Toxicidade do sistema orgânico:

Gastrintestinais  - se vômito⁴⁹, diarréia⁵⁰ ou estomatite⁶ ocorrerem, o que pode resultar em desidratação⁴⁶, o metotrexato deve ser interrompido até que ocorra a recuperação. O metotrexato deve ser utilizado com extrema cautela na presença de úlcera péptica⁵¹ ou colite⁵² ulcerativa.

Hematológico  - o metotrexato pode deprimir a hematopoiese e causar anemia⁴³, leucopenia⁷ e/ou trombocitopenia⁴². Em pacientes com neoplasia⁴⁸ e deficiência hematopoiética preexistente, a droga deve ser utilizada com cautela, se necessário. Em estudos clínicos controlados em artrite reumatóide¹ (n = 128), leucopenia⁷ (leucócitos⁵³ < 3.000/mm³ ) foi observada em dois pacientes, trombocitopenia⁴² (plaquetas⁴⁴ < 100.000/mm³ ) em seis e pantocitopenia em dois. Na psoríase² e artrite reumatóide¹ o metotrexato deve ser imediatamente interrompido, se houver queda significante nas contagens sangüíneas. No tratamento de doenças neoplásicas, o metotrexato não deve ser suspenso somente se o potencial benefício justificar o risco da depressão medular severa. Pacientes com granulocitopenia severa e febre⁹ devem ser avaliados imediatamente e, normalmente, requerem terapia parenteral de antibiótico de amplo espectro.

Hepáticas  - o metotrexato tem potencial para hepatotoxicidade⁵⁴ aguda (transaminases elevadas) e crônica (fibrose e cirrose⁴⁷). A toxicidade crônica é potencialmente fatal e geralmente ocorre após o uso prolongado (geralmente 2 anos ou mais) e após dose total de pelo menos 1,5 g. Em estudos com pacientes com psoríase², a hepatoxicidade pareceu ser em função da dose cumulativa total e maior no alcoolismo, obesidade⁵⁵ e em idade avançada. A exata taxa de incidência³⁶ não foi determinada e a taxa de progressão e reversibilidade das lesões não é conhecida. Cautela  especial está indicada na presença de lesão hepática pré-existente ou na disfunção hepática. Exames da função hepática, incluindo albumina²⁰ sérica, devem ser feitos periodicamente antes de cada tratamento, mas, com frequência, estão normais quando do desenvolvimento de fibrose ou cirrose⁴⁷. Essas lesões podem ser detectáveis  somente por biópsia³⁵. Na psoríase², recomenda-se biópsia³⁵ hepática quando a dose cumulativa total chega a 1,5 g. Fibrose moderada ou qualquer cirrose⁴⁷ normalmente determinam interrupção da droga; fibrose leve normalmente sugere repetição da biópsia³⁵ após 6 meses. Alterações histológicas leves, tais como esteatose e inflamação¹⁶ portal de baixo grau, são relativamente comuns antes da terapia. Embora essas leves alterações não sejam, normalmente, razão para evitar ou interromper a terapia, a droga deve ser utilizada com cautela. Experiência clínica com doença do fígado⁵⁶ em artrite reumatóide¹ é limitada, mas os mesmos fatores de risco devem ser prevenidos. Os exames de função hepática também, normalmente, não predizem com segurança as alterações histológicas nessa população. Não foi estabelecido quando realizar biópsia³⁵ hepática em pacientes com artrite reumatóide¹, tanto em termos de dose cumulativa quanto em termos de duração da terapia. Há uma experiência descrita com 217 pacientes com artrite reumatóide¹ com biópsia³⁵ de fígado⁵⁶ antes e durante o tratamento (após uma dose cumulativa de pelo menos 1.500 mg) e com 714 pacientes com biópsia³⁵ somente durante o tratamento. Foram diagnosticados 64 casos (7%) de fibrose, dos quais 60 eram leves, e 1(0,1%) de cirrose⁴⁷. A coloração com reticulina é mais sensível na fase inicial de fibrose e seu uso pode aumentar esses números. É desconhecido o uso mais prolongado que aumentará esses riscos.

Infecções ou estados imunológicos  - o metotrexato deve ser usado com extrema cautela na presença de infecção¹¹ ativa e é, normalmente, contra-indicado em pacientes com evidência clara ou laboratorial de síndrome³⁹ de imunodeficiência⁴⁰. A imunização⁵⁷ pode ser ineficaz quando dada durante terapia com metotrexato. Geralmente não se recomenda imunização⁵⁷ com vacinas de vírus⁵⁸. Existem relatos de infecção¹¹ disseminada pela vacina⁵⁹ após imunização⁵⁷ para varíola em pacientes em terapia com metotrexato. Hipogamaglobulinemia foi raramente relatada.

