Cloridrato de raloxifeno

FORMAS FARMACÊUTICAS, APRESENTAÇÕES E COMPOSIÇÃO - EVISTA

    EVISTA - 60 mg - é apresentado como comprimido revestido, de cor branca e forma elíptica, em blisters
com 14 comprimidos, acondicionados em caixas contendo 14 e 28 comprimidos.

Cada comprimido contém:
60 mg de cloridrato de raloxifeno, equivalente a 56 mg de raloxifeno em base livre.
Excipientes: povidona, polissorbato 80, lactose, crospovidona, estearato de magnésio, dióxido de titânio,
hidroxipropilmetilcelulose, polietilenoglicol, propilenoglicol, corante azul FD&C no 2 com laca de
alumínio q.s.p. um comprimido.

USO ADULTO

INFORMAÇÕES AO PACIENTE - EVISTA

Ação esperada do medicamento: EVISTA age na osteoporose¹, doença caracterizada por redução da
massa óssea e deterioração da microarquitetura do tecido² ósseo, com conseqüente aumento do risco de
fraturas. A osteoporose¹ ocorre mais comumente em mulheres após a menopausa³ e as conseqüências mais
comuns são fraturas da coluna, quadril e ossos em geral.
Cuidados de armazenamento: O medicamento deve ser guardado em temperatura ambiente controlada
de 15 a 30ºC e protegido da luz.
Prazo de validade: NUNCA USE QUALQUER MEDICAMENTO COM PRAZO DE VALIDADE
VENCIDO. O prazo de validade do produto é de 2 anos e está impresso no cartucho e no blister.
Cuidados de administração: EVISTA deve ser administrado por via oral, uma vez ao dia independente
das refeições. Siga corretamente a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a
duração do tratamento.
Gravidez⁴ e lactação⁵: Informe a seu médico a ocorrência de gravidez⁴ durante ou após o tratamento com
EVISTA. Informar ao médico se está amamentando.
Interrupção do tratamento: Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Reações adversas: Informe a seu médico o aparecimento de reações desagradáveis, tais como cãibras nas
pernas e fogachos (rubores, calores ou ondas de calor).
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Ingestão concomitante com outras substâncias: EVISTA não deve ser co- administrado com
colestiramina e com terapias estrogênicas em forma de comprimidos/cápsulas, injeções ou adesivo
transdérmico (ver INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Contra- indicações e Precauções: Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando,
antes do início ou durante o tratamento.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO: PODE SER PERIGOSO
PARA A SUA SAÚDE.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS - EVISTA

Descrição - Raloxifeno é um derivado benzotiofeno, que age como um modulador seletivo do receptor
estrogênico (SERM).

