GANCICLOVIR

APRESENTAÇÃO - GANVIRAX

Cápsulas. Cartucho contendo 40 cápsulas de 250 mg.

USO ADULTO E PEDIÁTRICO.
Composição:

Cada cápsula contém:
 Ganciclovir (equivalente a 273 mg de ganciclovir sódico) mg
 Excipientes    q.s.p.     1 cápsula
Componentes não ativos: amido de milho, celulose microcristalina, amido glicolato de sódio e estearato de magnésio.

O ganciclovir é um derivado sintético ativo contra o citomegalovirus (CMV), é um nucleosídeo acíclico análogo da 2'-deoxiguanosina que inibe a replicação do herpes vírus¹. O ganciclovir se mostrou ativo contra o citomegalovírus (CMV) e herpes simplex vírus¹ (HSV) em estudos clínicos realizados em humanos.
O ganciclovir é fosforilado primeiro a forma monofosfato por uma proteína quinase homóloga CMV-codificada (gen UL97), e depois para as formas di e tri-fosfato pelas quinases celulares. As concentrações de ganciclovir trifosfato podem ser 100 vezes maiores em pacientes infectados por CMV do que nas células não-infectadas, indicando fosforilação preferencial  nas células infectadas. Ganciclovir trifosfato, uma vez formado, persiste por dias nas células infectadas pelo CMV. Acredita-se que o ganciclovir tri-fosfato seja capaz de inibir a síntese do DNA viral por (1) inibição competitiva do DNA polimerase viral; e (2) incorporação ao DNA viral, resultando em eventual termíno de alongamento do DNA viral.

Atividade antiviral:  a concentração média de ganciclovir que inibe a replicação do CMV (IC _{50 ) in vitro  (cepas laboratoriais ou isolados clínicos) foi de 0,02 a 3,48 m g/ml. O ganciclovir inibe a proliferação das células dos mamíferos in vitro  a concentrações mais altas, variando de 30 a 725  m g/ml. Células formadoras de colônias derivadas da médula óssea são mais sensíveis (CIC 50  0,028 a 0,7 m g/ml). A relação da sensibilidade in vitro  do CMV ao ganciclovir e respostas clínicas não foram ainda estabelecidas.}

Farmacocinética
Devido ao fato do ganciclovir ser eliminado predominantemente por via renal², são necessárias reduções na dose de acordo com o clearance de creatinina³ do paciente.

Absorção: ao final de uma hora de infusão intravenosa de 5 mg/kg de ganciclovir, o AUC total ficou entre 22,1 ±  3,2 (n = 16) e 26,8 ±  6,1 m g.hr./ml (n = 16) e C _{max  entre 8,27} ±  1,02 (n=16) e 9,0 ±  1,4 m g/ml (n = 16).

Distribuição: o volume de distribuição no ponto-de-equilíbrio do ganciclovir após administração intravenosa foi de 0,74 ±  0,15 L/kg (n = 98). A ligação do ganciclovir às proteínas⁴ plasmáticas foi de 1% a 2% sobre a concentrações de 0,5 e 51 m g/ml.

Eliminação: quando administrado por via intravenosa, o ganciclovir apresenta farmacocinética linear na faixa de 1,6 a 5,0 mg/kg. A excreção renal² da droga não modificada por filtração glomerular e secreção tubular ativa é a maior rota de eliminação do ganciclovir. Em pacientes com função renal² normal, 91,3 ±  5,0% (n = 4) do ganciclovir administrado por via intravenosa foi recuperado não metabolizado na urina⁵. O clearance sistêmico do ganciclovir administrado por via intravenosa foi de 3,52 ±  0,80 ml/min/kg (n = 980) enquanto o clearance renal² foi de 3,20 ±  0,80 ml/min/kg (n = 47), contabilizando 91 ±  11% do clearance sistêmico (n = 47).
A hemodiálise⁶ reduz as concentrações plasmáticas do ganciclovir em 50% após administração intravenosa.    