Neurológicas  - existem relatos de leucoencefalopatias após a administração intravenosa de metotrexato a pacientes que tinham feito radioterapia⁶⁰ do sistema nervoso⁶¹ central. Leucoencefalopatia crônica também foi descrita em pacientes com osteossarcoma que receberam doses altas ou repetidas associadas à leucovorina mesmo sem radioterapia⁶⁰. A interrupção do metotrexato nem sempre resulta em completa recuperação. Uma síndrome³⁹ neurológica aguda transitória tem sido observada em pacientes tratados com regimes de altas doses. As manifestações clínicas incluem comportamento inadequado, sinais³ sensomotores focais e reflexos anormais. A causa exata é desconhecida. Após administração intratecal de metotrexato, a toxicidade do sistema nervoso⁶¹ central que pode ocorrer será classificada como se segue: aracnoidite química manifestada por sintomas⁴ como dor de cabeça, dor nas costas, rigidez da nuca e febre⁹; paresias, normalmente transitórias que se manifestam por paraplegia⁶² associada ao envolvimento de uma ou mais raízes nervosas⁶³ espinhais; encefalopatia, manifestada por confusão, irritabilidade, sonolência, ataxia⁶⁴, demência⁶⁵ e, ocasionalmente, convulsões importantes.

Pulmonares  - sintomas⁴ pulmonares (especialmente tosse seca) ou pneumonite⁶⁶ não específica ocorrendo durante a terapia com metotrexato podem ser indicativos de lesão potencialmente perigosa e requer interrupção do tratamento e cuidadosa investigação. Embora clinicamente variável, o paciente típico com doença pulmonar induzida pelo metotrexato apresenta febre⁹, tosse, dispnéia⁶⁷, hipoxemia e infiltração intersticial aos raios-X de tórax⁴⁵, devendo-se excluir processo infeccioso. Essa lesão pode ocorrer em quaisquer das doses.

Renais  - altas doses de metotrexato usadas no tratamento de osteossarcoma podem causar lesão renal²³ levando a insuficiência renal⁶⁸ aguda. A nefrotoxicidade se deve, primariamente, à precipitação de metotrexato e 7-hidroximetotrexato nos túbulos renais. Para uma segura administração, especial atenção deve-se dar à função renal²³, incluindo adequada hidratação, alcalinização urinária e dose sérica de metotrexato e de creatinina⁶⁹.

Outras precauções  - o metotrexato deve ser usado com extrema cautela na presença de debilidades. O metotrexato difunde-se vagarosamente para o terceiro espaço (ex., derrame⁷⁰ pleural ou ascite⁷¹). Isso resulta em uma meia-vida plasmática prolongada e inesperada toxicidade. Em pacientes com acúmulo líquido significante no terceiro espaço, é aconselhável retirar esse fluido antes do início do tratamento e monitorar o nível sérico de metotrexato. Lesões de psoríase² podem ser agravadas por exposição concomitante à radiação ultravioleta. Dermatite⁷² de radiação e queimadura de sol podem voltar pelo uso de metotrexato.    

Advertências:

O metotrexato deve ser usado somente por médicos cujo conhecimento e experiência incluam o uso de terapia antineoplásica. O uso de metotrexato em regimes de altas doses, recomenda-se para osteossarcoma, requer cuidado meticuloso (ver dose). Regimes de altas doses para outras doenças neoplásicas estão sendo investigadas e não foi estabelecida uma vantagem terapêutica. Devido à possibilidade de sérias reações tóxicas, o paciente deve ser informado pelo médico sobre os riscos envolvidos e deve estar sob constante  supervisão médica. Foram relatadas mortes com o uso de metotrexato no tratamento de neoplasias, psoríase² e artrite reumatóide¹. No tratamento de psoríase² ou artrite reumatóide¹, o uso do metotrexato deve-se restringir-se a pacientes com doença severa, recalcitrante ou debilitante, que não respondem adequadamente a outras formas de terapia e, somente, quando o diagnóstico³⁴ for estabelecido e após consulta apropriada.  1.    Há relatos que o metotrexato causou morte fetal e/ou anomalias congênitas. Portanto, não é recomendado para mulheres com potencial para engravidar, a menos que haja evidência médica clara que os benefícios esperados superem os riscos considerados. Pacientes grávidas com psoríase² ou artrite reumatóide¹ não devem receber metotrexato (ver contra-indicações).
2.    Monitoramento periódico de toxicidade, incluindo contagem sangüínea completa com diferencial e contagem de plaquetas⁴⁴, e testes das funções hepáticas e renal²³ são uma parte obrigatória da terapia com metotrexato (ex. disfunção renal²³, derrames pleurais ou ascite⁷¹) devem ser monitorados mais freqüentemente.
3.    O metotrexato causa hepatotoxicidade⁵⁴, fibrose e cirrose⁴⁷ mas, em geral, somente após uso prolongado. Elevações agudas das enzimas hepáticas são observadas freqüentemente; normalmente são transitórias e assintomáticas. Biópsia³⁵ hepática após uso contínuo pode apresentar alterações histológicas, e fibrose e cirrose⁴⁷ foram relatadas; muitas vezes essas últimas lesões não são precedidas por sintomas⁴ ou exames anormais da função hepática.
4.    Doença do pulmão³⁰ induzida por metotrexato é uma lesão potencialmente perigosa, que pode ocorrer de maneira aguda a qualquer momento durante a terapia e que foi relatada em doses baixas como 7,5 mg/semana. Nem sempre é completamente reversível. Sintomas⁴ pulmonares (especialmente tosse seca) podem requerer interrupção do tratamento e investigação cuidadosa.
5.    O metotrexato pode produzir depressão acentuada da médula óssea, resultando em anemia⁴³, leucopenia⁷ e/ou trombocitopenia⁴².
6. Diarréia⁵⁰ e estomatite⁶ ulcerativa requerem a interrupção da terapia; do contrário, enterite hemorrágica e morte por perfuração do intestino podem ocorrer.
7.    A terapia com metotrexato em pacientes com função renal²³ deficiente deve ser realizada com extrema cautela e em doses reduzidas porque a disfunção renal²³ retarda a eliminação do metotrexato.
8.    Supressão severa inesperada da médula (algumas vezes fatal) e toxicidade gastrintestinal foram relatadas com a administração concomitante de metotrexato (normalmente em dose alta) juntamente com algumas drogas antiinflamatórias não esteróides (AINE) (ver interações). As formulações do metotrexato e diluentes contendo conservantes não podem ser usadas para terapia intratecal ou em tratamento com doses altas de metotrexato.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - METREXATO

Antiinflamatórios não esteróides (AINE) não devem ser administrados antes ou concomitantemente a doses elevadas de metotrexato utilizadas no tratamento de osteossarcoma. A administração concomitante de alguns AINE com altas doses de metotrexato tem sido descrita como responsável por níveis elevados e prolongados do metotrexato sérico, resultando em morte por toxicidade hematológica e gastrintestinal severas. Deve-se ter especial atenção quando AINE e salicilatos são administrados concomitantemente a doses mais baixas de metotrexato. Existem relatos que essas drogas reduzem a secreção tubular de metotrexato em modelo animal aumentando sua toxicidade. Apesar das interações em potencial, estudos de metotrexato em pacientes com artrite reumatóide¹ normalmente incluem uso concomitante e constante da AINE, sem problemas aparentes. Entretanto, deve-se considerar que as doses utilizadas na artrite reumatóide¹ (7,5 a 15 mg/semana) são menores do que aquelas utilizadas na psoríase² e que doses maiores podem levar à toxicidade inesperada. O metotrexato se liga parcialmente à albumina²⁰ sérica e a toxicidade pode ser aumentada em conseqüência do deslocamento determinado por certas drogas, tais como salicilatos, fenilbutazona, fenitoína e sulfonamidas. O transporte tubular renal²³ também é diminuído por probenicida; o uso de metotrexato com essa droga deve ser cuidadosamente monitorado. No tratamento de pacientes com osteossarcoma, deve-se ter especial atenção se uma dose alta de metotrexato for administrada com agente quimioterápico potencialmente nefrotóxico (ex. cisplatina). Antibióticos orais, tais como tetraciclinas, cloranfenicol e antibióticos de amplo espectro não absorvíveis, podem diminuir a absorção intestinal do metotrexato ou interferir com a circulação⁷³ entero-hepática por inibição da flora intestinal e não metabolismo²¹ bacteriano da droga. Preparações vitamínicas contendo ácido fólico ou seus derivados podem diminuir a resposta ao metotrexato sistemicamente administrado. Estudos preliminares com animais e seres humanos têm mostrado que pequenas quantidades de leucovorina administrada por via endovenosa entra no fluido cérebro-espinhal, primariamente, como 5-metiltetraidrofolato e, nos seres humanos, permanece 1 a 3 ordens de magnitude abaixo do que as concentrações usuais de metotrexato após administração intratecal. Entretanto, doses altas de leucovorina podem reduzir a eficácia do metotrexato administrado intratecalmente. Estados de deficiência do folato podem aumentar a toxicidade do metotrexato. Trimetroprima/sulfametoxazol raramente aumentam a depressão medular em pacientes recebendo metotrexato, provavelmente devido a um efeito antifolato aditivo.