Propriedades farmacodinâmicas - EVISTA

Como modulador seletivo do receptor estrogênico (SERM) o
raloxifeno tem atividade seletiva agonista ou antagonista sobre os tecidos que respondem ao estrógeno⁶.
Atua como agonista no osso e sobre o metabolismo⁷ do colesterol⁸ (redução no colesterol⁸ total e no LDLcolesterol),
porém age como antagonista sobre os tecidos uterino e mamário.
Como os estrógenos, os efeitos biológicos do raloxifeno são mediados por sua ligação de alta afinidade
aos receptores estrogênicos e pela regulação da expressão gênica. Esta ligação provoca a expressão
diferencial de múltiplos genes regulados por estrógenos em diferentes tecidos. Dados recentes sugerem
que o receptor estrogênico pode regular a expressão gênica por, no mínimo, duas vias diferentes que são:
ligante- , tecido²-e/ou gene-específico.
a. Efeitos sobre o esqueleto - A diminuição na disponibilidade de estrógeno⁶, que ocorre na menopausa³,
leva a um aumento marcante da reabsorção óssea, perda de osso e risco de fratura⁹. A perda de osso é
particularmente rápida durante os primeiros dez anos da menopausa³, quando o aumento compensatório na
formação óssea não é suficiente para restabelecer as perdas por reabsorção. Outros fatores de risco que
podem causar osteoporose¹ são a menopausa³ precoce, osteopenia (pelo menos um desvio- padrão abaixo
do pico de massa óssea), compleição delgada, origem étnica caucasiana ou asiática e história familiar de
osteoporose¹. Os tratamentos de reposição, geralmente, revertem a reabsorção óssea excessiva. Nas
mulheres pós- menopausadas, EVISTA reduz a incidência¹⁰ de fraturas, preserva a massa óssea e aumenta a
densidade mineral óssea (DMO).
1. Incidência¹⁰ de fraturas: Em um estudo com 7705 mulheres pós- menopausadas com idade média de 66
anos e com osteoporose¹ ou osteoporose¹ com uma fratura⁹ vertebral pré- existente, o tratamento com
EVISTA por 3 anos reduziu a incidência¹⁰ de fraturas vertebrais em 55% (RR 0,45; IC 0,29; 0,71 ; p <
0,001) e em 30% (RR 0,70; IC 0,56; 0,86 ; p<0,001) respectivamente. Embora não estatisticamente
significante, a incidência¹⁰ de fraturas não vertebrais diminuiu com o aumento da duração da exposição ao
EVISTA comparada com o placebo.
2. Densidade Mineral Óssea (DMO): A eficácia de EVISTA, administrado diariamente em mulheres pósmenopausadas
de até 60 anos, com ou sem útero¹¹, foi estabelecida em um período de tratamento de 24
meses nos estudos de prevenção e de 36 meses nos estudos de tratamento. Essas mulheres eram
menopausadas há 2 a 8 anos. Foram realizados três estudos clínicos com 1.764 mulheres pósmenopausadas
às quais foi administrado EVISTA ou placebo. Em um dos estudos, as mulheres haviam
sido previamente histerectomizadas. EVISTA proporcionou aumentos significantes na densidade mineral
óssea do quadril, da coluna e do corpo inteiro em comparação ao placebo. Nos estudos clínicos, todos os
indivíduos receberam cálcio suplementar com ou sem vitamina¹² D. Esse aumento da DMO foi,
geralmente, de 2%, em comparação com o placebo. Um aumento de DMO semelhante foi observado na
população em tratamento. Em estudos de prevenção, a porcentagem de mulheres que experimentaram
aumentos ou diminuições na DMO durante a terapia com raloxifeno foi a seguinte: na coluna vertebral¹³
houve uma diminuição em 37% e um aumento de 63% ; no quadril houve uma diminuição em 29% e um
aumento de 71%.
3. Farmacocinética do Cálcio: EVISTA e os estrógenos afetam de forma similar a remodelação óssea e o
metabolismo⁷ do cálcio. EVISTA está associado a uma redução da reabsorção óssea e a um balanço
positivo de cálcio de 60 mg/dia, devido, fundamentalmente, à redução das perdas urinárias de cálcio.
4. Marcadores de remodelação óssea: Raloxifeno diminui a taxa de remodelação óssea como evidenciado
pelos marcadores bioquímicos de reabsorção e formação óssea.
5. Histomorfometria (Qualidade Óssea): Em um estudo comparando EVISTA com o estrógeno⁶, os ossos
de pacientes tratadas com qualquer outra droga apresentaram- se histologicamente normais, sem
evidências de defeitos de mineralização, de osso desorganizado ou de fibrose medular.
Estes achados consistentemente demonstram que o mecanismo principal de ação do raloxifeno no osso é
