Celebra®

celecoxibe

PARTE I

IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO: - Celebra

Nome: Celebra®

Nome genérico: celecoxibe

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES: - Celebra

Celebra® 100 mg em embalagem contendo 20 cápsulas.

Celebra® 200 mg em embalagens contendo 4, 10, 15, ou 30 cápsulas.

USO ADULTO

USO ORAL

COMPOSIÇÃO: - Celebra

Cada cápsula de Celebra® 100 mg ou 200 mg contém 100 mg ou 200 mg de celecoxibe, respectivamente.

Excipientes: lactose monoidratada, povidona, estearato de magnésio, croscarmelose sódica, laurilsulfato de sódio.

PARTE II

INFORMAÇÕES AO PACIENTE: - Celebra

Celebra® (celecoxibe) é um antiinflamatório e analgésico¹ pertencente ao grupo de medicamentos denominados inibidores específicos da enzima² ciclooxigenase 2 (COX- 2). Os antiinflamatórios não esteroidais tradicionais inibem as enzimas ciclooxigenase 1 e ciclooxigenase 2 e, por isso, seu uso se associa frequentemente a eventos adversos clinicamente significativos no trato gastrointestinal (por exemplo, gastrite³, úlcera⁴, sangramentos). O fato de Celebra® agir inibindo especificamente a ciclooxigenase 2 faz com que o seu uso se relacione a um menor risco de eventos adversos gastrintestinais em comparação com os outros antiinflamatórios não esteroidais.

Início de Ação:

 

Resposta inicial: - Celebra

Dor de dente: 0,75 hora

Dismenorréia⁵ primária: entre 1 hora

Osteoartrite⁶ de joelho: uma a duas semanas

Artrite reumatóide⁷: duas semanas

Polipose adenomatosa familiar: 6 meses

 

Duração: - Celebra

Dose única: dor de dente – 4 a 8 horas

Celebra® é indicado para o tratamento sintomático da osteoartrite⁶ e artrite reumatóide⁷; alívio dos sinais⁸ e sintomas⁹ da espondilite anquilosante (doença inflamatória crônica que atinge as articulações da coluna e grandes articulações, como dos quadris e ombros reduzindo a sua mobilidade); alívio da dor aguda, principalmente no pós- operatório de cirurgia ortopédica, ou dental, e em afecções músculo-esqueléticas como, por exemplo, entorse¹⁰ do tornozelo e dor nas costas; alívio dos sintomas⁹ de dismenorréia⁵ primária (cólica menstrual). Celebra® é, também, indicado na redução do número de pólipos adenomatosos colorretais em poliposes adenomatosas familiares (PAF) (doença hereditária em que há o surgimento de pólipos no intestino grosso–pequenos “dedos”ou “verrugas” na parede do órgão invadindo a sua luz; em grande número, pelo menos 100 podendo chegar a milhares) como um adjunto aos cuidados usuais (como, por exemplo, vigilância endoscópica e cirurgia).

Celebra® 100 mg ou 200 mg deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade.

O prazo de validade está indicado na embalagem externa do produto. Não use medicamento com o prazo de validade vencido, pode ser perigoso para sua saúde.

Celebra® deve ser administrado com as refeições em pacientes portadores de polipose adenomatosa familiar (PAF), que estejam utilizando Celebra® para a redução do número de pólipos adenomatosos colorretais.

Modo de Uso
Celebra® 100mg apresenta- se como uma cápsula branca com duas faixas na cor azul. O produto apresenta sabor e odor característico.

Celebra® 200mg apresenta- se como uma cápsula branca com duas faixas na cor amarelo. O produto apresenta sabor e odor característico.

Posologia

Celebra® (celecoxibe) nas doses de até 200 mg duas vezes ao dia pode ser administrado com ou sem alimentos.

Uso para o tratamento de dor aguda:

Analgesia aguda (pós operatório e doenças musculoesqueléticas, tais como, lombalgia¹¹, entorses¹², por exemplo); a dose recomendada é de 400 mg, inicialmente, seguidos de uma dose de 200 mg por via oral, após 12 horas se necessário, no primeiro dia do tratamento. Nos dias subseqüentes, administrar 200 mg duas vezes ao dia, conforme necessário. Nos estudos de eficácia e segurança nessas indicações a medicação foi utilizada por até 15 dias.

Tratamento da dismenorréia⁵ primária: a dose recomendada é de 400 mg, inicialmente, seguidos de uma dose de 200 mg, após 12 horas se necessário, por via oral, no primeiro dia do tratamento. Nos dias subseqüentes, administrar 200 mg duas vezes ao dia, conforme necessário, o que geralmente são 3 dias.

Uso para o tratamento de dor crônica:

Todo antiinflamatório deve ser usado na sua menor dose diária eficaz durante o menor período possível, inclusive no manejo de doenças crônicas. O tempo adequado deve ser decisão do seu médico.

Osteoartrite⁶: 200 mg em dose única ou 100 mg duas vezes ao dia por via oral. Foi demonstrada segurança para doses de até 400 mg duas vezes ao dia.

Artrite reumatóide⁷: 100 ou 200 mg duas vezes ao dia por via oral. Foi demonstrada segurança para doses de até 400 mg duas vezes ao dia.

Espondilite anquilosante: 200 mg em dose única ou 100 mg duas vezes ao dia por via oral. Alguns pacientes apresentaram benefícios com uma dose diária total de 400 mg.

Polipose adenomatosa familiar (PAF): os cuidados médicos para pacientes com PAF devem continuar mesmo durante o tratamento com Celebra®. A dose recomendada é de 400 mg (2 cápsulas de 200 mg), por via oral, duas vezes ao dia junto com as refeições para melhorar a absorção.

Uso em Idosos

Não há necessidade de ajuste de dose. Em pacientes com menos de 50 kg deve- se iniciar o tratamento com a menor dose recomendada.

Insuficiência Hepática¹³

Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática¹³ leve (classe A de Child Pugh). Celebra® deve ser administrado na menor dose recomendada em pacientes com artrite¹⁴ ou dor com insuficiência hepática¹³ moderada (classe B de Child Pugh).

A dose diária recomendada para pacientes com PAF com insuficiência hepática¹³ moderada (classe B de Child Pugh) deve ser reduzida a aproximadamente 50%.

Pacientes com insuficiência hepática¹³ grave (classe C de Child Pugh) não foram estudados . O uso de Celebra® em pacientes com insuficiência¹⁵ grave não é recomendado (vide “Advertências e Precauções – Efeitos Hepáticos”).

Insuficiência Renal¹⁶

Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal¹⁶ leve ou moderada. Não existe experiência clínica em pacientes com comprometimento renal¹⁷ grave (vide “Advertências e Precauções – Efeitos Renais”).

Co- administração com fluconazol

Celebra® deve ser administrado na menor dose recomendada a pacientes sob tratamento com fluconazol, um inibidor da CYP2C9. Deve- se ter cautela ao administar outros inibidores da CYP2C9 com Celebra® (vide “Interações Medicamentosas”).

Uso em Pacientes Pediátricos

Celebra® não foi estudado em pacientes menores de 18 anos de idade.

Deficiência de metabolizadores CYP2C9

Celebra® deve ser administrado com cautela a pacientes com deficiência ou suspeita de deficiência de metabolizadores CYP2C9 baseados na história prévia/experiência com outros substratos CYP2C9. Considerar o início de tratamento com a metade da menor dose recomendada (vide “Interações Medicamentosas” e “Propriedades Farmacocinéticas”).

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Celebra® não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião- dentista. O uso de Celebra® durante a gestação é uma decisão que necessita de critérios médicos sobre o potencial benefício para a mãe justificar o risco potencial para o feto.

Celebra® deve ser evitado durante o terceiro trimestre da gravidez¹⁸.

Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez¹⁸ na vigência do tratamento ou após o seu término.

A administração de Celebra® a mulheres que amamentam apresentou baixa excreção de celecoxibe no leite materno. Devido à possibilidade de reações adversas em lactentes¹⁹ pelo Celebra®, o médico deve tomar uma decisão quanto a interromper o aleitamento ou suspender o uso do medicamento, considerando a importância desse para a mãe.

Informe ao seu médico se estiver amamentando.

Informe ao seu médico antes do início do tratamento com Celebra® caso você tenha história de doença grave do fígado²⁰ ou dos rins²¹; reações alérgicas como, por exemplo, erupção de pele, inchaço, coceira na pele ou respiração difícil depois de tomar ácido acetilsalicílico (Aspirina) ou agentes antiinflamatórios não- esteróides (AINEs), incluindo outros inibidores específicos da ciclooxigenase 2 (COX-2), mesmo em doses baixas, disponíveis comercialmente como analgésicos²² ou medicamentos anti-gripais.

Caso o seu médico tenha prescrito Celebra® para o tratamento adjuvante de polipose adenomatosa familiar (PAF), é importante ressaltar que Celebra® não demonstrou redução na incidência²³ de câncer²⁴ colorretal, duodenal ou outro câncer²⁴ relacionado a essa doença, e não dispensa a necessidade de controle endoscópico ou cirurgia para o tratamento das complicações da doença. Seu médico o instruirá a continuar os cuidados usuais para o tratamento da PAF enquanto estiver recebendo Celebra®.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

É muito importante informar ao seu médico caso esteja utilizando outros medicamentos antes do início ou durante o tratamento com Celebra®. Informe ao seu médico se você faz uso dos seguintes medicamentos: varfarina ou agentes similares (usados na prevenção da coagulação do sangue²⁵), fluconazol (usado para o tratamento de infecções por fungos), inibidores da ECA e antagonistas da angiotensina II (usados para pressão alta e falência cardíaca), diuréticos²⁶ (usado para o tratamento do acúmulo de líquido), contraceptivos orais (usado na prevenção da gravidez¹⁸), lítio (usado para o tratamento da depressão), ácido acetilsalicílico (Aspirina) (usado na prevenção da agregação plaquetária ou como analgésico¹ e antiinflmatório), entre outros (vide “Interações Medicamentosas”).