- REAÇÕES ADVERSAS

As reações adversas mais freqüentemente relatadas incluem estomatite⁶ ulcerativa, leucopenia⁷, náusea⁸ e desconforto abdominal. Outros efeitos adversos freqüentemente relatados são mal-estar, fadiga, calafrios e febre⁹, vertigem¹⁰ e diminuição da resistência à infecção¹¹. Outras reações adversas que foram relatadas com o metotrexato estão listadas abaixo por sistema de órgãos. No quadro oncológico, o tratamento concomitante e a doença em si tornam difícil a atribuição específica a uma determinada reação ao metotrexato.
 ·    Sistema digestivo⁷⁴ - gengivite⁷⁵, faringite⁷⁶, estomatite⁶, anorexia⁷⁷, náusea⁸, vômito⁴⁹, diarréia⁵⁰, hematemese⁷⁸, melena⁷⁹, ulceração gastrintestinal e sangramento, enterite.
·    Sistema nervoso⁶¹ central - dor de cabeça, sonolência, embaçamento da visão. Afasia⁸⁰, hemiparesia, paresia⁸¹ e convulsões também ocorreram após administração de metotrexato. Após doses baixas, raros pacientes relataram disfunção cognitiva sutil transitória, alteração de humor ou sensações cranianas não usuais.
·    Sistema pulmonar - mortes por pneumonite⁶⁶ intersticial tem sido relatadas e doença pulmonar intersticial obstrutiva crônica tem ocorrido ocasionalmente.
·    Pele - eritema⁸², prurido⁸³, urticária⁸⁴, fotossensibilidade, alterações de pigmentação, alopécia⁸⁵, equimose⁸⁶, telangiectasia, acne⁸⁷, furunculose.
·    Sistema urogenital - nefropatia⁸⁸ severa ou insuficiência renal⁶⁸, azotemia, cistite⁸⁹, hematúria⁹⁰; oogênese ou espermatogênese deficiente, oligoespermia transitória, disfunção menstrual, secreção vaginal, infertilidade⁹¹, aborto, mal formação fetal.
·    Outras - reações raras foram relacionadas ou atribuíveis ao uso do metotrexato, tais como infecção¹¹ oportunista, artralgia⁹²/mialgia⁹³, perda da libido/impotência⁹⁴, diabetes⁹⁵, osteoporose⁹⁶ e morte súbita. Alguns casos de reações anafiláticas⁹⁷ foram relatados.
·    Reações adversas em estudos duplo-cegos de artrite reumatóide¹ - as incidências aproximadas de reações adversas atribuíveis ao metotrexato (isto é, subtraída a taxa do placebo) em estudos duplo-cegos de 12 a 18 semanas de pacientes (n = 128) com artrite reumatóide¹ tratados com dose baixa de pulso de metotrexato oral (7,5 a 15 mg/semana), são listadas abaixo. Virtualmente todos os pacientes estavam recebendo antiinflamatórios não-esteróides concomitante e, alguns, também estavam recebendo doses baixas de corticosteróides. Incidência³⁶ maior do que 10%: elevações nos exames de função hepática 15%; náusea⁸/vômito⁴⁹ 10%. Incidência³⁶ de 3% a 10%: estomatite⁶, trombocitopenia⁴² (contagem de plaquetas⁴⁴ menor que 100.000/mm³ ). Incidência³⁶ de 1% a 3%: exantema⁹⁸/ prurido⁸³/dermatite⁷²; diarréia⁵⁰, alopécia⁸⁵, leucopenia⁷ (leucócitos⁵³ < 3.000 mm³ ), pancitopenia⁹⁹, vertigem¹⁰. A toxicidade pulmonar não foi observada nesses dois estudos. Dessa forma a incidência³⁶ é menor que 2,5%. Histologia hepática não foi avaliada nesses estudos (ver Precauções). Outras reações menos comuns incluídas foram queda de hematócrito¹⁰⁰, dor de cabeça, infecção¹¹ de vias aéreas superiores, anorexia⁷⁷, artralgias, dor torácica, tosse, disúria¹⁰¹, desconforto ocular, epistaxe¹⁰², febre⁹, infecção¹¹, sudorese¹⁰³ e secreção vaginal.
·    Reações adversas em psoríase² - não há estudos recentes controlados com placebo em pacientes com psoríase². Há dois relatos na literatura descrevendo grande casuística (n=204, 248) de pacientes com psoríase² tratados com metotrexato. As doses variam até 25 mg por semana e o tratamento foi administrado por até 4 anos. Com exceção de alopécia⁸⁵, fotossensibilidade e queimação das lesões de pele (cada de 3% a 10%), as taxas de reações adversas nesses relatos foram muito semelhantes àquelas dos estudos de artrite reumatóide¹.