INDICAÇÕES - GANVIRAX

O produto é indicado para o tratamento de infecções graves por citomegalovírus (CMV), que põem em risco a vida ou a visão de doentes imunocomprometidos. O imunocomprometimento pode ser causado pela AIDS, transplantes de órgãos ou médula acompanhados de uso de imunossupressores, imunodepressões celulares induzidas por neoplasias e na quimioterapia⁷ supressiva. As infecções graves por CMV são normalmente retinites, colites e outras infecções do aparelho digestivo⁸, pneumonias e encefalites.
O diagnóstico⁹ compreende uma viremia positiva (retinites); isolamento do vírus¹ ou inclusões virais intracelulares (localização digestiva); isolamento ou inclusões intracelulares nas localizações pulmonares ou cerebrais.
O diagnóstico⁹ deve ser comprovado e, salvo exceções, o produto não deve ser utilizado em infecções menos graves por citomegalovírus, ou em infecções por CMV, em pacientes não imunodeprimidos.

CONTRA-INDICAÇÕES - GANVIRAX

O produto é contra-indicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade ao ganciclovir ou ao aciclovir¹⁰; gravidez¹¹ e lactação¹²; quando o número de neutrófilos polinucleares for inferior ou igual a 500/mm ³  e em mulheres em idade fértil, na ausência de meios eficazes de controle da concepção¹³.

PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS - GANVIRAX

Precauções:

Hematológicas:
Não administrar o produto, ou interromper a administração, quando a contagem de neutrófilos indicar número igual ou inferior a 500/mm ³  e a de plaquetas¹⁴ for menor que 25000 células/mm ³ . Granulocitopenia (neutropenia¹⁵), anemia¹⁶ e trombocitopenia¹⁷ foram observados em pacientes tratados com ganciclovir. A frequência e severidade destes eventos variam amplamente de paciente para paciente. O ganciclovir deve, deste modo, ser administrado com cautela em pacientes com citopenia preexistente ou com história de reações citopênicas a outras drogas, químicas e irradiações.  A granulocitopenia geralmente ocorre durante a primeira ou segunda semana de tratamento mas pode ocorrer a qualquer tempo durante o tratamento. A contagem das células pode começar a se recuperar dentro de 3 a 7 dias depois da descontinuação da droga.  

Comprometimento da fertilidade:
Dados em animais demonstraram que a administração de ganciclovir causa inibição da espermatogênese e infertilidade¹⁸ subsequente. Estes efeitos foram reversíveis a baixas doses e irreversíveis a altas doses. É considerado que provavelmente o ganciclovir causa inibição temporária ou permanente da espermatogênese. Dados em animais indicaram que o ganciclovir podem causar uma supressão na fertilidade em fêmeas.    

Teratogênese:
Devido ao potencial mutagênico e teratogênico¹⁹ do ganciclovir, as mulheres em fase reprodutiva devem ser instruídas a usar meios contraceptivos durante o tratamento. Deste modo, métodos contraceptivos efetivos devem ser usados por ambos os sexos durante o tratamento e pelo homem até 90 dias após o tratamento devido ao seu potencial mutagênico.

Reprodução e potencial cancerígeno:
Experimentalmente em animais, o ganciclovir demonstrou inibir a espermatogênese até de forma irreversível e provocar esterilidade²⁰ na fêmea. Demonstrou ainda, teratogenicidade e embrioletalidade em animais. Por sua ação mutagênica, pode ser considerado agente com potencial cancerígeno. Não há estudos na espécie humana, mas essas reações em animais devem ser consideradas.

Uso com a Zidovudina (AZT):
Devido à toxicidade hematológica, recomenda-se interromper o tratamento com AZT durante a utilização de ganciclovir.

Uso em lactentes²¹:
Não é conhecido se o ganciclovir é excretado no leite materno. Entretanto muitas drogas são excretadas no leite humano e, devido aos efeitos carcinogênicos e teratogênicos que ocorreram em animais tratados com ganciclovir, a possibilidade de efeitos adversos ocorrerem em lactentes²¹ deve ser considerado. Devido ao potencial de risco do bebê, a mãe deve ser instruída a descontinuar a amamentação²² enquanto estiver sob tratamento com ganciclovir.

Uso em pediatria:
Ganciclovir não é indicado no tratamento no tratamento das infecções congênitas ou neonatais por CMV. Em crianças abaixo de 12 anos de idade, a utilização só deve ser feita nos casos de necessidade absoluta, devido aos efeitos oncogênicos a longo prazo e seus efeitos tóxicos sobre a reprodução. A prevalência²³ das reações adversas é mais elevada nas crianças do que nos adultos.