Embora se tenha demonstrado redução significativa do risco de desenvolvimento de complicações gastrintestinais comumente associadas ao uso de antiinflamatórios, esse risco não está completamente eliminado pelo uso de Celebra®. Ocorreram complicações de trato gastrintestinal alto (úlceras²⁷, sangramentos e perfurações) em pacientes tratados com celecoxibe.

O risco de desenvolvimento de complicações gastrintestinais, independente do antiinflamatório em uso, é maior em pacientes acima de 65 anos ou com história de perfuração, úlcera⁴ ou sangramento de trato gastrintestinal.

A eficácia e segurança deste medicamento não foram estabelecidas para a população pediátrica.

Informe ao médico ou cirurgião- dentista o aparecimento de reações indesejáveis. De um modo geral, Celebra® é bem tolerado e as reações adversas são leves, não representando problemas. As reações adversas mais comumente observadas em pacientes que usaram Celebra® foram: piora da alergia²⁸, insônia, tontura²⁹, hipertonia, edema³⁰ (inchaço) periférico, bronquite, tosse, faringite³¹, rinite³², sinusite³³, infecção³⁴ do trato respiratório superior, dor abdominal, diarréia³⁵, dispepsia³⁶, flatulência, problemas dentários, prurido³⁷, rash³⁸ cutâneo, infecção³⁴ do trato urinário, sintomas⁹ da gripe³⁹ e lesões acidentais foram algumas reações adversas mais comumente relatadas.

Também foram relatadas outras reações adversas menos freqüentes descritas no item “Reações Adversas”.

Na experiência pós- comercialização foram relatadas outras reações adversas: anafilaxia⁴⁰, alucinação⁴¹, perda do paladar, perda do olfato, meningite⁴² asséptica, vasculite⁴³, hemorragia⁴⁴ gastrintestinal, hepatite⁴⁵, insuficiência hepática¹³, insuficiência renal¹⁶ aguda, inflamação⁴⁶ em uma parte dos rins²¹, sensibilidade exagerada da pele à luz, dermatite⁴⁷ esfoliativa, eritema multiforme⁴⁸, forma grave de eritema multiforme⁴⁸: erupção aguda de lesões na pele com várias aparências, doença grave na pele, onde a camada superior da pele desprende-se em camadas e distúrbios menstruais.

Celebra® é contra- indicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade a celecoxibe ou a qualquer componente da fórmula; Celebra® é contra-indicado, também, a pacientes com hipersensibilidade a sulfonamidas e no tratamento da dor peri-operatória no caso de cirurgia de revascularização do miocárdio.

Celebra® deve ser descontinuado ao primeiro aparecimento de rash³⁸ cutâneo, lesões nas mucosas ou qualquer outro sinal⁴⁹ de hipersensibilidade.

Celebra® não deve ser administrado a pacientes que tenham apresentado asma⁵⁰, urticária⁵¹ ou reações alérgicas após uso de ácido acetilsalicílico ou outros antiinflamatórios não- esteróides (AINEs), incluindo outros inibidores específicos da ciclooxigenase 2 (COX-2). Reações graves, raramente fatais, tipo anafiláticas a AINEs foram descritas em tais pacientes.

O uso concomitante de celecoxibe e um AINE, diferente do ácido acetilsalicílico, deve ser evitado.

Celebra® deve ser usado com cautela em pacientes com hipertensão⁵². A pressão arterial deve ser cuidadosamente monitorada no início e durante a terapia com Celebra®.

AINEs, incluindo Celebra® pode causar toxicidade renal¹⁷. Pacientes sob um risco maior de toxicidade renal¹⁷ são aqueles com insuficiência renal¹⁶, insuficiência cardíaca⁵³, disfunção hepática e os idosos. Tais pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento com Celebra®.

Celebra® pode causar um aumento no risco de eventos cardiovasculares trombóticos, infarto do miocárdio⁵⁴ e derrame⁵⁵, o que pode ser fatal. Todos os antiinflamatórios não- esteróides podem ter um risco similar. Este risco pode aumentar com a duração do tratamento. Os pacientes com doença cardiovascular conhecida podem estar sob um risco maior. Mesmo que você nunca tenha apresentado sintomas⁹ cardíacos, esteja alerta juntamente com o seu médico quanto ao desenvolvimento dos eventos cardíacos mencionados. Consulte seu médico quanto aos sinais⁸ e/ou sintomas⁹ de toxicidade cardiovascular grave e a conduta a ser tomada se estes ocorrerem.

Uma vez que os riscos cardiovasculares de Celebra® podem aumentar com a dose e a duração do tratamento, deve ser usada a menor dose diária eficaz durante o menor período possível.

O efeito do celecoxibe na habilidade de dirigir ou de operar máquinas não foi estudado, mas, considerando suas propriedades farmacodinâmicas e perfil de segurança como um todo, é improvável que haja efeitos sobre essas habilidades.

SUPERDOSAGEM - Celebra

Sintomas⁹ decorrentes de superdosagens agudas de AINEs geralmente se limitam à letargia, sonolência, náusea⁵⁶, vômito⁵⁷ e dor epigástrica, que geralmente são reversíveis com cuidados de suporte. Pode ocorrer sangramento gastrintestinal, hipertensão⁵², insuficiência renal¹⁶ aguda. Depressão respiratória e coma⁵⁸ podem ocorrer raramente. Reações anafilactóides foram descritas com ingestão terapêutica de AINEs e podem ocorrer após uma superdosagem.

Nos casos suspeitos de superdosagem, cuidados médicos de suporte devem ser instituídos.

Emese⁵⁹ e/ou carvão ativado 60 a 100 g em adultos, 1 a 2 g/kg em crianças e/ou catárticos osmóticos podem estar indicados em pacientes examinados no prazo de 4 horas da ingestão com sintomas⁹ ou depois de grande superdosagem. Diurese⁶⁰ forçada, alcalinização da urina⁶¹, hemodiálise⁶² ou hemoperfusão podem não ter utilidade por causa da alta ligação protéica.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO; PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

PARTE III

INFORMAÇÕES TÉCNICAS - Celebra

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: M01AH coxibes.

O mecanismo de ação do celecoxibe é via inibição da síntese das prostaglandinas, principalmente pela inibição da enzima² ciclooxigenase 2 (COX- 2). Em concentrações terapêuticas em humanos, celecoxibe não inibe a ciclooxigenase 1 (COX-1). A COX-2 é induzida em resposta a estímulos inflamatórios. Isto leva à síntese e ao acúmulo de prostanóides inflamatórios, em particular a prostaglandina E2, causando inflamação⁴⁶, edema³⁰ e dor. O celecoxibe age como um agente antiinflamatório, analgésico¹ e antipirético⁶³ em modelos animais pelo bloqueio da produção de prostanóides inflamatórios via inibição da COX-2. Em modelos animais de tumores de colo, celecoxibe reduziu a incidência²³ e a multiplicidade dos tumores.

Estudos in vivo e ex vivo mostram que celecoxibe tem afinidade muito baixa pela enzima² ciclooxigenase 1 (COX- 1) de expressão constitutiva. Conseqüentemente, em doses terapêuticas, celecoxibe não tem efeito sobre prostanóides sintetizados pela ativação da COX-1, não interferindo, portanto, nos processos fisiológicos relacionados à COX-1 nos tecidos, particularmente no estômago⁶⁴, intestino e plaquetas⁶⁵.

Estudos Clínicos

Osteoartrite⁶ (OA):

O celecoxibe demonstrou uma redução significativa na dor articular em comparação com o placebo. O celecoxibe foi avaliado para o tratamento dos sinais⁸ e sintomas⁹ da osteoartrite⁶ do joelho e quadril em aproximadamente 4.200 pacientes de estudos clínicos controlados por placebo e por agente ativo com até 12 semanas de duração. Em pacientes com osteoartrite⁶, o tratamento com celecoxibe 100 mg duas vezes ao dia ou 200 mg em dose única diária resultou em melhora do índice de osteoartrite⁶ de WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities), um índice composto de dor, rigidez, e medidas funcionais em osteoartrite⁶.

Em três estudos de 12 semanas de duração em osteoartrite⁶ acompanhada de dor e vermelhidão, as doses de celecoxibe de 100 mg duas vezes ao dia e 200 mg duas vezes ao dia proporcionaram redução significativa da dor dentro de 24- 48 horas após o início da administração. Em doses de 100 mg duas vezes ao dia ou 200 mg duas vezes ao dia, a eficácia do celecoxibe mostrou ser semelhante à do naproxeno 500 mg duas vezes ao dia. Doses de 200 mg duas vezes ao dia não proporcionaram benefício adicional acima do observado com 100 mg duas vezes ao dia. Uma dose diária total de 200 mg mostrou ser igualmente eficaz quer seja administrada como 100 mg duas vezes ao dia ou como 200 mg em dose única diária.

Artrite Reumatóide⁷ (AR):

O celecoxibe demonstrou uma redução significativa na sensibilidade/dor articular e no inchaço articular em comparação com o placebo. O celecoxibe foi avaliado para o tratamento dos sinais⁸ e sintomas⁹ de artrite reumatóide⁷ em aproximadamente 2100 pacientes em estudos clínicos controlados por placebo e por agente ativo com até 24 semanas de duração. O celecoxibe mostrou ser superior ao placebo nestes estudos, quando se utilizou o Índice de Resposta ACR20, um índice composto de medidas clínicas, laboratoriais e funcionais da artrite reumatóide⁷. As doses de celecoxibe 100 mg duas vezes ao dia e 200 mg duas vezes ao dia apresentaram eficácia semelhante e ambas foram comparáveis à eficácia do naproxeno 500 mg duas vezes ao dia.