a inibição da reabsorção óssea.
b. Efeitos nos lipídios e fatores de coagulação - Os estudos clínicos demonstraram que uma dose diária
de 60 mg de EVISTA diminui significantemente o colesterol⁸ total (3 a 6%) e o LDL¹⁴- colesterol⁸ (4 a
10%). Mulheres com os maiores níveis basais de colesterol⁸ tiveram as maiores reduções. As
concentrações de HDL¹⁵- colesterol⁸ e de triglicérides¹⁶ não se modificaram significantemente. Raloxifeno
aumentou significantemente a subfração de HDL¹⁵- 2 colesterol⁸ sérico e diminuiu significantemente o
fibrinogênio sérico (6,71% após 3 anos de terapia com EVISTA) e a lipoproteína (a). No estudo de
tratamento de osteoporose¹, menos pacientes tratados com EVISTA requereram de forma significante
início de terapia hipolipidêmica comparado ao placebo.
O risco relativo de episódios tromboembólicos venosos, observado durante o tratamento com o
raloxifeno, foi de 2,03 (IC 1,13; 3,64) em comparação com o placebo e de 1,0 (IC 0,3; 6,2) em
comparação com estrógenos ou com terapia de reposição hormonal. O risco de um evento
tromboembólico foi maior nos primeiros 4 meses de terapia.
c. Efeitos no endométrio¹⁷ - Nos estudos clínicos, EVISTA não estimulou o endométrio¹⁷ de mulheres pósmenopausadas.
Comparado ao placebo, raloxifeno não foi associado com sangramento ou hemorragia¹⁸ uterina/vaginal, ou hiperplasia endometrial¹⁹. Foram avaliadas cerca de 3.000 ultra- sonografias transvaginais realizadas em 831 mulheres com diferentes doses e observou-se que não existiam diferenças na espessura endometrial das mulheres tratadas com raloxifeno em comparação com as tratadas com placebo. Depois de 3 anos de tratamento observou-se, mediante ultra-sonografia transvaginal, um aumento na espessura endometrial igual ou superior a 5 mm em 1,9% das 211 mulheres
tratadas com 60 mg/dia de raloxifeno, em comparação com 1,8% das 219 mulheres que receberam placebo. Tampouco não houve diferença na incidência¹⁰ de sangramento uterino entre os grupos tratados com raloxifeno ou placebo.
As biópsias do endométrio¹⁷ efetuadas após 6 meses de tratamento com 60 mg/dia de EVISTA, demonstraram que não ocorreu proliferação endometrial em nenhuma das pacientes. Além do mais, em um estudo no qual se administrou 2,5 vezes a dose diária recomendada de EVISTA não se observou nem
proliferação endometrial nem aumento no volume uterino. No estudo de tratamento de osteoporose¹, a espessura endometrial foi avaliada anualmente numa parte da população estudada (1781 pacientes) por 3
anos. As medidas da espessura endometrial nas mulheres tratadas com EVISTA não foram diferentes da medida inicial após 3 anos de terapia. Não houve diferença entre as mulheres tratadas com EVISTA e
placebo nas incidências de sangramento ou secreção vaginal. Menos mulheres tratadas com EVISTA que as tratadas com placebo precisaram de intervenção cirúrgica para prolapso²⁰ uterino. Depois de três anos, o raloxifeno não aumentou o risco de câncer²¹ de endométrio¹⁷ ou de ovários²².
d. Efeitos no tecido² mamário - EVISTA não tem efeito proliferativo no tecido² mamário. Entre todos os estudos placebos-controlados, EVISTA foi indistinguível do placebo com relação à freqüência e gravidade de sintomas²³ nas mamas (inchaço, sensibilidade e dor na mama). A análise combinada de vários
estudos clínicos com EVISTA, em que participaram mais de 12.000 pacientes, a maioria das quais tiveram, pelo menos 42 meses de tratamento, demonstrou que o risco relativo de novos diagnósticos de câncer²¹ de mama foi significantemente inferior (redução de 64%; risco relativo 0,36; IC 0,20; 0,65) nas mulheres pós- menopausadas tratadas com EVISTA do que nas mulheres tratadas com placebo. O risco total de um câncer²¹ de mama invasivo positivo para o receptor de estrógeno⁶ (ER) foi reduzido em 80% (RR 0,20; IC 0,09; 0,41). EVISTA não tem efeito sobre risco de cânceres de mama ER negativos. Essas
observações suportam a conclusão de que o raloxifeno não tem atividade agonista estrogênica intrínseca sobre o tecido² mamário.
Em estudos clínicos com EVISTA foi observada uma diminuição da incidência¹⁰ de câncer²¹ de mama.
e. Efeitos na função cognitiva  Não foram observados eventos adversos na função cognitiva.