POSOLOGIA - METREXATO

Doenças neoplásicas  - a administração oral na forma de comprimidos é freqüentemente preferida quando doses baixas estão sendo administradas, uma vez que a absorção é rápida e níveis séricos efetivos são obtidos. Metotrexato sódico injetável pode ser administrado por via intramuscular, endovenosa, intra-arterial ou intratecal. Entretanto, formulação que contém álcool benzílico como conservante não pode ser utilizada por via intratecal ou em terapia com doses altas. Os produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o frasco assim o permitirem.

Coriocarcinoma e doenças trofoblásticas similares  - o metotrexato é administrado por via oral ou intramuscular em doses de 15 a 30 mg diariamente por 5 dias. Tais ciclos são, normalmente, repetidos três a cinco vezes, com períodos de descanso de 1 ou mais semanas intercaladas entre os ciclos até que quaisquer dos sintomas⁴ tóxicos que se manifestaram cessem. A eficácia da terapia é normalmente avaliada por análise quantitativa de gonadotrofina coriônica (HCG) em urina²⁴ de 24 horas, que deve voltar ao normal ou estar menor do que 50 UI/24 h, após o terceiro ou quarto curso e, normalmente, ser seguida por completa resolução das lesões mensuráveis em 4 a 6 semanas. Um a dois cursos de metotrexato após a normalização da HCG é, normalmente, recomendado. Antes de cada curso da droga uma avaliação clínica cuidadosa é essencial. Terapia cíclica associada a outras drogas antineoplásicas tem sido descrita como sendo útil. Uma vez que a mola hidatiforme²⁶ pode preceder o coriocarcinoma, quimioterapia¹⁰⁴ profilática com metotrexato tem sido recomendada. Corioadenoma invasivo é considerado como uma forma invasiva de mola hidatiforme²⁶. O metotrexato é administrado nesse estágio da doença em doses similares àquelas recomendadas para coriocarcinoma.

Leucemia²⁷  - leucemia²⁷ linfoblástica aguda em crianças e jovens adolescentes é a mais responsiva, no presente, à quimioterapia¹⁰⁴. Em adultos jovens e mais velhos, a remissão clínica é mais difícil de se obter e a recidiva precoce é mais comum. O metotrexato como droga única ou em associação com esteróides foi usado, inicialmente, para indução de remissão nas leucemias linfoblásticas agudas. Mais recentemente, terapia com corticosteróides, em associação com outras drogas antileucêmicas ou em associações clínicas com o metotrexato, parece causar remissões rápidas e eficazes. Quando para indução, utiliza-se o metotrexato em dose de 3,3 mg/m²  em associação com 60 mg/m² de prednisona, administrados diariamente, produzindo remissão em 50% dos pacientes tratados, normalmente dentro de um período de 4 a 6 semanas. O metotrexato em associação a outros agentes parece ser a droga de escolha para garantir a manutenção da remissão induzida por droga. Quando a remissão é alcançada e os cuidados de suporte produziram melhora clínica geral, a terapia de manutenção é iniciada, como segue: o metotrexato é administrado duas vezes na semana via, oral ou intramuscular, em doses semanais totais de 30 mg/m² . Também, tem sido administrado em doses de 2,5 mg/kg, por via endovenosa, a cada 14 dias. Caso ocorra recidiva, a re-indução da remissão pode ser obtida novamente pela repetição do regime de indução inicial. Uma variedade de associação de quimioterápicos tem sido usada, tanto para indução quanto para terapia de manutenção, em leucemia²⁷ linfoblástica aguda. Os médicos devem se familiarizar com os novos avanços na terapia antileucêmica.

Leucemia²⁷ meníngea  - no tratamento ou profilaxia de leucemia²⁷ meníngea, o metotrexato deve ser administrado por via intratecal. O metotrexato, sem conservante, é diluído a uma concentração de 1 mg/ml em meio estéril adequado, sem conservante, como cloreto de sódio injetável a 0,9%, USP.  O volume do fluido cérebro-espinhal depende da idade e não da área da superfície corpórea. O volume do fluido cérebro-espinhal depende da idade e não da área da superfície corpórea. O fluido cérebro-espinhal ao nascimento é 40% do volume adulto, e alcança o volume adulto após vários anos. Relatou-se que a administração de metotrexato por via intratecal na dose de 12 mg/m²  (máximo de 15 mg) resultou em baixas concentrações de metotrexato no fluido cérebro-espinhal e reduzida eficácia em crianças, e altas concentrações e neurotoxicidade em adultos. O regime de posologia a seguir baseia-se na idade e não na área de superfície corpórea.