Embora o celecoxibe nas doses de 100 mg duas vezes ao dia e 200 mg duas vezes ao dia tenha proporcionado eficácia global semelhante, alguns pacientes obtiveram benefício adicional com a dose de 200 mg duas vezes ao dia. Doses de 400 mg duas vezes ao dia não proporcionaram benefício adicional acima do observado com 100- 200 mg duas vezes ao dia.

Analgesia em dor aguda, incluindo Dismenorréia⁵ Primária:

Nos modelos de analgesia aguda de dor pós- cirurgia oral, dor pós-cirurgia ortopédica, e dismenorréia⁵ primária, o celecoxibe aliviou a dor classificada pelos pacientes como moderada a grave. Doses únicas (vide “Posologia”) de celecoxibe proporcionaram alívio da dor dentro de um período de 60 minutos.

Espondilite Anquilosante (EA):

O celecoxibe foi avaliado em pacientes com espondilite anquilosante em dois estudos clínicos placebo- controlados por placebo e por agente ativo com 6 e 12 semanas de duração. O celecoxibe nas doses de 100 mg duas vezes ao dia, 200 mg em dose única diária e 400 mg em dose única diária mostrou ser estatisticamente superior ao placebo nestes estudos para todas as três medidas de eficácia co-primárias que avaliam a intensidade de dor global (Escala Analógica Visual), atividade da doença global (Escala Analógica Visual) e comprometimento funcional (Índice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath). No estudo de 12 semanas, não houve diferença no nível de melhora entre as doses de 200 mg e 400 mg de celecoxibe em uma comparação de alteração média em relação ao basal, porém houve uma maior porcentagem de pacientes que responderam ao celecoxibe 400 mg (53%) do que ao celecoxibe 200 mg (44%), utilizando-se a Avaliação dos critérios de resposta de Espondilite Anquilosante (ASAS 20). A ASAS 20 define resposta de um paciente ao tratamento como melhora em relação ao basal de pelo menos 20% e melhora absoluta de pelo menos 10 mm, em uma escala de 0 a 100 mm, em pelo menos três de quatro dos seguintes domínios: avaliação global do paciente, dor, Índice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath, e inflamação⁴⁶. A análise de resposta também demonstrou ausência de alteração nas taxas de resposta em períodos superiores a 6 semanas.

Polipose Adenomatosa Familiar (PAF):

O celecoxibe foi avaliado na regressão e redução do número de pólipos adenomatosos colorretais, que pode levar ao desenvolvimento do câncer²⁴ colorretal em pacientes com polipose adenomatosa familiar (PAF), como adjunto aos cuidados usuais (por ex., vigilância endoscópica e cirúrgica). Em um estudo randomizado, duplo- cego, placebo controlado de 6 meses de duração, celecoxibe 400 mg, duas vezes ao dia, mostrou ser estatisticamente superior ao placebo em relação ao percentual de redução do número de pólipos colorretais (p = 0,003) e do peso do pólipo⁶⁶ medido pela luz do diâmetro do pólipo⁶⁶ (p = 0,001). Além disso, celecoxibe demonstrou superioridade clínica e estatística (p < 0,04) na melhora total endoscópica no colo, reto⁶⁷ e duodeno. O celecoxibe foi efetivo e bem tolerado com doses de 400 mg duas vezes ao dia. Vide tabela 1.

Tabela 1 – Alteração da porcentagem média das variáveis de eficácia em Pacientes com PAF*

O perfil dos eventos adversos relatados pelos pacientes com PAF nos estudos clínicos, foi similar ao relatado pelos pacientes em estudos controlados de artrite¹⁴.

Estudos em Dismenorréia⁵:

Dois estudos foram realizados para avaliar a eficácia do celecoxibe em dismenorréia⁵, ambos randômicos, duplo- cego, com 3 braços cruzados, que compararam celecoxibe (n=253) a naproxeno (n=251) e placebo (n=256). Nos dois estudos as pacientes receberam a dose inicial da medicação definida randomicamente (celecoxibe 400 mg, naproxeno 550 mg ou placebo) no primeiro dia do ciclo menstrual e, se necessário, doses das mesmas medicações (celecoxibe 200 mg, naproxeno 550 mg e placebo) eram repetidas a cada 12 horas por 3 dias.

Em todas as medidas de eficácia utilizadas (tempo até o alívio da dor, redução da intensidade da dor nas 8 e 12 horas, seguintes a dose inicial; manutenção da intensidade da analgesia durante os 3 dias de tratamento – quando necessário – e o uso de medicação analgésica de resgate) celecoxibe e naproxeno foram estatisticamente superiores ao placebo (p<0,001). A avaliação do paciente em relação a eficácia do tratamento também foi superior (p<0,01) nos braços em que as medicações ativas foram usadas.

Informações Adicionais de Estudos Clínicos

Estudos endoscópicos

As avaliações endoscópicas do trato gastrintestinal foram realizadas em mais de 4.500 pacientes com artrite¹⁴ que foram admitidos em cinco estudos randomizados e controlados de 12- 24 semanas de duração que utilizaram agentes comparativos ativos, dois dos quais também incluíram controles com placebo. Não houve relação consistente entre a incidência²³ de úlceras²⁷ gastroduodenais e a dose de celecoxibe dentro do intervalo estudado.

A Tabela 2 resume a incidência²³ de úlceras²⁷ endoscópicas em dois estudos de 12 semanas de duração que admitiram pacientes cujas endoscopias basais revelaram inexistência de úlceras²⁷.

Tabela 2 - Incidência²³ de úlceras²⁷ gastroduodenais dos estudos endoscópicos em pacientes com osteoartrite⁶ e artrite reumatóide⁷

A Tabela 3 resume os dados de dois estudos de 12 semanas que incluiu pacientes cujas endoscopias basais revelaram ausência de úlceras²⁷. Os pacientes foram submetidos a intervalos entre as endoscopias a cada 4 semanas para fornecer informações sobre o risco de úlcera⁴ em função do tempo.

Tabela 3 - Incidência²³ de úlceras²⁷ gastroduodenais de estudos de endoscopias seriais de 3 meses em pacientes com osteoartrite⁶ e artrite reumatóide⁷

Ampliar

Foi conduzido um estudo randomizado e duplo- cego de 6 meses de duração em 430 pacientes com artrite reumatóide⁷, no qual um exame endoscópico foi realizado no 6º mês.

A incidência²³ de úlceras²⁷ endoscópicas em pacientes recebendo celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia foi de 4% versus 15% para pacientes recebendo diclofenaco SR (liberação prolongada) 75 mg duas vezes ao dia (p < 0,001).

Em 4 dos 5 estudos endoscópicos, aproximadamente 11% dos pacientes (440/4.000) estavam tomando ácido acetilsalicílico (≤ 325 mg/dia). Nos grupos celecoxibe, a taxa de úlcera⁴ endoscópica pareceu ser maior nos usuários de ácido acetilsalicílico do que nos não usuários. No entanto, a taxa aumentada de úlceras²⁷ nestes usuários de ácido acetilsalicílico foi menor que a taxa de úlceras²⁷ endoscópicas observada nos grupos com agentes comparativos ativos, com ou sem ácido acetilsalicílico.

A correlação entre os achados dos estudos endoscópicos e a incidência²³ relativa de eventos sérios clinicamente significativos no trato gastrintestinal superior não foi estabelecida. Sangramento sério clinicamente significativo no trato gastrintestinal superior foi observado, embora infreqüentemente, em pacientes recebendo celecoxibe em estudos controlados e abertos (vide “Advertências e Precauções - Efeitos Gastrintestinais (GI)”).

Meta- análises em Segurança Gastrintestinal de Estudos em Osteoartrite⁶ e Artrite Reumatóide⁷

Uma análise de 31 estudos clínicos controlados randomizados em osteoartrite⁶ e artrite reumatóide⁷, envolvendo 39.605 pacientes com osteoartrite⁶ (n=25.903), artrite reumatóide⁷ (n=3.232) ou pacientes com outras condições (n=10.470), comparou a incidência²³ de eventos adversos gastrintestinais em pacientes tratados com celecoxibe e pacientes recebendo placebo ou AINEs (incluindo naproxeno, diclofenaco e ibuprofeno). A incidência²³ clínica de úlcera⁴ e sangramento da úlcera⁴ com celecoxibe na dose diária total de 200 - 400 mg foi de 0,2% comparado com a incidência²³ de 0,6% com AINEs (RR=0,35; 95% IC 0,22–0,56).

Estudo de Segurança Prolongada do celecoxibe em Artrite¹⁴ (CLASS) incluindo o uso concomitante de ácido acetilsalicílico (AAS- Aspirina)

Em um estudo prospectivo prolongado de resultados da segurança conduzido na fase pós- comercialização em aproximadamente 5.800 pacientes com osteoartrite⁶ e 2.200 pacientes com artrite reumatóide⁷, os pacientes receberam celecoxibe 400 mg duas vezes ao dia (4 vezes e 2 vezes as doses recomendadas para osteoartrite⁶ e artrite reumatóide⁷, respectivamente, e a dose aprovada para polipose adenomatosa familiar), ibuprofeno 800mg 3 vezes/dia ou diclofenaco 75 mg duas vezes ao dia (doses terapêuticas usuais). As exposições medianas para o celecoxibe (n=3.987) e o diclofenaco (n=1.996) foram de 9 meses enquanto com o ibuprofeno (n=1.985) foi de 6 meses.

