³ e neuropatia periférica⁴⁴ nos estudos realizados.
As anormalidades laboratoriais encontradas em crianças durante a terapia com lamivudina estão descritas na tabela abaixo:
Porcentagem de pacientes pediátricos com anormalidades nos valores laboratoriais. Estudo clínico com 97 pacientes pediátricos.
Teste (nível anormal)    Pacientes com níveis basais normais % (n)    Pacientes com níveis basais anormais % (n)    
Neutropenia²⁵ (contagem absoluta de neutrófilos <  750/mm³ ) Anemia⁴⁰(Hgb <  8,0 g/dl) Trombocitopenia²⁶ (plaquetas⁴¹ <  40.000/mm³ ) ALT ( >  5,0 x LSN) AST ( >  5,0 x LSN) Amilase ( >  2,0 LSN)     22% (55) 2% (50)  0% (68) 4% (51) 0% (29) 3% (69)     45% (33) 24% (46)  25% (12) 29% (42) 19% (57) 23% (13)    

LSN  =  Limite normal superior     n  =  número de pacientes avaliados.

Posologia - VUDIRAX

Adultos e adolescentes
A dose recomendada de lamivudina é de 150 mg 2 vezes ao dia em combinação com zidovudina, 600 mg ao dia em 2 ou 3 doses divididas.

Pacientes pediátricos
A dose recomendada de lamivudina é de 4 mg/kg 2 vezes ao dia até no máximo 300 mg (30 ml) diariamente, em combinação com zidovudina, 360-720 mg/m²  ao dia, em doses divididas. A posologia máxima de zidovudina não deve ultrapassar 200 mg a cada 6 horas.

Comprometimento renal¹⁰ e hepático
Os níveis plasmáticos de lamivudina (área sob a curva [ASC]) apresentam-se elevados em pacientes com comprometimento renal¹⁰ moderado a grave, devido à depuração diminuída. Por conseguinte, torna-se necessário ajustar a dose nestas circunstâncias (ver Quadro).

Posologia recomendada em adultos (com comprometimento renal¹⁰)
Função renal¹⁰ (Clcr, ml/min)    Primeira dose    Dose de manutenção    Intervalo    
Clcr ³ 50 50 > Clcr ³ 30 30 > Clcr ³ 15 15 > Clcr ³ 5 5 > Clcr    150 mg 150 mg 150 mg 150 mg   50 mg    150 mg 150 mg 100 mg   50 mg   25 mg    2 vezes ao dia diariamente diariamente diariamente diariamente    

Efetua-se a mesma redução percentual das doses para pacientes pediátricos com comprometimento renal¹⁰. Como a lamivudina é excretada quase exclusivamente pelos rins⁴⁵, não há necessidade de ajuste posológico em pacientes apresentando comprometimento hepático. Os estudos disponíveis são insuficientes para recomendar a dose de lamivudina em pacientes submetidos a diálise⁴⁶.

- Superdosagem:
Não se conhece um antídoto⁴⁷ para superdosagem com o produto. Um caso de um adulto que ingeriu 6 g de lamivudina foi reportado, não ocorrendo sinais³⁵ ou sintomas³⁶ clínicos de superdosagem e os testes hematológicos se mantiveram normais. Não existem dados que comprovem se a lamivudina pode ser removida por diálise peritoneal⁴⁸ ou hemodiálise⁴⁹.

Uso Geriátrico :
A lamivudina pode ser usada por pessoas acima de 65 anos de idade, desde que observadas as precauções comuns ao produto.

Atenção:  ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E, EMBORA AS PESQUISAS REALIZADAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.

"VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA"
"SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA"   "ATENÇÃO   O USO INCORRETO CAUSA RESISTÊNCIA DO VÍRUS² DA AIDS E FALHA NO TRATAMENTO."