Precauções de emprego:
A administração é exclusivamente por infusão intravenosa, o pH da solução é alcalino (de 9 a 11) e pode provocar acidentes locais graves se extravasar no tecido²⁴ intramuscular ou subcutâneo. A administração deve ser feita por infusão nas veias²⁵ com débito sangüíneo suficiente para uma rápida diluição e distribuição.

Insuficiência renal²⁶:
A administração por infusão deve ser acompanhada de hidratação suficiente para uma clearance  normal, pois o ganciclovir é excretado pelos rins²⁷. Na insuficiência renal²⁶, ajustar a posologia, baseando-se na taxa plasmática de creatinina³ e/ou clearance.
A hemodiálise⁶ demonstrou reduzir os níveis plasmáticos de ganciclovir em aproximadamente 50%.

Antecedentes hematológicos:
Utilizar com cuidado em pacientes com antecedentes de citopenia (leucocitopenia; trombocitopenia¹⁷), mantendo-se constante avaliação sobre a contagem das células sangüíneas durante o tratamento. A neutropenia¹⁵ pode ocorrer durante a 1ª ou 3ª semana do tratamento ou após dose cumulativa de 200 mg/kg ou a qualquer momento. A contagem globular se normaliza habitualmente de dois a cinco dias após a interrupção do tratamento.

Testes laboratoriais:
Devido a ocorrência de neutropenia¹⁵, anemia¹⁶ e trombocitopenia¹⁷ em pacientes recebendo ganciclovir, é recomendado que seja realizada contagem sangüínea total e contagem de plaquetas¹⁴ freqüentemente, especialmente naqueles pacientes nos quais o ganciclovir ou outro nucleosídeo análogo tenha sido previamente resultado leucopenia²⁸ ou naqueles em que a contagem de neutrófilos tenha sido menor que 1000 células/m L no começo do tratamento. Aumentos nos níveis de creatinina³ sérica foram observados em vários estudos de avaliação com o ganciclovir. Os pacientes devem ter os níveis séricos de creatinina³ ou valores no clearance de creatinina³ monitorados cuidadosamente a fim de permitir o ajuste de dosagens em pacientes com função renal² alterada.    

Antecedentes psiquiátricos:
O ganciclovir deve ser utilizado com precaução nos pacientes com antecedentes de psicose²⁹, de desordens mentais ou que tenham apresentado reações psiquiátricas ou neurológicas a outros medicamentos.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - GANVIRAX

A administração deve ser cuidadosa com aqueles produtos que modificam a secreção ou a reabsorção tubular renal². Administrar com extremo cuidado com probenecide (altera a reabsorção tubular). Dapsona, Pentamidina, Flucitosina, anti-neoplásicos, Zidovudina, Anfotericina B, Trimetoprima/Sulfametoxazol ou com nucleosídeos análogos ao ganciclovir. A zidovudina aumenta a toxicidade hematológica quando associada ao ganciclovir. Com Imipenem-Cilastina, observou-se o aparecimento de convulsões.

- REAÇÕES ADVERSAS

Hematológicas -   podem ocorrer leuconeutropenias graves (neutrófilos < 500/mm ³  em 155 dos pacientes); leuconeutropenia (neutrófilos < 1000 mm ³  em 40% dos pacientes); trombocitopenia¹⁷ (plaquetas¹⁴ < 50000/mm ³  em 20% dos pacientes); anemia¹⁶ rara (4% dos pacientes) e, raramente eosinofilia. Estes efeitos se manifestam em tratamentos prolongados.

Neuropsíquicas - podem ocorrer problemas de atenção; disfunções cognitivas; crises convulsivas; psicose²⁹; sonolência; cefaléia³⁰; nervosismo; parastesias; tremores; coma³¹; confusão (cerca de 5% dos pacientes).

Outras reações   - podem ocorrer erupções cutâneas³²; anorexia³³, náuseas³⁴, vômitos³⁵; diarréia³⁶, febre³⁷, inflamações; dor e flebite³⁸ no local da infusão. Raramente pode-se verificar ainda: edemas, arritmia³⁹, hipertensão⁴⁰ ou hipotensão⁴¹. Cefaléia³⁰, dores gastrointestinais, aumento das fosfatases alcalinas, astenia⁴², dispnéia⁴³, hematúria⁴⁴, eosinofilia, aumento da uréia⁴⁵ sangüínea e da creatinina³, alopécia⁴⁶, pruridos, hemorragias⁴⁷, hipoglicemia⁴⁸ e deslocamento da retina⁴⁹ após retinopatia por CMV.