As taxas cumulativas de Kaplan- Meier em 9 meses são fornecidas para todas as análises. O endpoint primário deste estudo foi a incidência²³ de úlceras²⁷ complicadas (sangramento gastrintestinal, perfuração ou obstrução). Os pacientes podiam tomar ácido acetilsalicílico (AAS) em baixa dose concomitante (≤ 325 mg/dia) como profilático cardiovascular (subgrupos de AAS: celecoxibe, n=882; diclofenaco, n=445; ibuprofeno, n=412). As diferenças de incidência²³ de úlceras²⁷ complicadas entre o celecoxibe e o grupo combinado de ibuprofeno e diclofenaco não foram estatisticamente significativas. Os pacientes recebendo celecoxibe e AAS em baixa dose concomitante apresentaram taxas 4 vezes maiores de úlceras²⁷ complicadas em comparação com os que não receberam AAS (vide “Advertências e Precauções - Efeitos Gastrintestinais (GI)”). Os resultados para celecoxibe encontram-se na Tabela 4.

Tabela 4 - Efeitos da co-administração de ácido acetilsalicílico em baixa dose sobre as taxas de úlcera⁴ complicada com celecoxibe 400 mg duas vezes ao dia (Taxas de Kaplan-Meier em 9 meses [%])

Função plaquetária

Em voluntários sadios, o celecoxibe em doses terapêuticas e em doses múltiplas de 600 mg duas vezes ao dia (três vezes a dose mais alta recomendada) não apresentou efeito sobre a agregação plaquetária e tempo de sangramento em comparação com o placebo. Todos os controles ativos (Inibidores inespecíficos da COX) reduziram significativamente a agregação plaquetária e prolongaram o tempo de sangramento.

Estudo de Celecoxibe versus Omeprazol e Diclofenaco em pacientes sob risco de Osteoartrite⁶ e Artrite Reumatóide⁷ (CONDOR)

Neste estudo prospectivo de 24 semanas em pacientes com idade ≥60 anos ou com histórico de úlcera⁴ gastroduodenal (excluindo usuários de aspirina em baixa dose), a porcentagem de pacientes com eventos gastrintestinais clinicamente significativos (endpoint primário composto) foi menor em pacientes tratados com celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia comparado aos pacientes tratados com diclofenaco SR 75 mg duas vezes ao dia + omeprazol 20 mg uma vez ao dia. Este resultado é baseado na diminuição clinicamente significativa na hemoglobina⁶⁸ (≥2g/dL) e/ou hematócrito⁶⁹ (≥10%) de origem gastrintestinal definida ou suposta. Os resultados dos desfechos individuais desse endpoint composto foram os seguintes:

Para os seguintes componentes do endpoint composto gastrintestinal pré- definido, não houve eventos em ambos os grupos de tratamento: obstrução da saída gástrica; perfuração gastroduodenal, do intestino delgado⁷⁰ ou do intestino grosso⁷¹; hemorragia⁴⁴ do intestino delgado⁷⁰. Todos os eventos compreendendo o endpoint composto gastrintestinal foram avaliados por um grupo de especialistas independente que não tinha conhecimento de qual grupo randomizado de tratamento o paciente fazia parte.

* Em uma análise de tempo para ocorrência de um desfecho, P<0,0001 para a comparação entre o grupo de tratamento com celecoxibe e o grupo de tratamento com omeprazol + diclofenaco para este endpoint.

Segurança cardiovascular – estudos a longo prazo envolvendo pacientes com pólipos adenomatosos esporádicos

Foram conduzidos dois estudos com celecoxibe envolvendo pacientes com pólipos adenomatosos esporádicos por ex., estudo APC (Adenoma⁷² Prevention with Celecoxib) e o estudo PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). No estudo APC, houve um aumento dose- relacionado ao endpoint composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio⁵⁴ e derrame⁵⁵ (julgado) com celecoxibe comparado ao placebo por mais de 3 anos de tratamento. O estudo PreSAP não demonstrou um aumento de risco estatisticamente significativo para o mesmo endpoint.

No estudo APC, os riscos relativos comparados ao placebo para o endpoint composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio⁵⁴ ou derrame⁵⁵ (julgado) foram 3,4 (95% IC 1,4- 8,5) com celecoxibe 400 mg duas vezes ao dia e 2,8 (95% IC 1,1–7,2) com celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia (taxas cumulativas para o endpoint composto por mais de 3 anos de estudo em 20/671 indivíduos, 3,0% e 17/685 indivíduos, 2,5%, respectivamente, comparado a 6/679 indivíduos, 0,9% para placebo). Os aumentos para ambos os grupos de doses de celecoxibe versus placebo foram devidos principalmente ao infarto do miocárdio⁵⁴.

No estudo PreSAP, o risco relativo comparado ao palcebo para o mesmo endpoint composto foi de 1,2 (95% IC 0,6–2,4) com celecoxibe 400 mg uma vez ao dia (taxas cumulativas para o endpoint composto por mais de 3 anos foram 21/933 indivíduos, 2,3% comparado a 12/628 indivíduos, 1,9% para placebo).

Segurança cardiovascular – meta- análise de estudos com uso crônico⁷³

Não foi conduzido qualquer estudo clínico de longo prazo controlado e delineado especificamente para avaliar a segurança cardiovascular na administração crônica de celecoxibe com qualquer duração. Entretanto, foi conduzida uma meta- análise dos dados de segurança (eventos adversos considerados sérios pelo investigador) de 39 estudos clínicos completos com celecoxibe, de até 65 semanas de duração, representando 41.077 pacientes (23.030 (56,1%) pacientes expostos ao celecoxibe dose diária total de 200 – 800 mg, 13.990 (34,1%) pacientes expostos aos AINEs não-seletivos e 4.057 (9,9%) pacientes expostos ao placebo).

Nesta análise, a taxa de eventos considerados para o endpoint composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio⁵⁴ não- fatal e derrame⁵⁵ não-fatal foi similar entre celecoxibe (n=19.773; 0,96 eventos/100 pacientes-ano) e o tratamento com AINEs não-seletivos (n=13.990; 1,12 eventos/100 pacientes-ano) (RR=0,90; 95% IC 0,60-1,33). Este padrão de efeito foi mantido com ou sem o uso do ácido acetilsalicílico (≤ 325 mg). Houve uma incidência²³ maior de infarto do miocárdio⁵⁴ não-fatal (RR=1,76; 95% IC 0,93–3,35). Entretanto, houve uma tendência de derrame⁵⁵ não-fatal menor (RR=0,51; 95% IC 0,23-1,10) e a incidência²³ de morte cardiovascular foi similar (RR=0,57; 95% IC 0,28-1,14) para celecoxibe comparado aos AINEs não-seletivos combinados.

Nesta análise, a taxa de eventos considerados do endpoint composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio⁵⁴ não- fatal e derrame⁵⁵ não-fatal foi de 1,42/100 paciente-ano para o tratamento com celecoxibe (n=7.462) e 1,20/100 pacientes-ano para placebo (n=4.057) (RR=1,11; 95% IC 0,47-2,67). Este padrão de efeito foi mantido com ou sem o uso de ácido acetilsalicílico (≤ 325 mg). Houve uma tendência maior de incidência²³ de infarto do miocárdio⁵⁴ não-fatal (RR=1,56; 95% IC 0,21-11,90) e de morte cardiovascular (RR=1,26; 95% IC 0,33-4,77), e a de derrame⁵⁵ não-fatal foi similar (RR=0,80; 95% IC 0,19-3,31) para celecoxibe comparada ao placebo.

Segurança cardiovascular

Os resultados de segurança cardiovascular foram avaliados no estudo CLASS. As taxas cumulativas Kaplan- Meier para os eventos adversos tromboembólicos cardiovasculares sérios relatados pelo investigador (incluindo infarto do miocárdio⁵⁴, embolia⁷⁴ pulmonar, trombose venosa profunda⁷⁵, angina⁷⁶ instável, ataque isquêmico transitório e acidente cerebrovascular isquêmico) não demonstraram diferenças entre os grupos de tratamento com celecoxibe, diclofenaco ou ibuprofeno. As taxas cumulativas em todos os pacientes no nono mês para celecoxibe, diclofenaco e ibuprofeno foram 1,2%, 1,4% e 1,1% respectivamente. As taxas cumulativas em pacientes que não estavam utilizando o ácido acetilsalicílico no nono mês em cada um dos 3 grupos de tratamento foram menores que 1%. As taxas cumulativas para infarto do miocárdio⁵⁴ em pacientes não-usuários de ácido acetilsalicílico no nono mês em cada um dos 3 grupos de tratamento foram menores que 0,2%. Não havia grupo placebo no estudo CLASS, o que limita a possibilidade de determinar se os 3 fármacos testados não tinham aumento de risco de eventos cardiovasculares ou se eles todos tiveram o risco aumentado em um grau similar.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A farmacocinética do celecoxibe foi avaliada em aproximadamente 1.500 indivíduos. Quando administrado em condições de jejum, o celecoxibe é bem absorvido atingindo concentrações plasmáticas máximas após aproximadamente 2- 3 horas. A biodisponibilidade oral das cápsulas é de cerca de 99% em relação à administração em suspensão (forma farmacêutica oral de disponibilidade ideal). Em condições de jejum, tanto os níveis plasmáticos máximos (Cmáx) como as áreas sob a curva (AUC) são quase proporcionais à dose de até 200 mg duas vezes ao dia; em doses mais altas, ocorrem aumentos menos proporcionais na Cmáx e AUC.

Distribuição

A taxa de ligação a proteínas⁷⁷ plasmáticas, que é independente da concentração, é de cerca de 97% em concentrações plasmáticas terapêuticas e o celecoxibe não se liga preferencialmente aos eritrócitos⁷⁸ no sangue²⁵.