Idade (anos)    Dose (mg)    < 1    6    
  1    8    
  2    10    
3 ou mais    12    

Em um estudo com pacientes com menos de 40 anos, esta posologia parece resultar em concentrações de metotrexato no fluido cérebro-espinhal mais consistentes com menor neurotoxicidade. Outro estudo em crianças com leucemia²⁷ linfocítica aguda comparou esse regime a uma dose de 12 mg/m²  (máximo de 15 mg). Uma redução significativa na taxa de recidiva no sistema nervoso⁶¹ central foi observada no grupo cuja dose foi baseada na idade. Uma vez que o volume e a quantidade de trocas do fluido cérebro-espinhal podem diminuir com a idade, uma redução da dose pode estar indicada em pacientes idosos. Para o tratamento de leucemia²⁷ meníngea, o metotrexato intratecal pode ser dado a intervalos de 2 a 5 dias. Entretanto, a administração em intervalos menores de uma semana pode resultar em aumento de toxicidade sub-aguda. O metotrexato é administrado até que a contagem de células do fluido cérebro-espinhal retorne ao normal. Nesse ponto, uma dose adicional é aconselhável. Para profilaxia da leucemia²⁷ meníngea, a posologia é a mesma do tratamento, exceto pelos intervalos de administração. A esse respeito, é aconselhável que o médico consulte a literatura médica. Efeitos colaterais intratáveis podem ocorrer com qualquer infusão intratecal e são normalmente de caráter neurológico. Grandes doses podem causar convulsões. O metotrexato administrado por via intratecal aparece de forma significante na circulação⁷³ sistêmica e pode causar efeitos tóxicos sistêmicos. Portanto, terapia antileucêmica sistêmica com a droga deve ser apropriadamente ajustada, reduzida ou interrompida. Envolvimento leucêmico focal do fluido cérebro-espinhal pode não responder à quimioterapia¹⁰⁴ intratecal e o melhor tratamento é a radioterapia⁶⁰.

Linfomas - no tumor³³ de Burkitt, estágios I a II, o metotrexato tem produzido prolongadas remissões em alguns casos. A posologia recomendada é de 10 a 25 mg, via oral, por 4 a 8 dias. No estágio III, o metotrexato é comumente administrado concomitantemente a outros agentes antitumorais. O tratamento em todos os estágios normalmente é composto por vários ciclos da droga, intercalados com 7 a 10 dias de repouso. Linfossarcomas no estágio III podem responder à terapia de drogas associadas ao metotrexato em doses diárias de 0,625 a 2,5 mg/kg por dia.

Micoses fúngicas  - a terapia com o metotrexato parece produzir remissão clínica em metade dos casos tratados. A posologia usual é de 2,5 a 10 mg diariamente por via oral por semanas ou meses. Os níveis de dose da droga, a redução ou suspensão do tratamento, dependem da clínica do paciente e da monitoração hematológica. O metotrexato, também, tem sido administrado por via intramuscular nas doses de 50 mg, uma vez por semana, ou 25 mg, duas vezes por semana.

Osteossarcoma  - um regime quimioterápico adjuvante eficaz requer a administração de vários agentes quimioterápicos citotóxicos. Além de metotrexato em altas doses com leucovorina, pode-se incluir doxorrubicina, cisplatina e a associação de bleomicina, ciclofosfamida e dactinomicina em doses e esquema apresentados no quadro abaixo. A dose inicial para o tratamento com altas doses de metotrexato é de 12 g/m² . Se essa dose não for suficiente para produzir nível sérico de pico de 1000 micromolares (10^-3  mol/ml) de metotrexato ao final da infusão, a dose pode ser aumentada para 15 g/m²  nos tratamentos subsequentes. Se o paciente estiver vomitando ou não tolerar a medicação oral, leucovorina é administrada por via endovenosa ou intramuscular na mesma dose e esquema.

Droga    Dose    Semana de tratamento após cirurgia    
Metotrexato  Leucovorina    12 g/m²  EV com infusão de 4 horas (dose inicial) 15 mg oralmente a cada 6 horas por 10 doses, iniciando 24 horas após o início da infusão de metotrexato    4, 5, 6, 6, 7, 11, 12, 15, 16, 29, 30, 44, 45.    
Doxorrubicina* como droga única    30 mg/m² /dia EV x 3 dias    8, 17    
Doxorrubicina* Cisplatina*    50 mg/m²  EV 100 mg/m²  EV    20, 23, 33, 36 20, 23, 33, 36    
Bleomicina*  Ciclofosfamida* Dactinomicina*    15 unidades/m²  EV x 2 dias 600 mg/m²  EV x 2 dias 0,6 mg/m²  EV x 2 dias    2, 13, 26, 39, 42  2, 13, 26, 39, 42 2, 13, 26, 39, 42    

* veja cada respectiva bula para informações de Posologia completas. Modificações na posologia podem ser necessárias devido à toxicidade induzida pela droga.

