Farmorubicina CS

Nome: Farmorubicina CSNome genérico: cloridrato de epirrubicina
Forma farmacêutica e apresentações:
Farmorubicina CS solução injetável estéril 2 mg/mL em embalagem contendo 1 frascoampola
plástico (Cytosafe, CS) de 5 mL (10 mg), 10 mL (20 mg), 25 mL (50 mg) ou 100 mL
(200 mg).
USO ADULTO
USO INJETÁVEL POR VIA INTRAVENOSA OU INTRAVESICAL (vide "Posologia")
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO

Cada mL de Farmorubicina CS contém 2 mg de cloridrato de epirrubicina.
Excipientes: cloreto de sódio, água para injetáveis, ácido clorídrico 0,5 M (para ajuste de
pH).

PARTE II

A epirrubicina é um derivado antraciclínico. Farmorubicina CS (cloridrato de epirrubicina) éapresentada na forma de solução injetável pronta para uso e pode ser administrada por via
intravenosa ou intravesical.

Propriedades Farmacodinâmicas - Farmorubicina CS

Embora se saiba que as antraciclinas possam interferir em várias funções bioquímicas e
biológicas das células eucarióticas, o mecanismo preciso das propriedades citotóxicas e/ou
antiproliferativas da epirrubicina ainda não foi completamente elucidado. Estudos de cultura
de células demonstraram penetração celular rápida, com localização do fármaco
principalmente no núcleo. Em nível molecular, a epirrubicina pode formar um complexo com
o DNA por intercalação dos seus anéis planos entre os pares de bases nucleotídeas, com
conseqüente inibição da síntese dos ácidos nucléicos (DNA e RNA) e da síntese protéica.
Além disso, essa intercalação pode desencadear a quebra do DNA pela topoisomerase- II,
originando distúrbios sérios na estrutura terciária do DNA. Conforme observado para a
doxorrubicina, a epirrubicina também pode estar envolvida nas reações de
oxidação/redução com a produção de radicais livres altamente reativos e altamente tóxicos.
A atividade antiproliferativa e citotóxica da doxorrubicina pode resultar em qualquer dos
mecanismos mencionados e ainda podem existir outros. Foi provado que a epirrubicina é
ativa contra um amplo espectro de tumores experimentais, incluindo as leucemias L 1210 e
P 388, sarcoma² SA 180 (formas sólida e ascítica), melanoma³ B16, carcinoma⁴ mamário,
carcinoma⁴ de pulmão⁵ de Lewis e carcinoma⁴ do cólon 38. Também foi demonstrada atividade
contra tumores humanos transplantados em camundongos nus atímicos (melanoma³,
carcinomas mamário, pulmonar, prostático e ovariano).

Propriedades Farmacocinéticas - Farmorubicina CS

AbsorçãoA epirrubicina não é absorvida pelo trato gastrintestinal. Uma vez que o fármaco é
extremamente irritante para os tecidos, deve ser administrado por via intravenosa. Foi
demonstrado que a administração intravesical é factível; a passagem da epirrubicina para a
circulação⁶ sistêmica por essa via de administração é mínima.
Distribuição
Após a administração IV, a epirrubicina é rápida e amplamente distribuída nos
compartimentos extravasculares, conforme indicado pela meia- vida de distribuição muito
rápida e volume de distribuição no estado de equilíbrio de mais de 40 L/kg. No entanto,
apesar do seu amplo volume de distribuição, a epirrubicina não atravessa a barreira
hematoencefálica em quantidades detectáveis.
Metabolismo⁷
A epirrubicina é metabolizada, em grau significativo, principalmente pelo fígado⁸. Os
principais metabólitos identificados são o epirrubicinol (13- OH epirrubicina), que possui um
certo grau de atividade antitumoral, e os glicuronídeos da epirrubicina e do epirrubicinol. Os
níveis plasmáticos do principal metabólito, o epirrubicinol, são mais baixos do que o do
fármaco inalterado.
Do ponto de vista metabólico, a 4'- O-glicuronidação distingue a epirrubicina da doxorrubicina
e pode ser responsável por sua toxicidade reduzida.
Excreção
Em pacientes com funções hepática e renal⁹ normais, os níveis plasmáticos de epirrubicina
após a administração IV de 60- 150 mg/m2 seguem um padrão decrescente triexponencial,
com uma fase terminal lenta (t1 /2 ã) de 30- 40 horas. Essas doses estão dentro dos limites de
linearidade farmacocinética. A meia- vida terminal do epirrubicinol é semelhante à da
epirrubicina. A depuração plasmática está no intervalo de 0,9 a 1,4 L/min. A epirrubicina é
eliminada principalmente pelo fígado⁸: cerca de 38% da dose administrada é recuperada na
bile¹⁰ em 24 horas na forma de epirrubicina (cerca de 19%), epirrubicinol e outros metabólitos.
Num mesmo período, apenas 9- 12% da dose é excretada na urina¹¹, também como fármaco
inalterado e metabólitos. Em 72 horas, os valores chegam a cerca de 43% na bile¹⁰ e cerca de
16% na urina¹¹.