Efeitos dos alimentos

A administração com alimentos (refeição rica em gorduras) retarda a absorção do celecoxibe resultando em um Tmáx de cerca de 4 horas e aumenta a biodisponibilidade em cerca de 20% (vide “Posologia”).

Em voluntários adultos saudáveis, a exposição sistêmica global (AUC) de celecoxibe foi equivalente quando o celecoxibe foi administrado como cápsulas intactas ou cápsulas abertas cujo conteúdo foi misturada a suco de maçã. Não houve alterações significantes no Cmax, Tmax ou T1/2 após a administração do conteúdo das cápsulas abertas misturadas a suco de maçã.

Metabolismo⁷⁹

O metabolismo⁷⁹ de celecoxibe é mediado principalmente pela via citocromo P450 2C9. Foram identificados 3 metabólitos, inativos como os inibidores da COX- 1 e COX-2, no plasma⁸⁰ humano por ex., álcool primário, o ácido carboxílico correspondente e seu glicuronídeo conjugado.

A atividade do citocromo P450 2C9 é reduzida em indivíduos com polimorfismo genético que levam à atividade reduzida da enzima², tais como aquelas homozigóticas para o polimorfismo CYP2C9*3.

Em um estudo farmacocinético de celecoxibe 200 mg administrado uma vez ao dia em voluntários sadios, genotipados como CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 ou CYP2C9*3/*3, a média de Cmáx e AUC0- 24 de celecoxibe no 7º dia foram de aproximadamente 4 vezes e 7 vezes, respectivamente, em indivíduos genotipados como CYP2C9*3/*3 comparados aos outros genótipos. Em três estudos diferentes de dose única, envolvendo um total de 5 indivíduos genotipados como CYP2C9*3/*3, AUC0-24 aumentada com dose única em aproximadamente 3 vezes comparado aos metabolizadores normais. É estimado que a freqüência do genótipo homozigoto *3/*3 é 0,3-1,0% entre os diferentes grupos étnicos.

O celecoxibe deve ser administrado com cautela a pacientes com deficiência ou suspeita de deficiência de metabolizadores CYP2C9 baseados no histórico prévio/experiência com outros substratos CYP2C9. Considerar o início de tratamento com a metade da menor dose recomendada (vide “Posologia” e “Interações Medicamentosas”).

Excreção

O celecoxibe é eliminado predominantemente por metabolismo⁷⁹ hepático, com pequena concentração (< 1%) da dose excretada inalterada na urina⁶¹. Após múltiplas doses, a meia- vida de eliminação é de 8 a 12 horas e o clearance é de aproximadamente 500 mL/min. Com administrações múltiplas, as condições do estado de equilíbrio são atingidas até o 5o dia. A variação dos parâmetros farmacocinéticos (AUC, Cmáx e meia-vida) entre indivíduos é da ordem de 30%. O volume médio de distribuição é de aproximadamente 500 litros por 70 kg em indivíduos jovens adultos saudáveis, indicando extensa distribuição em todos os tecidos. Estudos pré-clínicos indicam que o celecoxibe atravessa a barreira hematoencefálica.

Populações Especiais

Idosos: na população com idade >65 anos, ocorre um aumento de 1,5 a 2 vezes a média de Cmáx e de AUC para o celecoxibe. Esta é uma alteração predominantemente relacionada ao peso em vez de ser relacionada à idade, os níveis de celecoxibe ficando mais altos em indivíduos de menor peso e, conseqüentemente mais altos na população idosa, que geralmente apresenta peso médio inferior ao peso médio da população mais jovem. Portanto, as mulheres idosas tendem a apresentar concentrações plasmáticas do fármaco mais altas do que os homens idosos. Geralmente não é necessário ajuste de dose. No entanto, para pacientes idosos com menos de 50 kg, deve- se introduzir o tratamento com a menor dose recomendada.

Raça: uma meta- análise de estudos farmacocinéticos sugeriu que a AUC de celecoxibe é aproximadamente 40% maior em pacientes da raça negra quando comparada a pacientes da raça branca. A causa e significado clínico desse achado não são conhecidos e, portanto, o tratamento deve ser iniciado com a menor dose recomendada.

Insuficiência hepática¹³: as concentrações plasmáticas de celecoxibe em pacientes com insuficiência hepática¹³ leve (classe A de Child- Pugh) não são significativamente diferentes dos controles pareados por sexo e idade. Em pacientes com insuficiência hepática¹³ moderada (classe B de Child-Pugh) a concentração plasmática de celecoxibe é cerca de 2 vezes a do grupo controle. Para doses em pacientes com insuficiência hepática¹³ grave (classe C de Child-Pugh) vide “Posologia”.

A dose diária recomendada de Celebra® (celecoxibe) deve ser reduzida à metade em pacientes com polipose adenomatosa familiar (PAF) com insuficiência hepática¹³ moderada.

Insuficiência renal¹⁶: a farmacocinética do celecoxibe em indivíduos idosos com redução do ritmo de filtração glomerular (RFG) relacionada à idade (RFG médio > 65 mL/min/1,73 m2) e em pacientes com insuficiência renal¹⁶ crônica estável (RFG entre 35 e 60 mL/min/1,73 m2) foi comparável a de indivíduos com função renal¹⁷ normal. Não foi descoberta relação significante entre creatinina⁸¹ sérica (ou clearance de creatinina⁸¹) e clearance de celecoxibe. Em insuficiência renal¹⁶ grave, não é esperada uma alteração do clearence de celecoxibe uma vez que a principal via de eliminação é hepática para metabólitos inativos.

Efeitos renais: até o presente momento, o papel das enzimas ciclooxigenase 1 e 2 na fisiologia renal¹⁷ ainda não é plenamente conhecido. O celecoxibe reduz a excreção urinária de PGE2 e da 6- ceto-PGF1 (um metabólito da prostaciclina), mas não altera o nível sérico de tromboxano B2 (TXB2), e a excreção urinária de 11-deidro-TXB2, um metabólito do tromboxano inalterado (ambos resultantes da atividade da COX-1). Estudos específicos demonstraram que celecoxibe não produz diminuição do ritmo de filtração glomerular em idosos ou em pacientes com insuficiência renal¹⁶ crônica. Estes estudos também demonstraram reduções transitórias na excreção fracionada de sódio. Nos estudos conduzidos em pacientes com artrite¹⁴, uma incidência²³ comparável de edema³⁰ periférico foi observada em relação à verificada com inibidores inespecíficos da COX (que também apresentam atividade inibitória da COX-2). Isto foi mais evidente em pacientes recebendo terapia diurética concomitante. No entanto, não foram observados aumentos das incidências de hipertensão⁵² e insuficiência cardíaca⁵³ e o edema³⁰ periférico foi leve e auto-limitante.

Dados de Segurança Pré- clínica

Dados de segurança pré- clínica revelam ausência de risco especial para humanos com base nos estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, mutagenicidade ou carcinogenicidade. Estudos de toxicidade embrio-fetais convencionais resultaram em ocorrências dose-dependentes de hérnia⁸² de hiato em fetos de ratos e malformações cardiovasculares em fetos de coelhos. Em ambas as espécies, estes efeitos foram observados em níveis de exposição sistêmica 5-6 vezes os observados na dose clínica mais alta recomendada (400 mg/dia).

Em ratos, a exposição ao celecoxibe durante o início do desenvolvimento embrionário resultou em perdas pré- e pós-implantação, e reduziu a sobrevida embrio/fetal. Estes efeitos, que foram observados em doses orais de aproximadamente 6 vezes a exposição sistêmica em humanos, são esperados devido à inibição da síntese de prostaglandina.

Toxicologia

Um aumento na incidência²³ de achados experimentais de espermatocele com ou sem alterações secundárias, assim como hipoespermia epididimal mínima, assim como insignificante dilatação dos túbulos seminíferos tem sido encontrado em ratos jovens. Estes achados reprodutivos aparentemente relacionados ao tratamento, não aumentaram a incidência²³ ou severidade com dose, e pode indicar uma exarcebação de uma condição espontânea. Achados reprodutivos similares não foram observados em estudos com cachorros jovens e adultos ou em ratos adultos tratados com celecoxibe. A significância clínica desta observação é desconhecida

INDICAÇÕES - Celebra

Celebra® (celecoxibe) está indicado para o tratamento dos sinais⁸ e sintomas⁹ da osteoartrite⁶ e artrite reumatóide⁷; alívio dos sinais⁸ e sintomas⁹ da espondilite anquilosante; alívio da dor aguda (principalmente no pós- operatório de cirurgia ortopédica ou dental e em afecções músculo-esqueléticas) e alívio dos sintomas⁹ de dismenorréia⁵ primária. Também está indicado na redução do número de pólipos adenomatosos colorretais em poliposes adenomatosas familiares (PAF) como um adjunto aos cuidados usuais (por ex., vigilância endoscópica e cirurgia). Não se sabe se existe algum benefício clínico na redução do número de pólipos colorretais em pacientes com PAF. Também não se sabe se os efeitos do tratamento com Celebra® persistirão após sua interrupção. A eficácia e a segurança do tratamento com Celebra® em pacientes com PAF por mais de seis meses não foi estudada (vide “Informações Técnicas - Estudos Clínicos” e “Advertências e Precauções”).

CONTRA-INDICAÇÕES - Celebra

Celebra® (celecoxibe) é contra- indicado a pacientes com hipersensibilidade ao celecoxibe ou a qualquer componente da fórmula. Celebra® é contra-indicado, também, a pacientes com hipersensibilidade a sulfonamidas.

Celebra® não deve ser administrado a pacientes que tenham apresentado asma⁵⁰, urticária⁵¹ ou reações alérgicas após uso de ácido acetilsalicílico (Aspirina) ou outros antiinflamatórios não- esteróides (AINEs), incluindo outros inibidores específicos da ciclooxigenase 2 (COX-2). Reações graves, raramente fatais, tipo anafiláticas a AINEs foram descritas em tais pacientes (vide “Advertências e Precauções”).