Quando doses mais altas de metotrexato forem administradas, as seguintes diretrizes de segurança devem ser observadas com cuidado.
Diretrizes para terapia com metotrexato e leucovorina:
 ·    A administração de metotrexato deve ser retardada até a recuperação se: contagem de leucócitos⁵³ < 1.500/ m l; contagem de neutrófilos < 200/ m l; contagem de plaquetas⁴⁴ < 75.000/ m l; nível sérico de bilirrubina¹⁰⁵ > 1,2 mg/dl¹⁰⁶; nível TGO > 450U; se mucosite¹⁰⁷ estiver presente, até haver evidência de cicatrização; se derrame⁷⁰ pleural persistente estiver presente, deve ser drenado antes da administração da droga.
·    Função renal²³ adequada deve ser documentada: a) a creatinina⁶⁹ sérica deve estar normal e a depuração de creatinina⁶⁹ deve ser maior do que 60 ml/min. b) a creatinina⁶⁹ sérica deve ser medida antes de cada ciclo subsequente da terapia. Se a creatinina⁶⁹ sérica aumentou 50% ou mais, comparada ao valor anterior, a depuração de creatinina⁶⁹ deve ser medida e documentada como sendo maior do que 60 ml/min (mesmo se a creatinina⁶⁹ sérica ainda estiver dentro da variação normal).
·    Os pacientes devem ser bem hidratados e devem ser tratados com bicarbonato de sódio para alcalinização urinária. a) administrar 1.000 ml/m²  de fluido endovenoso por 6 horas antes do início da administração de metotrexato. Hidratação contínua de 125 ml/m² /h (3L/m² /dia) durante a infusão de metotrexato e após 2 dias. b) alcalinizar a urina²⁴ para manter o pH acima de 7,0 durante terapia com metotrexato e leucovorina cálcica. Essa pode ser conseguida pela administração de bicarbonato de sódio por via oral ou por solução endovenosa em separado.
·    Nível de creatinina⁶⁹ sérica e metotrexato 24 horas após o início de metotrexato e, pelo menos, uma vez por dia até que o nível de metotrexato esteja abaixo de 5 x 10^-8  mol/l (0,05 micromolar).
·    O quadro abaixo fornece as diretrizes para a posologia de leucovorina cálcica baseada nos níveis séricos de metotrexato.

Recomendação de "resgate" com leucovorina após tratamento com doses altas de Metotrexato    
Situação Clínica    Dados Laboratoriais    Doses de Leucovorina e duração do tratamento    
Eliminação normal de metotrexato    Nível sérico de metotrexato de aproximadamente 10 micromolar 24 horas após a administração, 1 micromolar após 48 horas e menos de 0,2 micromolar após 72 horas    15 mg VO, IM ou EV a cada 6 horas por 60 horas (10 doses iniciando 24 horas após o início da infusão de metotrexato)    
Eliminação diminuída tardia de metotrexato    Nível sérico de metotrexato permanecendo acima de 0,2 micromolar após 72 horas e mais de 0,05 micromolar após 96 horas da administração    15 mg VO, IM, ou EV até o nível do metotrexato estar menor do que 0,05 micromolar    
Eliminação diminuída precoce de metotrexato e/ou evidência de doença renal²³ aguda    Nível sérico de metotrexato de 50 micromolar ou mais após 24 horas ou 5 micromolar ou mais 48 horas após a administração OU: um aumento igual ou superior a 100% noa níveis séricos de creatinina⁶⁹ 24 horas após a administração de metotrexato (ex. um aumento de 0,5 mg/dl¹⁰⁶ para um nível de 1,0 mg/dl¹⁰⁶ ou mais)    150 mg EV a cada 3 horas, até o nível de metotrexato ser menor do que 1 micromolar; em seguida 15 mg EV a cada 3 horas até que o nível do metotrexato seja menor do que 0,05 micromolar    

Os pacientes com eliminação precoce de metotrexato retardada, provavelmente, desenvolverão insuficiência renal⁶⁸ oligúrica não reversível. Além da terapia apropriada  com leucovorina, esses pacientes necessitam de hidratação contínua e alcalinização urinária e monitorização hidroeletrolítica até que o nível sérico de metotrexato tenha caído abaixo de 0,05 micromolar e a insuficiência renal⁶⁸ revertida.

 ·    Alguns pacientes terão anormalidade na eliminação de metotrexato ou na função renal²³, após a administração de metotrexato, que são significantes, no entanto, menos severas que as descritas no quadro acima. Essas anormalidades podem ou não estar associadas à toxicidade clínica significante. Se significante toxicidade clínica for observada, a terapia com leucovorina deve ser estendida por um período adicional de 24 horas (total de 14 doses em 84 horas) em ciclos subsequentes de terapia. A possibilidade de que o paciente esteja tomando outras medicações que interajam com o metotrexato (ex. medicações que possam interferir com a ligação do metotrexato à albumina²⁰ sérica, ou eliminação) sempre deve ser reconsiderada quando anormalidades laboratoriais ou toxicidades clínicas são observadas.