Propriedades farmacocinéticas: - EVISTA

Absorção: O raloxifeno é absorvido rapidamente após administração oral. Aproximadamente 60% de uma dose oral é absorvida. A biodisponibilidade absoluta é de 2%. A glucuronidação pré- sistêmica é ampla. O tempo para alcançar a concentração plasmática máxima e a biodisponibilidade depende dainterconversão sistêmica e do ciclo entero- hepático do raloxifeno e de seus metabólitos glucuronizados.
Distribuição: O raloxifeno é amplamente distribuído no organismo. O volume de distribuição não é dose- dependente. O raloxifeno e os conjugados monoglucuronídeos são altamente ligados às proteínas²⁴ plasmáticas (98-99%), incluindo tanto a albumina²⁵ quanto a α1ácido-glicoproteína.
Metabolismo⁷: O raloxifeno sofre amplo metabolismo⁷ na primeira passagem hepática com formação de conjugados glucuronídeos: raloxifeno- 4' -glucuronídeo, raloxifeno-6-glucuronídeo, e raloxifeno-6-4' -
diglucuronídeo. Não foram detectados outros metabólitos. Raloxifeno e seus conjugados glucuronídeos são interconversíveis pelo metabolismo⁷ sistêmico reversível e ciclo entero- hepático prolongando sua meia vida para 27,7 horas após administração oral. O raloxifeno apresenta menos de 1% da soma das
concentrações de raloxifeno e de seus metabólitos glucuronizados. Os resultados de doses orais únicas de raloxifeno predizem a farmacocinética de doses múltiplas. Os aumentos das doses de raloxifeno resultam
em aumento proporcional pouco menor, na área sob a curva da concentração no plasma²⁶ x tempo (AUC).
Excreção: A maior parte da dose de raloxifeno e seus metabólitos glucuronados é excretada principalmente nas fezes, dentro dos 5 dias seguintes; menos de 6% da dose é excretada na urina²⁷ como conjugados glucuronídeos.
Situações especiais:
Insuficiência renal²⁸: Menos de 6% da dose total é eliminada pela urina²⁷. Em um estudo farmacocinético foi observada uma redução de 47% no clearance de creatinina²⁹ ajustado à massa corporal sem gordura³⁰, resultando em uma redução de 17% no clearance do raloxifeno e de 15% do clearance dos conjugados
de raloxifeno.
Insuficiência hepática³¹: O raloxifeno foi estudado como dose única em pacientes com cirrose³² e com bilirrubina³³ sérica total entre 0,6 e 2,0 mg/dL³⁴. As concentrações plasmáticas do raloxifeno foram aproximadamente 2,5 vezes superiores às dos controles e se correlacionaram com as concentrações de
bilirrubina³³. A segurança e a eficácia não foram avaliadas em pacientes com insuficiência hepática³¹.

INDICAÇÕES - EVISTA

EVISTA é indicado para prevenção e tratamento da osteoporose¹ em mulheres após a menopausa³ e também para a redução do risco de câncer²¹ de mama em mulheres na pós- menopausa³ com osteoporose¹.
A incidência¹⁰ de fraturas vertebrais foi significantemente reduzida. Embora a redução na incidência¹⁰ de fraturas não vertebrais não seja significante, o risco de fraturas não vertebrais diminui com o aumento da exposição ao EVISTA. No momento de escolher entre o tratamento com EVISTA ou com outras terapias
para mulher após a menopausa³, deve- se levar em conta os sintomas²³ da menopausa³, os efeitos sobre os tecidos mamário e uterino e os riscos e benefícios cardiovasculares.