Não deve ser administrado a pacientes com doenças hepáticas (albumina⁸³ sérica abaixo de 25 g/L) e com insuficiência renal¹⁶ grave (clearance de creatinina⁸¹ abaixo de 30 mL/min).

Celebra® é contra- indicado no tratamento da dor peri-operatória em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio (vide “Advertências e Precauções”).

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Celebra

Efeitos cardiovasculares trombóticos: Celebra® (celecoxibe) pode causar um aumento no risco de eventos cardiovasculares trombóticos graves, infarto do miocárdio⁵⁴ e derrame⁵⁵, que pode ser fatal. Todos os antiinflamatórios não- esteróides podem ter um risco similar. Este risco pode aumentar com a dose, duração do tratamento e fator de risco⁸⁴ cardiovascular basal. Pacientes com doença cardiovascular conhecida podem estar sob um risco maior. Para minimizar o risco potencial para um evento adverso cardiovascular em pacientes tratados com Celebra®, deve-se usar a menor dose eficaz pelo menor período possível. Médicos e pacientes devem permanecer alertas para o desenvolvimento de tais eventos, mesmo na ausência de sintomas⁹ cardiovasculares prévios. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais⁸ e/ou sintomas⁹ de toxicidade cardiovascular grave e as medidas a serem tomadas se estes ocorrerem (vide “Propriedades Farmacodinâmicas”).

Foi observada incidência²³ aumentada de infarto do miocárdio⁵⁴ e derrame⁵⁵ em dois grandes estudos clínicos controlados com um antiinflamatório não- esteróide, seletivo para COX-2 diferente de Celebra®, para o tratamento da dor nos primeiros 10-14 dias após cirurgia de revascularização do miocárdio (vide “Contra-indicações”).

O celecoxibe não é um substituto do ácido acetilsalicílico na profilaxia de doença cardiovascular tromboembólica devido à falta de efeitos sobre a função plaquetária. Uma vez que o celecoxibe não inibe a agregação plaquetária, a terapia anti- plaquetária (por ex., ácido acetilsalicílico) não deve ser descontinuada.

Efeitos gastrintestinais: perfurações, úlceras²⁷ ou hemorragias⁸⁵ gastrintestinais altas ocorreram em pacientes tratados com Celebra®. Pacientes com maior risco para o desenvolvimento dessas complicações gastrintestinais com AINEs são os idosos, pacientes com doença cardiovascular, pacientes em uso concomitante de ácido acetilsalicílico ou pacientes com história de doença gastrintestinal prévia ou doença ativa, tais como úlceras²⁷, hemorragia⁴⁴ gastrintestinal ou condições inflamatórias. A maior parte dos relatos espontâneos de eventos gastrintestinais fatais aconteceu em idosos ou pacientes debilitados.

Embora se tenha demonstrado redução significativa do risco de desenvolvimento de complicações gastrintestinais comumente associadas ao uso de antiinflamatórios, este risco não é completamente eliminado pelo uso de celecoxibe.

Para se reduzir o risco potencial de um efeito adverso GI, deve ser utilizada a menor dose eficaz durante o menor período de tempo possível.

Uso com outros AINEs: o uso concomitante de celecoxibe e um AINE, diferente do ácido acetilsalicílico, deve ser evitado.

Uso com varfarina ou agentes similares: em pacientes em terapia concomitante com varfarina ou agentes similares, eventos hemorrágicos sérios, alguns deles fatais, foram relatados. Uma vez que aumento do tempo de protrombina (RNI) foi relatado, a atividade anticoagulante⁸⁶ deve ser monitorada após o início do tratamento com Celebra® ou após mudança de dose.

Hipertensão⁵²: assim como ocorre com todos os AINEs, Celebra® pode levar ao início de uma nova hipertensão⁵² ou piora da hipertensão⁵² pré- existente, das quais podem contribuir para um aumento na incidência²³ de eventos cardiovasculares. AINEs, incluindo Celebra®, devem ser usados com cautela em pacientes com hipertensão⁵². A pressão sangüínea⁸⁷ deve ser cuidadosamente monitorada no início e durante a terapia com Celebra®.

Retenção hídrica e edema³⁰: assim como ocorre com outros medicamentos inibidores da síntese de prostaglandinas, observou- se retenção hídrica e edema³⁰ em pacientes recebendo Celebra®. Portanto, Celebra® deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento da função cardíaca, como insuficiência cardíaca congestiva⁸⁸, e outras condições que predisponham ou piorem a retenção hídrica. Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva⁸⁸ ou hipertensão⁵² pré-existentes devem ser cuidadosamente monitorados. O celecoxibe deve ser usado com cautela em pacientes com funções cardíacas comprometidas, edema³⁰ pré-existente, ou outras condições de pré-disposição, ou que possam piorar pela retenção hídrica, incluindo aqueles que fazem uso de diuréticos²⁶, ou por outro lado, o risco de hipovolemia⁸⁹.

Efeitos renais: AINEs, incluindo Celebra®, podem causar toxicidade renal¹⁷. Estudos clínicos com Celebra® mostraram efeitos renais similares àqueles observados com um AINEs comparativo. Pacientes sob um risco maior de toxicidade renal¹⁷ são aqueles com insuficiência renal¹⁶, insuficiência cardíaca⁵³, disfunção hepática e os idosos. Tais pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento com Celebra®.

A função renal¹⁷ deve ser cuidadosamente monitorada em pacientes com doença renal¹⁷ avançada em uso de Celebra® (vide “Posologia”).

Deve- se ter cuidado ao iniciar o tratamento em pacientes com desidratação⁹⁰. É aconselhável reidratar o paciente antes de iniciar o tratamento com Celebra®. Também se recomenda cuidado em pacientes com doença renal¹⁷ pré-existente.

Efeitos hepáticos: pacientes com insuficiência hepática¹³ grave (classe C de Child- Pugh) não foram estudados. O uso de Celebra® em pacientes com insuficiência hepática¹³ grave não é recomendado. Celebra® deve ser utilizado com cuidado em pacientes com insuficiência hepática¹³ moderada (classe B de Child-Pugh), sendo iniciado com a menor dose recomendada (vide “Posologia”).

Raros casos de reações hepáticas severas, incluindo hepatite fulminante⁹¹ (algumas com conseqüência fatal), necrose⁹² do fígado²⁰, falência hepática (algumas com conseqüências fatais ou que requerem transplante de fígado²⁰), foram relatados com celecoxibe.

Um paciente com sinais⁸ e/ou sintomas⁹ de disfunção hepática, ou que tenha apresentado teste de função hepática anormal, deve ser monitorado cuidadosamente em relação à evidência de desenvolvimento de alteração hepática mais grave enquanto estiver em tratamento com Celebra®. Deve- se interromper o uso de Celebra® caso apareçam sinais⁸ e sintomas⁹ clínicos compatíveis com doença hepática, ou suas manifestações sistêmicas (por ex., eosinofilia, erupção, etc.).

Reações anafilactóides: assim como ocorre com AINEs em geral, reações anafilactóides ocorreram em pacientes expostos ao celecoxibe (vide “Contra- indicações”). Desde o início de sua comercialização, houve raros relatos de reações anafiláticas⁹³ e angioedema⁹⁴ em pacientes recebendo celecoxibe.

Por reduzir a inflamação⁴⁶, Celebra® pode reduzir a utilidade de sinais⁸ diagnósticos, como febre⁹⁵, na detecção de infecções.

Reações graves na pele: reações graves na pele, algumas delas fatais, incluindo dermatite⁴⁷ esfoliativa, síndrome⁹⁶ de Stevens- Johnson e necrólise epidérmica tóxica⁹⁷, foram relatadas muito raramente em associação ao uso de celecoxibe. Os pacientes parecem ter um risco maior para estes eventos logo no início da terapia: o início do evento ocorre na maioria dos casos dentro do primeiro mês de tratamento. Celebra® deve ser descontinuado ao primeiro aparecimento de rash³⁸ cutâneo, lesões nas mucosas ou qualquer outro sinal⁴⁹ de hipersensibilidade.

Polipose Adenomatosa Familiar (PAF): o tratamento da PAF com Celebra® não demonstrou reduzir o risco de câncer²⁴ gastrintestinal ou a necessidade de colectomia profilática ou outras cirurgias relacionadas à PAF. Portanto, o cuidado usual de pacientes com PAF não deve ser alterado em função da administração conjunta de Celebra®. Em particular, a freqüência da rotina de vigilância endoscópica não deverá ser diminuída e a colectomia profilática ou outras cirurgias relacionadas à PAF não deverão ser postergadas.

Outras: pode ocorrer anemia⁹⁸ em pacientes recebendo Celebra®. Em estudos clínicos controlados, a incidência²³ de anemia⁹⁸ foi de 0,6% com Celebra® e 0,4% com o placebo. Pacientes em tratamento por longo prazo com Celebra® devem ter sua hemoglobina⁶⁸ ou hematócrito⁶⁹ verificados se apresentarem sinais⁸ ou sintomas⁹ de anemia⁹⁸ ou perda de sangue²⁵. Celebra® em geral não afeta o número das plaquetas⁶⁵, tempo de protrombina (TP) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e não parece inibir a agregação plaquetária nas doses indicadas. Pacientes com asma⁵⁰ podem apresentar broncoespasmo⁹⁹ induzido por ácido acetilsalicílico (AAS). Como podem ocorrer ulcerações e sangramento grave do trato GI sem sintomas⁹ de alerta, deve- se monitorar o aparecimento de sinais⁸ ou sintomas⁹ de sangramento GI. Nos estudos clínicos controlados, houve incidência²³ aumentada de hipercloremia em pacientes recebendo celecoxibe em comparação com pacientes usando placebo. Outras alterações laboratoriais que ocorreram mais freqüentemente nos pacientes recebendo celecoxibe incluíram hipofosfatemia e elevação da uréia¹⁰⁰. Estas alterações laboratoriais também foram observadas em pacientes que receberam AINEs como comparadores nestes estudos. O significado clínico destas alterações não está claro.