- POSOLOGIA

Para Tratamento em Pacientes com Função Renal² Normal:  
 
1. Tratamento de indução :  
  O dosagem inicial recomendado para pacientes com função renal² normal é 5 mg/kg (administrado intravenosamente a uma taxa constante por mais de 1 hora) de 12 em 12 horas durante 14 a 21 dias. Não devem ser usadas cápsulas de GANVIRAX® para tratamento de indução.  
 
2. Tratamento de manutenção:  
Cápsulas de GANVIRAX^® : a dosagem de manutenção recomendada de cápsulas de GANVIRAX^®  é 1000 mg administrado com as refeições (3 vezes ao dia). Alternativamente, o regime posológico pode variar com a dose de 500 mg por 6 vezes ao dia, pode ser administradas a cada 3 horas com alguma comida.  

Para pacientes que de alguma forma, progride, enquanto tratamento de manutenção com qualquer formulação de ganciclovir (oral ou injetável), o tratamento de redução é recomendado.  
 
Para a Prevenção em Pacientes Com Infecção⁵⁰ de HIV⁵¹ Avançada e Função Renal² Normal:  
 
Cápsulas: A dose profiláctica recomendada: cápsulas de GANVIRAX^®  é 1000 mg durante as refeições.  
 
Para a Prevenção em Recipientes de Transplante Com Função Renal² Normal:  
Cápsulas de GANVIRAX^® : O dosagem profiláctico recomendado de cápsulas de GANVIRAX^®  é 1000 mg nas refeições.  
A duração de tratamento com cápsulas de GANVIRAX^®  em receptores de transplante é dependente na duração e grau de imunosupressão. Em uma tentativa clínica controlada de receptores de aloenxerto, tratamento com cápsulas de GANVIRAX^®  foi continuado por semana 14 pós- transplante.
 
Insuficiência renal²⁶:  
Cápsulas de GANVIRAX^® : Em pacientes com Insuficiência renal²⁶, deve ser modificada a dosagem para cápsulas de GANVIRAX^®  como mostrado abaixo:

Clearance de Creatinina³ *  mL/min    Dose    
>70    1000 mg 3 vezes ao dia  ou 500 mg a cada 3 h, 6x/dia.    
50-69    1500 mg todos os dias ou 500 mg 3 vezes ao dia    
25-49    1000 mg todos os dias ou 500 mg duas vezes ao dia     
10-24    500 mg todos os dias    
<10     500 mg 3 vezes por semana, após a hemodiálise⁶

*Clearance de Creatinina³ pode ser obtido no soro⁵² com a seguinte fórmula:

Clearance de Creatinina³ para homens = (140  idade [anos]) (peso corpóreo [kg])
                          (72) (creatinina³ sérica [mg/dL⁵³])

Clearance de Creatinina³ para mulheres = 0,85 x Fórmula para homens

- SUPERDOSAGEM

O ganciclovir pode ser eliminado por diálise peritoneal⁵⁴ ou por hemodiálise⁶. Nos casos de superdosagem recomenda-se hidratação e diálise⁵⁵, para reduzir mais rapidamente a taxa plasmática. Os sintomas⁵⁶ de intoxicação em animais que receberam doses únicas muito elevadas (500 mg) de ganciclovir foram: vômitos³⁵, salivação excessiva, anorexia³³, diarréia³⁶ sanguinolenta, prostação, citopenia, alteração nos testes de função hepática, elevação da uréia⁴⁵ sangüínea, atrofia⁵⁷ dos testículos⁵⁸ e morte em 7 dias.

USO GERIÁTRICO - GANVIRAX

Não há estudos sobre a segurança e a eficácia do uso do ganciclovir em idosos, mas, nesses casos, deve-se observar a função renal², em geral comprometida nesses pacientes.

CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO - GANVIRAX

O produto deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15° e 30°C).

Prazo de validade: 24 meses. ATENÇÃO: Não utilize o produto após vencido o prazo de validade, sob o risco de não produzir os efeitos desejados.

Atenção: ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E, EMBORA AS PESQUISAS REALIZADAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.

Nº do Lote, Data de Fabricação e de Validade: vide cartucho.