CONTRA-INDICAÇÕES - EVISTA

EVISTA É CONTRA- INDICADO EM MULHERES QUE ESTÃO OU PODEM FICAR GRÁVIDAS.
A TERAPIA COM RALOXIFENO DURANTE A GESTAÇÃO PODE SER ASSOCIADA COM UM RISCO ELEVADO DE DEFEITOS CONGÊNITOS³⁵ NO FETO.
EVISTA É CONTRA- INDICADO EM PACIENTES COM HISTÓRIA ATUAL OU PREGRESSA DE EPISÓDIOS TROMBOEMBÓLICOS VENOSOS, INCLUINDO TROMBOSE VENOSA PROFUNDA³⁶, EMBOLIA³⁷ PULMONAR E TROMBOSE³⁸ DE VEIA RETINIANA.
EVISTA É CONTRA- INDICADO EM PACIENTES COM HIPERSENSIBILIDADE AO RALOXIFENO OU AOS EXCIPIENTES DO COMPRIMIDO.

ADVERTÊNCIAS - EVISTA

EVENTOS TROMBOEMBÓLICOS VENOSOS: RALOXIFENO ESTÁ ASSOCIADO COM UM RISCO MAIOR DE DESENVOLVER EPISÓDIO TROMBOEMBÓLICO QUE É SEMELHANTE AO RISCO RELACIONADO COM A TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL. DEVE- SE LEVAR EM
CONTA A RELAÇÃO RISCO- BENEFÍCIO EM TODAS AS PACIENTES COM RISCO DE EVENTOS TROMBOEMBÓLICOS VENOSOS DE QUALQUER ETIOLOGIA. O TRATAMENTO COM EVISTA DEVE SER INTERROMPIDO NO CASO DE DOENÇA OU CONDIÇÃO QUE LEVE A UM PERÍODO PROLONGADO DE IMOBILIZAÇÃO. A INTERRUPÇÃO DO TRATAMENTO
DEVE SER FEITA O MAIS RÁPIDO POSSÍVEL NO CASO DE DOENÇA OU 3 DIAS ANTES DA IMOBILIZAÇÃO OCORRER. A TERAPIA NÃO DEVE SER REINICIADA ATÉ QUE A CONDIÇÃO INICIAL TENHA SIDO RESOLVIDA E O PACIENTE ESTEJA PLENAMENTE MÓVEL.
INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA³¹: RALOXIFENO É METABOLIZADO PRIMARIAMENTE NO FÍGADO³⁹ E SEU USO NÃO FOI ESTUDADO EM PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA³¹ MODERADA OU GRAVE. ATÉ QUE A EFICÁCIA E A SEGURANÇA TENHAM SIDO AVALIADAS EM PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA³¹, O USO DE EVISTA NÃO É
RECOMENDADO NESTA POPULAÇÃO DE PACIENTES. BILIRRUBINA³³ SÉRICA TOTAL, GAMA- GLUTAMIL TRANSFERASE, FOSFATASE ALCALINA, TGO E TGP DEVEM SER MONITORADAS DURANTE O TRATAMENTO SE FOREM OBSERVADOS VALORES ELEVADOS.
USO NA PRÉ- MENOPAUSA³: NÃO HÁ INDICAÇÃO PARA O USO DE EVISTA NA PRÉ- MENOPAUSA³ (VER CONTRA-INDICAÇÕES).