Uso em Crianças

Não foram avaliadas a segurança e a eficácia em indivíduos abaixo de 18 anos de idade.

Uso durante a Gravidez¹⁸

Não existem estudos em gestantes humanas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (vide “Dados de Segurança Pré- clínica”). A relevância destes dados para humanos não é conhecida.

Assim como ocorre com outros medicamentos inibidores da síntese de prostaglandinas, Celebra® pode causar inércia uterina e fechamento prematuro do ducto arterioso e deve ser evitado durante o terceiro trimestre da gravidez¹⁸.

Celebra® deve ser usado durante a gravidez¹⁸ apenas se, a critério médico, o potencial benefício justificar o risco potencial para o feto.

Uso durante a Lactação¹⁰¹

Estudos em ratas demonstraram que o celecoxibe é excretado no leite em concentrações semelhantes às do plasma⁸⁰. A administração de Celebra® a lactantes¹⁰² apresentou baixa excreção de celecoxibe no leite materno. Devido à possibilidade de reações adversas em lactentes¹⁹ pelo Celebra®, o médico deve tomar uma decisão quanto a interromper o aleitamento ou suspender o uso do medicamento, considerando a importância desse para a mãe.

Celebra® é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez¹⁸. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião- dentista.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

O efeito de Celebra® na habilidade de dirigir ou de operar máquinas não foi estudado, mas, considerando suas propriedades farmacodinâmicas e perfil de segurança como um todo, é improvável que haja efeitos sobre essas habilidades.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - Celebra

Gerais

O metabolismo⁷⁹ do celecoxibe é mediado, predominantemente, pelo citocromo P450 (CYP)2C9 no fígado²⁰. Pacientes com deficiência ou suspeita de deficiência de metabolizadores CYP2C9, baseados no histórico prévio/experiência com outros substratos CYP2C9, devem utilizar Celebra® (celecoxibe) com cautela, uma vez que podem apresentar níveis plasmáticos altos anormais devido à redução do clearance metabólico. Considerar o início do tratamento com metade da menor dose recomendada (vide “Posologia” e “Propriedades Farmacocinéticas – Metabolismo”).

Estudos in vitro indicam que o celecoxibe, embora não seja um substrato, também é um inibidor do CYP2D6. Portanto, existe um potencial para interação medicamentosa in vivo com fármacos metabolizados pelo CYP2D6.

Interações Específicas

 

varfarina ou agentes similares: vide “Advertências e Precauções – Uso com varfarina ou agentes similares”. - Celebra

 

fluconazol e cetoconazol: a administração concomitante de fluconazol, 200 mg/dia, resultou em um aumento de duas vezes a concentração plasmática de celecoxibe. Este aumento é devido à inibição do metabolismo⁷⁹ do celecoxibe via CYPP450 2C9 proporcionada pelo fluconazol. Celebra® deve ser introduzido na menor dose recomendada em pacientes recebendo o inibidor da CYP2C9, fluconazol (vide “Posologia”). O cetoconazol, um inibidor da CYP3A4, não mostrou inibição clinicamente relevante no metabolismo⁷⁹ de Celebra®. - Celebra

 

inibidores da ECA e antagonistas da angiotensina II: a inibição das prostaglandinas podem reduzir o efeito anti-hipertensivo dos inibidores da enzima² conversora de angiotensina (ECA) e/ou antagonistas da angiotensina II. Esta interação deve ser considerada em pacientes que recebem Celebra® juntamente com inibidores da ECA e/ou antagonistas da angiotensina II. No entanto, um estudo clínico com lisinopril mostrou que não há interação farmacodinâmica significativa com repercussão sobre a pressão sangüínea⁸⁷. - Celebra

 

diuréticos²⁶: estudos clínicos mostraram que os AINEs podem reduzir o efeito natriurético da furosemida e tiazídicos em alguns pacientes através da inibição da síntese de prostaglandinas renais. - Celebra

 

contraceptivos orais: em um estudo de interação, Celebra® não demonstrou efeitos clinicamente relevantes na farmacocinética de um protótipo de um contraceptivo oral combinado (1 mg noretindrona/ 0,035 mg etinilestradiol). - Celebra

 

lítio: em indivíduos sadios, os níveis plasmáticos de lítio aumentaram aproximadamente 17% em indivíduos recebendo lítio associado ao Celebra®. Pacientes sob tratamento com lítio devem ser monitorados cuidadosamente quando Celebra® for introduzido ou retirado. - Celebra

 

ácido acetilsalicílico (AAS): Celebra® não interfere no efeito anti-plaquetário com baixas doses de AAS (vide “Advertências e Precauções – Efeitos Gastrintestinais”). Por causa da ausência de efeitos sobre as plaquetas⁶⁵, Celebra® não é um substituto para o AAS na profilaxia da doença cardiovascular. - Celebra

 

outros: não foram observadas interações clinicamente importantes no uso de Celebra® e antiácidos¹⁰³ (alumínio e magnésio), omeprazol, metotrexato, glibenclamida (gliburida), fenitoína ou tolbutamida. - Celebra

REAÇÕES ADVERSAS - Celebra

Estudos Clínicos

1) As seguintes reações adversas foram relatadas em incidência²³ maior que 0,01% e maior que aquelas relatadas para o placebo, durante 12 estudos clínicos controlados por ativo e/ou placebo com duração de até 12 semanas nas doses diárias de 100 mg até 800 mg. As reações adversas estão listadas por sistemas e órgãos e são classificadas por freqüência. As freqüências são definidas como: comuns (≥ 1% e < 10%), incomuns (≥ 0,1% e < 1%), raras (≥ 0,01% e < 0,1%).

Infecções e infestações

Comum: bronquite, faringite³¹, rinite³², sinusite³³, infecções do trato respiratório superior, infecção³⁴ do trato urinário

Sistema linfático¹⁰⁴ e sangüíneo

Incomum: anemia⁹⁸, trombocitopenia¹⁰⁵

Sistema imune

Comum: piora da alergia²⁸

Psiquiátrico

Comum: insônia

Incomum: ansiedade

Raro: confusão

Sistema nervoso¹⁰⁶

Comum: tontura²⁹, hipertonia

Incomum: sonolência

Visão

Incomum: visão turva

Ouvido e labirinto

Incomum: zumbido

Cardíaco

Incomum: arritmia¹⁰⁷, palpitação¹⁰⁸, taquicardia¹⁰⁹

Raro: insuficiência cardíaca congestiva⁸⁸

Vascular¹¹⁰

Incomum: piora da hipertensão⁵², rubor, hipertensão⁵²

Respiratório, torácico e mediastinal

Comum: tosse

Gastrintestinal

Comum: dor abdominal, diarréia³⁵, dispepsia³⁶, flatulência, problemas dentários

Incomum: vômito⁵⁷

Raro: úlcera gástrica¹¹¹, úlcera duodenal¹¹², úlcera⁴ esofágica, perfuração intestinal, pancreatite¹¹³

Hepato- biliar

Raro: aumento das enzimas hepáticas

Pele e tecido¹¹⁴ subcutâneo

Comum: prurido³⁷, rash³⁸

Incomum: alopecia¹¹⁵, equimose¹¹⁶, urticária⁵¹

Raro: angioedema⁹⁴, erupção bolhosa

Geral

Comum: sintomas⁹ da gripe³⁹, edema³⁰ periférico

Lesão, envenenamento e condições de procedimento

Comum: lesão acidental

2) As reações adversas adicionais* a seguir foram relatadas com freqüência maior que do placebo nos estudos a longo prazo de prevenção de pólipos com duração de até 3 anos nas doses diárias de 400 mg até 800 mg (vide “Propriedades Farmacodinâmicas – Segurança cardiovascular – Estudos a longo prazo envolvendo pacientes com pólipos adenomatosos esporádicos”). As reações adversas estão listadas por sistemas e órgãos e classificadas pela freqüência. As freqüências são definidas como: muito comuns (≥ 10%) comuns (≥ 1% e < 10%), incomuns (≥ 0,1% e < 1%).