Psoríase² e artrite reumatóide¹  - o paciente deve ser completamente informado sobre os riscos envolvidos e deve estar sob constante supervisão médica (ver Precauções). A avaliação hematológica, da função hepática, renal²³ e pulmonar deve ser feita pela história, exame físico e laboratorial antes do início, periodicamente, durante e antes de reinstituir a terapia com o metotrexato (ver Precauções). Medidas apropriadas devem ser tomadas para impedir a concepção¹⁰⁸ durante a terapia com o metotrexato (ver Precauções e Contra-indicações). Todos os esquemas devem ser individualmente acertados para cada paciente. Uma dose teste inicial pode ser administrada antes do esquema regular de posologia para detectar alguma sensibilidade maior para efeitos adversos. (ver Reações adversas). Depressão medular máxima normalmente ocorre entre 7 a 10 dias.

Psoríase²  - esquemas de dose inicial recomendados:
1) dose oral, IM ou EV única semanal: 10 a 25 mg por semana, até resposta adequada ser alcançada.
2) esquema de dose oral fracionada: 2,5 mg, a cada 12 horas, por três doses. As posologias em cada esquema podem ser gradualmente ajustadas para alcançar resposta clínica ótima; dose de 30 mg/semana não deve, comumente, ser excedida. Uma vez atingida a resposta clínica ótima, cada esquema de posologia deve ser reduzido para a menor quantidade de droga e com período de descanso o mais longo possível. O uso do metotrexato pode permitir o retorno para a terapia tópica convencional, que deve ser encorajada.

Artrite reumatóide¹ -  esquemas recomendados de dose inicial:
1) dose oral única de 7,5 mg uma vez por semana.
2) Posologia oral fracionada de 2,5 mg, a cada 12 horas, por três doses administradas como um ciclo, uma vez por semana. As posologias de cada esquema devem ser ajustadas gradualmente para alcançarem uma resposta ótima, mas não devem exceder, normalmente, uma dose semanal de 20 mg. Experiência limitada mostra um aumento significante na incidência³⁶ e severidade de reações tóxicas sérias, especialmente depressão medular, com doses maiores do que 20 mg/semana. Uma vez alcançada a resposta clínica, cada esquema posológico deve ser reduzido, para a menor dose efetiva possível. A resposta terapêutica normalmente começa em 3 a 6 semanas e o paciente pode continuar a melhorar por outras 12 semanas ou mais. A duração ótima da terapia é desconhecida. Dados limitados disponíveis de estudos a longo prazo indicam que a melhora clínica é mantida por pelo menos 2 anos com a manutenção da terapia. Quando o metotrexato é interrompido, a artrite¹⁰⁹ normalmente piora dentro de 3 a 6 semanas.

MANUSEIO E ELIMINAÇÃO - METREXATO

Procedimentos de manuseio e eliminação apropriados de drogas anticancerígenas devem ser considerados. Várias recomendações sobre esse assunto foram publicadas. Não há consenso de que todos os procedimentos recomendados sejam necessários ou apropriados.

Metotrexato sódico solução injetável  (isotônico, sem conservantes, somente para dose única) - se desejar a solução pode ser mais facilmente diluída imediatamente antes do uso em um meio estéril apropriado, sem conservante, como solução de dextrose¹¹⁰ 5%, USP, ou cloreto de sódio injetável, USP.

Reconstituição do pó liófilo de metotrexato sódico:
Deve ser reconstituído imediatamente antes do uso, com um meio apropriado estéril, livre de preservativos, como Solução de Dextrose¹¹⁰ 5%, USP, ou Solução injetável de Cloreto de sódio, USP. Quando altas doses de metotrexato são administradas por infusão EV, a dose total deve ser diluída em Solução de dextrose¹¹⁰ a 5%.
Para injeção¹¹¹ intratecal, reconstituir até uma concentração de 1 mg/ml em um  meio estéril apropriado, sem preservativo como a injeção¹¹¹ de Cloreto de sódio, USP.

- SUPERDOSAGEM

A leucovorina é indicada para diminuir a toxicidade e circular o efeito de superdoses de metotrexato administradas inadvertidamente. A administração de leucovorina deve ser iniciada o mais breve possível. À medida que o intervalo de tempo entre a administração de metotrexato e início da leucovorina aumenta, a eficácia da leucovorina em anular a toxicidade diminui. A monitorização das concentrações séricas de metotrexato é essencial em determinar a dose ideal e duração do tratamento com leucovorina. Em casos de superdose maciça, hidratação e alcalinização urinária podem ser necessárias para prevenir a precipitação de metotrexato e/ou de seus metabólitos nos túbulos renais. Nem hemodiálise¹¹² ou diálise peritoneal¹¹³ melhoram a eliminação do metotrexato.  

USO GERIÁTRICO - METREXATO