PRECAUÇÕES - EVISTA

USO CONCOMITANTE COM TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL SISTÊMICA: NÃO FORAM REALIZADOS ESTUDOS CLÍNICOS QUANTO AO USO CONCOMITANTE DE EVISTA E TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL SISTÊMICA (ESTRÓGENO⁶ COM OU SEM PROGESTERONA). UMA VEZ QUE NÃO SE DISPÕE DE EXPERIÊNCIA COM A ASSOCIAÇÃO,
NÃO SE RECOMENDA A ASSOCIAÇÃO CONCOMITANTE COM ESTRÓGENOS SISTÊMICOS.
ENDOMÉTRIO¹⁷: RALOXIFENO NÃO ESTÁ RELACIONADO COM PROLIFERAÇÃO ENDOMETRIAL. QUALQUER SANGRAMENTO UTERINO/VAGINAL INESPERADO DURANTE A TERAPIA COM EVISTA DEVE SER BEM INVESTIGADO.
HIPERTRIGLICERIDEMIA INDUZIDA POR ESTRÓGENO⁶: EM PACIENTES COM UMA HISTÓRIA DE HIPERTRIGLICERIDEMIA INDUZIDA POR ESTRÓGENO⁶ ORAL (> 500 mg/dL³⁴), O RALOXIFENO PODE ESTAR ASSOCIADO COM UM AUMENTO NOS TRIGLICÉRIDES¹⁶ SÉRICOS. PACIENTES COM ESTA HISTÓRIA MÉDICA DEVEM SER MONITORADOS
QUANTO AOS TRIGLICÉRIDES¹⁶ SÉRICOS QUANDO ESTIVEREM USANDO RALOXIFENO.
VASODILATAÇÃO: RALOXIFENO NÃO É EFICAZ NA REDUÇÃO DE MANIFESTAÇÕES VASOMOTORAS (RUBORES, CALORES OU ONDAS DE CALOR) ASSOCIADA COM DEFICIÊNCIA DE ESTRÓGENO⁶.
O USO DE RALOXIFENO NÃO ESTÁ INDICADO EM PACIENTES DO SEXO MASCULINO.
CARCINOGÊNESE, MUTAGÊNESE, DANO À FERTILIDADE - EM UM ESTUDO DE CARCINOGENICIDADE DE 2 ANOS EM RATAS, FOI OBSERVADO UM AUMENTO NA INCIDÊNCIA¹⁰ DE TUMORES OVARIANOS DE ORIGEM NAS CÉLULAS TECA-GRANULOSAS DE FÊMEAS QUE RECEBERAM 279 mg/Kg/dia DE RALOXIFENO. A EXPOSIÇÃO SISTÊMICA
(ÁREA SOB A CURVA - AUC) DE RALOXIFENO NESSE GRUPO FOI APROXIMADAMENTE 400 VEZES MAIOR DO QUE AS MULHERES PÓS-MENOPAUSADAS QUE RECEBERAM UMA DOSE DE 60 mg. EM UM ESTUDO DE CARCINOGENICIDADE DE 21 MESES EM CAMUNDONGOS, HOUVE UM AUMENTO NA INCIDÊNCIA¹⁰ DE TUMORES DAS CÉLULAS
INTERSTICIAIS TESTICULARES, DE ADENOMAS E DE ADENOCARCINOMAS PROSTÁTICOS NOS MACHOS QUE RECEBERAM 41 OU 210 mg/Kg, E LEIOMIOBLASTOMA PROSTÁTICO NOS MACHOS QUE RECEBERAM 210 mg/Kg. EM RATAS, QUE RECEBERAM DE 9 A 242 mg/Kg (0,3 A 32 VEZES A AUC EM HUMANOS), HOUVE UM AUMENTO NA INCIDÊNCIA¹⁰ DE TUMORES OVARIANOS BENIGNOS E MALIGNOS DERIVADOS DAS CÉLULAS TECAGRANULOSAS E TUMORES BENIGNOS DE ORIGEM NAS CÉLULAS EPITELIAIS. AS ROEDORES FÊMEAS NESSES ESTUDOS FORAM TRATADAS DURANTE O SEU CICLO REPRODUTIVO QUANDO OS OVÁRIOS²² ESTAVAM ATIVOS E ALTAMENTE RESPONSIVOS À ESTIMULAÇÃO HORMONAL. AO CONTRÁRIO DOS OVÁRIOS²² ALTAMENTE RESPONSIVOS NESTE MODELO DE ROEDORES, O OVÁRIO⁴⁰ HUMANO APÓS A MENOPAUSA³ É RELATIVAMENTE NÃO RESPONSIVO À ESTIMULAÇÃO DE HORMÔNIOS REPRODUTORES.
RALOXIFENO NÃO FOI GENOTÓXICO EM NENHUM DOS TESTES CONVENCIONAIS DE ROTINA IN VIVO OU IN VITRO.
NÃO OCORRERAM GESTAÇÕES QUANDO RALOXIFENO ( 5 mg/Kg) FOI ADMINISTRADO A RATOS MACHOS E FÊMEAS ANTES E DURANTE O ACASALAMENTO. NAS RATAS FÊMEAS, EM DOSES ADMINISTRADAS DE 0,1 A 10 mg/Kg/dia, O RALOXIFENO INTERROMPEU O CIO (CICLO DO ESTRO) DURANTE O TRATAMENTO, MAS OS ACASALAMENTOS FÉRTEIS NÃO FORAM RETARDADOS APÓS O TÉRMINO DO TRATAMENTO, APESAR DE TER OCORRIDO REDUÇÃO MARGINAL NO TAMANHO DA NINHADA, AUMENTO NA DURAÇÃO DA GESTAÇÃO E ALTERAÇÃO NO TEMPO DE DESENVOLVIMENTO NEONATAL. O TRATAMENTO DURANTE O PERÍODO DE PRÉ- IMPLANTAÇÃO DE RATAS FÊMEAS ACASALADAS RETARDOU E/OU INTERROMPEU A IMPLANTAÇÃO EMBRIONÁRIA,
RESULTANDO EM GESTAÇÃO PROLONGADA E REDUÇÃO NO TAMANHO DA NINHADA, MAS O DESENVOLVIMENTO DA NINHADA ATÉ O DESMAME NÃO FOI AFETADO. ESTES EFEITOS REPRODUTIVOS SÃO CONSISTENTES COM O PERFIL FARMACOLÓGICO DO
RALOXIFENO (VER CONTRA- INDICAÇÕES).
FORAM REALIZADOS ESTUDOS DE TERATOLOGIA EM COELHAS E RATAS. EM COELHAS OBSERVARAM- SE ABORTOS E UM BAIXO ÍNDICE DE DEFEITOS DO SEPTO VENTRICULAR ( 0,1 mg/Kg) E HIDROCEFALIA⁴¹ ( 10 mg/Kg). EM RATAS, OCORREU ATRASO NO DESENVOLVIMENTO FETAL, ALTERAÇÕES NAS PAREDES E CAVIDADES DO RIM⁴² ( 1
mg/Kg).
RALOXIFENO É UM POTENTE ANTIESTRÓGENO NO ÚTERO¹¹ DAS RATAS E PREVINE O CRESCIMENTO DE TUMORES MAMÁRIOS ESTRÓGENO⁶- DEPENDENTES EM CAMUNDONGOS FÊMEAS E RATAS.
USO DURANTE A GRAVIDEZ⁴ E LACTAÇÃO⁵ - EVISTA SÓ DEVE SER USADO EM MULHERES PÓS-MENOPAUSADAS. NÃO DEVE SER TOMADO POR MULHERES COM POTENCIAL PARA ENGRAVIDAR. RALOXIFENO PODE CAUSAR DANO FETAL QUANDO ADMINISTRADO A UMA MULHER GRÁVIDA. SE ESSA DROGA FOR USADA DURANTE A GRAVIDEZ⁴ OU SE A PACIENTE FICAR GRÁVIDA ENQUANTO ESTIVER TOMANDO ESTA DROGA, A PACIENTE DEVE SER INFORMADA DO RISCO POTENCIAL PARA O FETO.
EVISTA NÃO DEVE SER USADO POR MULHERES LACTANTES⁴³ (VER CONTRAINDICAÇÕES).
NÃO SE SABE SE O RALOXIFENO É EXCRETADO NO LEITE HUMANO.
EVISTA PODE AFETAR O DESENVOLVIMENTO FETAL.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - EVISTA