Dados de Segurança Pré-Clínicos - Farmorubicina CS

A DL50 da epirrubicina foi de 29,3 e 14,2 mg/kg para camundongos e ratos, respectivamente,
e cerca de 2,0 mg/kg para cães. Os principais órgãos- alvo após dose única foram o sistema
hemolinfopoiético e, especialmente em cães, o trato gastrintestinal. Os efeitos tóxicos após
administrações repetidas de epirrubicina foram investigados em ratos, coelhos e cães. Os
principais órgãos- alvo nessas espécies animais foram o sistema hemolinfopoiético, o trato
gastrintestinal, rim¹², fígado⁸ e órgãos reprodutores masculino e feminino. Quanto ao coração¹³,
estudos de cardiotoxicidade indicaram que a epirrubicina foi cardiotóxica em todas as
espécies laboratoriais testadas. Foi demonstrado que a epirrubicina, como outras
antraciclinas e fármacos citotóxicos, é carcinogênica em ratos.
A epirrubicina foi genotóxica na maioria dos testes in vitro ou in vivo realizados, tóxica a
órgãos reprodutores e embriotóxica em ratos.
fcs01a 3
28/02/05
Não foram observadas malformações em ratos e coelhos. No entanto, a epirrubicina, como
outras antraciclinas e fármacos citotóxicos, deve ser considerada potencialmente
teratogênica. Não foram observados efeitos relevantes em ratos que receberam epirrubicina
durante os períodos peri e pós- natal em doses de até 0,15 mg/kg/dia para as mães e 0,50
mg/kg/dia para a ninhada. Não se sabe se o composto é excretado no leite materno. Um
estudo de segurança local em camundongos e ratos demonstrou que o extravasamento do
medicamento causa necrose¹⁴ tecidual. Estudos animais indicaram que a epirrubicina possui
índice terapêutico melhor e toxicidades cardíaca e sistêmica mais baixas do que a
doxorrubicina.

INDICAÇÕES - Farmorubicina CS

Farmorubicina CS (cloridrato de epirrubicina) apresenta resposta terapêutica significativa emvárias neoplasias, entre elas: carcinoma⁴ da mama, linfomas malignos, sarcomas de partes
moles, carcinoma⁴ gástrico, carcinoma⁴ hepático, câncer¹⁵ do pâncreas¹⁶, carcinoma⁴ do retosigmóide,
carcinoma⁴ da região cérvico- facial, carcinoma⁴ pulmonar, carcinoma⁴ ovariano e
leucemias.
Farmorubicina CS por instilação intravesical é indicada no tratamento dos carcinomas
superficiais da bexiga¹⁷ (de células transicionais, carcinoma⁴ in situ) e na profilaxia das
recidivas após ressecção transuretral.

CONTRA-INDICAÇÕES - Farmorubicina CS

Farmorubicina CS (cloridrato de epirrubicina) é contra- indicada a pacientes que
apresentam hipersensibilidade à epirrubicina ou a qualquer outro componente da
fórmula, outras antraciclinas ou antracenedionas.
Farmorubicina CS também é contra- indicada nas seguintes situações:
Uso intravenoso
Mielossupressão persistente ou estomatite¹⁸ grave de tratamentos citotóxicos
anteriores, presença de infecções generalizadas, insuficiência hepática¹⁹ grave,
histórico atual ou anterior de arritmias graves ou insuficiência²⁰ miocárdica, infarto²¹ do
miocárdio anterior, tratamentos prévios com doses cumulativas máximas de
epirrubicina e/ou outras antraciclinas e antracenedionas, gravidez²² e lactação²³.
Uso intravesical
Tumores invasivos que tenham penetrado a parede da bexiga¹⁷, infecções urinárias,
inflamação²⁴ da bexiga¹⁷, problemas de cateterização.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Farmorubicina CS