Infecções e infestações

Comum: infecção³⁴ no ouvido, infecção³⁴ fúngica**

Incomum: infecção³⁴ por Helicobacter, herpes zoster¹¹⁷, erisipelas, infecção³⁴ na ferida, infecção³⁴ gengival, labirintite¹¹⁸, infecção³⁴ bacteriana

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas

Incomum: lipoma¹¹⁹

Psiquiátrico

Incomum: distúrbios do sono

Sistema nervoso¹⁰⁶

Incomum: infarto¹²⁰ cerebral

Visão

Incomum: vítreo flutuante, hemorragia⁴⁴ conjuntival

Ouvido e labirinto

Incomum: hipoacusia¹²¹

Cardíaco

Comum: angina⁷⁶ pectoris, infarto do miocárdio⁵⁴

Incomum: angina⁷⁶ instável, insuficiência¹⁵ da válvula aórtica, ateriosclerose da artéria¹²² coronária, bradicardia¹²³ sinusal, hipertrofia¹²⁴ ventricular

Vascular¹¹⁰

Muito comum: hipertensão⁵²*

Incomum: trombose venosa profunda⁷⁵, hematoma

Respiratório, torácico e mediastinal

Comum: dispnéia¹²⁵

Incomum: disfonia¹²⁶

Gastrintestinal

Muito comum: diarréia³⁵*

Comum: náusea⁵⁶, refluxo gastroesofágico¹²⁷, divertículo¹²⁸, vômito⁵⁷*, disfagia¹²⁹, síndrome⁹⁶ do intestino irritável

Incomum: hemorragia⁴⁴ da hemorróida, movimento freqüente do intestino, ulceração da boca, estomatite¹³⁰

Hepatobiliar:

Raro: elevação das enzimas hepáticas

Pele e tecido¹¹⁴ subcutâneo

Incomum: dermatite⁴⁷ alérgica

Musculoesquelético e tecido¹¹⁴ conjuntivo

Comum: espasmos musculares

Incomum: gânglios

Renal¹⁷ e urinário

Comum: nefrolitíase

Incomum: noctúria

Sistema reprodutivo e mama

Comum: hiperplasia¹³¹ prostática benigna, prostatite¹³²

Incomum: hemorragia vaginal¹³³, sensibilidade na mama, dismenorréia⁵, cisto ovariano, sintomas⁹ da menopausa¹³⁴

Geral

Incomum: edema³⁰

Alterações laboratoriais

Comum: aumento da creatinina⁸¹ sangüínea, aumento do antígeno prostático específico, aumento de peso

Incomum: aumento do potássio sangüíneo, aumento do sódio sangüíneo, redução da testosterona sangüínea, redução do hematócrito⁶⁹, aumento de hemoglobina⁶⁸

Lesão, envenenamento e complicações do procedimento

Incomum: fratura¹³⁵ do pé, fratura¹³⁵ de membro inferior, epicondilite, ruptura do tendão e fratura¹³⁵

* Hipertensão⁵², vômito⁵⁷ e diarréia³⁵ estão incluídos no item 2 acima porque eles foram relatados mais frequentemente nestes estudos, com 3 anos de duração, comparados às reações citadas no item 1, que incluiu reações adversas de estudos de 12 semanas de duração.

** Infecções fúngicas foram principalmente infecções não- sistêmicas.

Experiência pós- comercialização

Reações adversas relatadas pós- comercialização incluem as seguintes:

Sistema imune: anafilaxia⁴⁰.

Psiquiátrico: alucinação⁴¹.

Sistema nervoso¹⁰⁶: ageusia, anosmia, meningite⁴² asséptica.

Visão: conjutivite

Vascular¹¹⁰: vasculite⁴³, hemorragia⁴⁴ cerebral

Gastrintestinal: hemorragia⁴⁴ gastrintestinal.

Hepato- biliar: hepatite⁴⁵, insuficiência hepática¹³, hepatite fulminante⁹¹, necrose⁹² no fígado²⁰ (vide “Advertências e Precauções – Efeitos Hepáticos”).

Renal¹⁷ e urinário: insuficiência renal¹⁶ aguda (vide “Advertências e Precauções – Efeitos Renais”), nefrite¹³⁶ intersticial, hiponatremia.

Pele e tecidos subcutâneos: reação de fotossensibilidade, dermatite⁴⁷ esfoliativa, eritema multiforme⁴⁸, síndrome⁹⁶ de Stevens- Johnson e necrólise epidérmica tóxica⁹⁷.

Sistema reprodutivo e mama: distúrbios menstruais.

Outras reações adversas

Também foram relatadas outras reações adversas, tais como: náusea⁵⁶, constipação¹³⁷, epistaxe¹³⁸ e broncoespasmo⁹⁹.

Nos estudos clínicos com controle por ativo ou por placebo, a taxa de interrupção devido aos eventos adversos foi de 7,1% para pacientes que receberam celecoxibe e 6,1% para os que receberam placebo. As razões mais comuns para interrupção devido a eventos adversos nos grupos de tratamento que receberam celecoxibe foram dispepsia³⁶ e dor abdominal (citadas como razões para interrupção em 0,8% e 0,7% dos pacientes com celecoxibe, respectivamente). Estes índices não foram muito diferentes daqueles entre os pacientes recebendo placebo (0,6% interromperam por causa de dispepsia³⁶ e 0,6% foram afastados por dor abdominal).

POSOLOGIA - Celebra

Celebra® (celecoxibe) nas doses de até 200 mg duas vezes ao dia pode ser administrado com ou sem alimentos.

Uso para o tratamento de dor aguda:

Analgesia aguda (pós operatório e doenças musculoesqueléticas, tais como, lombalgia¹¹, entorses¹², por exemplo); a dose recomendada é de 400 mg, inicialmente, seguidos de uma dose de 200 mg por via oral, após 12 horas se necessário, no primeiro dia do tratamento. Nos dias subseqüentes, administrar 200 mg duas vezes ao dia, conforme necessário. Nos estudos de eficácia e segurança nessas indicações a medicação foi utilizada por até 15 dias.

Tratamento da dismenorréia⁵ primária: a dose recomendada é de 400 mg, inicialmente, seguidos de uma dose de 200 mg, após 12 horas se necessário, por via oral, no primeiro dia do tratamento. Nos dias subseqüentes, administrar 200 mg duas vezes ao dia, conforme necessário, o que geralmente são 3 dias.

Uso para o tratamento de dor crônica:

Todo antiinflamatório deve ser usado na sua menor dose diária eficaz durante o menor período possível, inclusive no manejo de doenças crônicas. O tempo adequado deve ser decisão do médico.

Osteoartrite⁶: 200 mg em dose única ou 100 mg duas vezes ao dia por via oral. Foi demonstrada segurança para doses de até 400 mg duas vezes ao dia.

Artrite reumatóide⁷: 100 ou 200 mg duas vezes ao dia por via oral. Foi demonstrada segurança para doses de até 400 mg duas vezes ao dia.

Espondilite anquilosante: 200 mg em dose única ou 100 mg duas vezes ao dia por via oral. Alguns pacientes apresentaram benefícios com uma dose diária total de 400 mg.

Polipose adenomatosa familiar (PAF): os cuidados médicos para pacientes com PAF devem continuar mesmo durante o tratamento com Celebra®. A dose recomendada é de 400 mg (2 cápsulas de 200 mg), por via oral, duas vezes ao dia junto com as refeições para melhorar a absorção.

Uso em Idosos

Não há necessidade de ajuste de dose. Em pacientes com menos de 50 kg deve- se iniciar o tratamento com a menor dose recomendada.

Insuficiência Hepática¹³

Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática¹³ leve (classe A de Child Pugh). Celebra® deve ser administrado na menor dose recomendada em pacientes com artrite¹⁴ ou dor com insuficiência hepática¹³ moderada (classe B de Child Pugh).

A dose diária recomendada para pacientes com PAF com insuficiência hepática¹³ moderada (classe B de Child Pugh) deve ser reduzida a aproximadamente 50%.

Pacientes com insuficiência hepática¹³ grave (classe C de Child Pugh) não foram estudados. O uso de Celebra® em pacientes com insuficiência¹⁵ grave não é recomendado. (vide “Advertências e Precauções – Efeitos Hepáticos”).

Insuficiência Renal¹⁶

Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal¹⁶ leve ou moderada. Não existe experiência clínica em pacientes com comprometimento renal¹⁷ grave (vide “Advertências e Precauções – Efeitos Renais”).

Co- administração com fluconazol

Celebra® deve ser administrado na menor dose recomendada a pacientes sob tratamento com fluconazol, um inibidor da CYP2C9. Deve- se ter cautela ao administar outros inibidores da CYP2C9 com Celebra® (vide “Interações Medicamentosas”).

Uso em Pacientes Pediátricos

Celebra® não foi estudado em pacientes menores de 18 anos de idade.

Deficiência de metabolizadores CYP2C9

Celebra® deve ser administrado com cautela a pacientes com deficiência ou suspeita de deficiência de metabolizadores CYP2C9 baseados na história prévia/experiência com outros substratos CYP2C9. Considerar o início de tratamento com a metade da menor dose recomendada (vide “Interações Medicamentosas” e “Propriedades Farmacocinéticas”).

SUPERDOSAGEM - Celebra

Sintomas⁹ decorrentes de superdosagens agudas de AINEs geralmente se limitam à letargia, sonolência, náusea⁵⁶, vômito⁵⁷ e dor epigástrica, que geralmente são reversíveis com cuidados de suporte. Pode ocorrer sangramento gastrintestinal, hipertensão⁵², insuficiência renal¹⁶ aguda. Depressão respiratória e coma⁵⁸ podem ocorrer raramente. Reações anafilactóides foram descritas com ingestão terapêutica de AINEs e podem ocorrer após uma superdosagem.

A experiência clínica referente a superdosagem é limitada. Doses únicas de até 1200mg e múltiplas doses de até 1200mg duas vezes ao dia tem sido administradas em indivíduos saudáveis sem significante efeito adverso clínico. Nos casos suspeitos de overdose, suporte médico apropriado deve ser providenciado. Diálise¹³⁹ provavelmente não é um método eficiente de remoção da droga por causa da alta ligação desta às proteínas⁷⁷ plasmáticas.

Êmese⁵⁹ e/ou carvão ativado 60 a 100 g em adultos, 1 a 2 g/kg em crianças e/ou catárticos osmóticos podem estar indicados em pacientes examinados no prazo de 4 horas da ingestão com sintomas⁹ ou depois de grande superdosagem. Diurese⁶⁰ forçada, alcalinização da urina⁶¹, hemodiálise⁶² ou hemoperfusão podem não ter utilidade por causa da alta ligação protéica.

Cuidados de Conservação:

Celebra® 100 mg ou 200 mg deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade.

PARTE IV

MS - 1.0216.0135

Farmacêutico Responsável: José Cláudio Bumerad – CRF- SP nº 43746

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.

Número do lote e data de fabricação: vide embalagem externa.

Fabricado por: Pfizer Pharmaceuticals LLC - Caguas – Porto Rico

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