RALOXIFENO NÃO INTERAGE IN VITRO COM A VARFARINA, FENITOÍNA OU TAMOXIFENO.
A CO- ADMINISTRAÇÃO DE RALOXIFENO E VARFARINA NÃO ALTERA A
FARMACOCINÉTICA DE NENHUMA DAS DUAS DROGAS. CONTUDO, FORAM OBSERVADAS PEQUENAS DIMINUIÇÕES NO TEMPO DE PROTROMBINA; PORTANTO, SE O RALOXIFENO FOR ADMINISTRADO JUNTO COM VARFARINA OU OUTRO DERIVADO CUMARÍNICO, O TEMPO DE PROTROMBINA DEVE SER MONITORIZADO. OS EFEITOS
SOBRE O TEMPO DE PROTROMBINA PODEM APARECER APÓS VÁRIAS SEMANAS DO INÍCIO DO TRATAMENTO COM EVISTA EM PACIENTES QUE JÁ ESTÃO EM TRATAMENTO COM ANTICOAGULANTES CUMARÍNICOS.
RALOXIFENO NÃO DEVE SER ADMINISTRADO JUNTO COM COLESTIRAMINA, UMA RESINA DE TROCA ANIÔNICA, QUE REDUZ SIGNIFICANTEMENTE A ABSORÇÃO E O CICLO ENTERO- HEPÁTICO DO RALOXIFENO. EMBORA NÃO TENHA SIDO ESPECIFICAMENTE ESTUDADO, ANTECIPA-SE QUE QUALQUER OUTRA RESINA DE
TROCA ANIÔNICA TERÁ UM EFEITO SIMILAR.
O RALOXIFENO NÃO AFETA A FARMACOCINÉTICA DA DIGOXINA. A DISTRIBUIÇÃO SISTÊMICA DO RALOXIFENO NÃO É AFETADA PELA ADMINISTRAÇÃO SIMULTÂNEA DE CARBONATO DE CÁLCIO E DE ANTIÁCIDOS⁴⁴ QUE CONTENHAM ALUMÍNIO OU HIDRÓXIDO DE MAGNÉSIO. A ADMINISTRAÇÃO CONCOMITANTE DE AMPICILINA REDUZ
AS CONCENTRAÇÕES MÁXIMAS DE RALOXIFENO. UMA VEZ QUE A ABSORÇÃO TOTAL E A ELIMINAÇÃO DO RALOXIFENO NÃO SÃO AFETADAS, O RALOXIFENO PODE SER ADMINISTRADO CONCOMITANTEMENTE COM A AMPICILINA.
A ADMINISTRAÇÃO CRÔNICA DE RALOXIFENO NÃO AFETA A FARMACOCINÉTICA DA METILPREDNISOLONA DADA EM DOSE ÚNICA.
A INFLUÊNCIA DA ADMINISTRAÇÃO CONCOMITANTE DE OUTROS MEDICAMENTOS NA CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DE RALOXIFENO FOI AVALIADA NOS ESTUDOS DE PREVENÇÃO E TRATAMENTO. AS DROGAS FREQÜENTEMENTE CO- ADMINISTRADAS INCLUÍRAM: ACETAMINOFENO, DROGAS ANTIINFLAMATÓRIAS NÃO ESTEROIDAIS (TAIS
COMO ASPIRINA, IBUPROFENO E NAPROXENO), ANTIBIÓTICOS ORAIS, ANTAGONISTASH1 E H2 E BENZODIAZEPÍNICOS. NÃO FORAM IDENTIFICADOS EFEITOS CLINICAMENTE RELEVANTES DA CO- ADMINISTRAÇÃO DESSES FÁRMACOS SOBRE AS CONCENTRAÇÕES
PLASMÁTICAS DE RALOXIFENO.
O USO CONCOMITANTE DE PREPARAÇÕES VAGINAIS ESTROGÊNICAS FOI COMUM NO PROGRAMA DE ESTUDOS CLÍNICOS. NÃO FOI NOTADA INTERAÇÃO E COMPARADO AO PLACEBO NÃO HOUVE AUMENTO NO USO NAS PACIENTES TRATADAS COM EVISTA.
DURANTE O TRATAMENTO COM EVISTA COMUMENTE SÃO OBSERVADAS AS SEGUINTES ALTERAÇÕES SÉRICAS: AUMENTO DA SUBFRAÇÃO HDL¹⁵- 2 DO COLESTEROL⁸ E DA APOLIPOPROTEÍNA A1 E REDUÇÃO NO COLESTEROL⁸ TOTAL, LDL COLESTEROL⁴⁵, FIBRINOGÊNIO, APOLIPOPROTEÍNA B E LIPOPROTEÍNA (a). O RALOXIFENO AUMENTA
DISCRETAMENTE AS CONCENTRAÇÕES DE HORMÔNIOS LIGADOS A GLOBULINAS, INCLUINDO GLOBULINAS LIGADAS AOS ESTERÓIDES SEXUAIS (SHBG), GLOBULINAS LIGADAS À TIROXINA E GLOBULINAS LIGADAS AOS CORTICOSTERÓIDES, COM AUMENTOS CORRESPONDENTES NA CONCENTRAÇÃO HORMONAL TOTAL. ESSAS
ALTERAÇÕES NÃO AFETAM AS CONCENTRAÇÕES DOS HORMÔNIOS LIVRES CORRESPONDENTES.

REAÇÕES ADVERSAS - EVISTA

TODAS AS REAÇÕES ADVERSAS OCORRIDAS NOS ESTUDOS REALIZADOS EM MAIS DE 12000 MULHERES FORAM REGISTRADAS INDEPENDENTEMENTE DE SUA RELAÇÃO DE CAUSALIDADE. A DURAÇÃO DO TRATAMENTO NESSES ESTUDOS VARIOU ENTRE 2 E 36
MESES.
A MAIORIA DAS REAÇÕES ADVERSAS QUE OCORRERAM DURANTE OS ESTUDOS CLÍNICOS, FORAM MODERADAS E NÃO REQUERERAM A DESCONTINUAÇÃO DA TERAPIA.
NOS ESTUDOS DE PREVENÇÃO, AS INTERRUPÇÕES DO TRATAMENTO COMO CONSEQÜÊNCIA DE UMA REAÇÃO CLÍNICA ADVERSA, OCORRERAM EM 10,7% DAS 581 PACIENTES TRATADAS COM EVISTA E EM 11,1% DAS 584 PACIENTES TRATADAS COM PLACEBO. NOS ESTUDOS DE TRATAMENTO, AS INTERRUPÇÕES DO TRATAMENTO
DEVIDO À OCORRÊNCIA DE EVENTOS ADVERSOS CLÍNICOS FORAM DE 10,9% EM 2557 PACIENTES TRATADAS COM EVISTA E 8,8% EM 2567 PACIENTES TRATADAS COM PLACEBO. EM SEGUIDA SÃO DESCRITOS OS EFEITOS RELACIONADOS AO TRATAMENTO COM RALOXIFENO QUE APRESENTARAM UMA DIFERENÇA SIGNIFICANTE (p<0,05) EM
COMPARAÇÃO COM O PLACEBO:
NA TOTALIDADE DE TODOS OS ESTUDOS CLÍNICOS CONTROLADOS COM PLACEBO, OCORRERAM EPISÓDIOS TROMBOEMBÓLICOS VENOSOS COM UMA FREQÜÊNCIA DE 3,05 CASOS POR 1000 PACIENTES ANO, INCLUINDO TROMBOSE VENOSA PROFUNDA³⁶,
EMBOLIA³⁷ PULMONAR E TROMBOSE³⁸ DA VEIA RETINIANA. EM PACIENTES TRATADAS COM EVISTA O RISCO RELATIVO FOI DE 2,03 (IC= 1,13; 3,64) EM COMPARAÇÃO COM O PLACEBO. A FREQÜÊNCIA DE TROMBOFLEBITE⁴⁶ SUPERFICIAL FOI DE 0,2 % NOS ESTUDOS
DE PREVENÇÃO REPORTADO PARA 1 PACIENTE TRATADO COM EVISTA E 1,3 % NOS ESTUDOS DE TRATAMENTO. A INCIDÊNCIA¹⁰ DE VASODILATAÇÃO (FOGACHOS) OBSERVADA EM PACIENTES TRATADAS COM EVISTA FOI LIGEIRAMENTE AUMENTADA EM COMPARAÇÃO COM O PLACEBO (ESTUDOS CLÍNICOS DE PREVENÇÃO DE
OSTEOPOROSE¹, 2 A 8 ANOS APÓS A MENOPAUSA³, 24,3% EVISTA E 18,2% PLACEBO; ESTUDOS CLÍNICOS PARA TRATAMENTO DA OSTEOPOROSE¹, IDADE MÉDIA DE 66 ANOS, 9,7% EVISTA E 6,4% PLACEBO). ESSES EPISÓDIOS FORAM MAIS FREQÜENTES DURANTE
OS SEIS PRIMEIROS MESES DE TRATAMENTO E EM RARAS OCASIÕES APARECERAM, PELA PRIMEIRA VEZ, DEPOIS DESSE PERÍODO.
OUTRA REAÇÃO ADVERSA OBSERVADA FOI CÃIBRAS NAS PERNAS (5,5% COM EVISTA E 1,9% COM PLACEBO NOS ESTUDOS DE PREVENÇÃO, E 7,0% COM EVISTA E 3,75% COM
PLACEBO NOS ESTUDOS DE TRATAMENTO).
OUTRA ALTERAÇÃO OBSERVADA, NÃO ESTATISTICAMENTE SIGNIFICANTE (p>0,05), PORÉM QUE MOSTROU UMA TENDÊNCIA SIGNIFICATIVA DEPENDENTE DA DOSE, FOI O EDEMA⁴⁷ PERIFÉRICO QUE APARECEU EM 3,1% DAS MULHERES TRATADAS COM EVISTA E
EM 1,9% DAS MULHERES TRATADAS COM PLACEBO NOS ESTUDOS DE PREVENÇÃO. NOS ESTUDOS DE TRATAMENTO A INCIDÊNCIA¹⁰ FOI DE 5,2% NAS MULHERES TRATADAS COM EVISTA E DE 4,4% COM PLACEBO.
FOI OBSERVADA CONTAGEM PLAQUETÁRIA LIGEIRAMENTE DIMINUÍDA (6- 10%), DURANTE O TRATAMENTO COM RALOXIFENO.
OS EVENTOS A SEGUIR TÊM SIDO MUITO RARAMENTE REPORTADOS ( 1/10.000) NOS ESTUDOS DE PÓS MARKETING: SINTOMAS²³ GASTROINTESTINAIS TAIS COMO NÁUSEAS⁴⁸, VÔMITOS⁴⁹, DOR ABDOMINAL E DISPEPSIA⁵⁰; ERUPÇÃO CUTÂNEA, AUMENTO DA PRESSÃO
SANGUÍNEA, DOR DE CABEÇA INCLUINDO ENXAQUECAS⁵¹.
SÍNDROME⁵² DA GRIPE⁵³ FOI REPORTADA POR 13,5% DOS PACIENTES TRATADOS COM EVISTA E 11,4% DOS PACIENTES TRATADOS COM PLACEBO.
FORAM OBSERVADOS CASOS RAROS DE AUMENTOS MODERADOS DE TGO E/OU TGP QUE NÃO FOI POSSÍVEL DESCARTAR UMA RELAÇÃO CAUSAL COM RALOXIFENO. ESTES AUMENTOS FORAM DETECTADOS COM UMA FREQÜÊNCIA SIMILAR NAS PACIENTES TRATADAS COM PLACEBO.
EM ALGUNS ESTUDOS CLÍNICOS, EVISTA (N=317) FOI COMPARADO COM A TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL COMBINADA CONTÍNUA (N=110) OU COM A TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL CÍCLICA (N=205). A INCIDÊNCIA¹⁰ DE SINTOMAS²³ NA MAMA E DE SANGRAMENTO UTERINO NAS MULHERES TRATADAS COM RALOXIFENO FOI SIGNIFICANTEMENTE INFERIOR ÀS MULHERES TRATADAS COM QUALQUER UMA DAS
TERAPIAS DE REPOSIÇÃO HORMONAL.

POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO - EVISTA

A posologia recomendada é um comprimido de EVISTA (60 mg de cloridrato de raloxifeno) uma vez ao dia administrado por via oral podendo ser tomado a qualquer hora do dia independente das refeições. Não é necessário o ajuste de dose para pacientes em idade avançada. Devido à natureza da enfermidade,
prevê- se que EVISTA seja utilizado como tratamento em longo prazo.
Em mulheres com uma dieta baixa em cálcio e vitamina¹² D, recomenda- se administrar suplementos dessas substâncias.

SUPERDOSE - EVISTA

Não foram reportados incidentes de superdose em humanos. Doses diárias de 600 mg administradas em um estudo clínico de 8 semanas e 120 mg usadas em estudos clínicos com mais de 2500 mulheres na pósmenopausa por 3 anos, foram bem toleradas. Não há um antídoto⁵⁴ específico para raloxifeno.

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