GeraisFarmorubicina CS (cloridrato de epirrubicina) deve ser administrada apenas sob supervisão
de médicos especialistas com experiência em terapia citotóxica.
Em particular, o tratamento com altas doses do fármaco necessita de atenção especial para
possíveis complicações clínicas devido à mielossupressão profunda. No entanto, altas
doses de epirrubicina foram administradas a um grande número de pacientes não- tratados
(tanto para doença avançada ou para tratamento adjuvante) e causaram eventos adversos
iguais aos observados nas doses convencionais, exceto para o grau (gravidade) de
neutropenia²⁵ reversível (< 500 neutrófilos/µL) que ocorreu na maioria dos pacientes. Apenas
alguns destes pacientes necessitaram de hospitalização por complicações infecciosas
graves.
O tratamento inicial com a epirrubicina deve ser precedido por monitoração cuidadosa no
período basal de vários parâmetros laboratoriais bem como da função cardíaca.
Durante cada ciclo do tratamento os pacientes devem ser monitorados cuidadosa e
freqüentemente.
Função Cardíaca
Devido ao risco conhecido de desenvolvimento de cardiomiopatia induzida por antraciclina,
que é dose- cumulativa dependente, a dose cumulativa de 900-1000 mg/m2 só deve ser
excedida com extrema cautela, tanto com doses convencionais como com doses altas por
ciclo. Acima deste nível de dose, o risco de desenvolvimento de insuficiência cardíaca²⁶
congestiva (ICC) aumenta muito. Portanto, a função cardíaca deve ser avaliada antes do
tratamento e deve ser cuidadosamente monitorada durante a terapia para minimizar o risco
de ocorrência de ICC. Recomenda- se que seja realizado um ECG antes e após cada ciclo
de tratamento. Alterações no traçado do ECG, como achatamento ou inversão da onda P,
depressão do segmento ST ou início de arritmias, são geralmente indicações de toxicidade
aguda, porém transitória (reversível) e não precisam, necessariamente, ser consideradas
indicações para a interrupção do tratamento. No entanto, a redução persistente da voltagem
QRS e o prolongamento, além dos limites normais do intervalo sistólico, são freqüentemente
associados com cardiomiopatia induzida por antraciclinas. A redução da fração de ejeção
ventricular esquerda (FEVE), conforme verificado por ecocardiograma²⁷ (ECO) ou por
angiografia²⁸ com radionucleotídeo (MUGA), é o evento mais preditivo de cardiomiopatia
tardia cumulativa dose- dependente. Quando uma avaliação pré-tratamento (fase basal) da
FEVE estiver disponível, este parâmetro pode ser utilizado como indicador da função
cardíaca durante o tratamento com epirrubicina. Como regra geral, em pacientes com valor
de FEVE basal normal (≥ 50%), redução absoluta ≥ 10% ou declínio abaixo do nível limite de
50%, são indicativos de comprometimento da função cardíaca e a continuação do
tratamento com a epirrubicina em tais circunstâncias, deve ser cuidadosamente avaliada. O
risco potencial de cardiotoxicidade pode ser aumentado em pacientes que tenham recebido
radioterapia²⁹ anterior ou concomitante à área pericárdica mediastinal, em pacientes tratados
anteriormente com outras antraciclinas e/ou antracenedionas ou em pacientes com histórico
anterior de doença cardíaca. No estabelecimento das doses cumulativas máximas de
epirrubicina, a administração de qualquer terapia concomitante com agentes potencialmente
cardiotóxicos deve ser levada em consideração.
O diagnóstico³⁰ clínico precoce da insuficiência cardíaca²⁶ provocada pelo medicamento,
parece ser essencial para um tratamento bem sucedido com digitálicos, diuréticos³¹,
vasodilatadores periféricos, dieta com baixo teor de sal e repouso.
Toxicidade Hematológica
A exemplo do que ocorre com outros agentes citotóxicos, a epirrubicina pode produzir
mielossupressão. O perfil hematológico deve ser avaliado antes e durante cada ciclo da
terapia com Farmorubicina CS, incluindo contagem diferencial dos glóbulos brancos.
Leucopenia³² reversível, dependente da dose e/ou granulocitopenia (neutropenia²⁵) são as
manifestações predominantes da toxicidade hematológica da epirrubicina, constituindo a
toxicidade aguda limitante da dose mais comum desse fármaco. A leucopenia³² e a
neutropenia²⁵ são, geralmente, mais graves com esquemas de altas doses, alcançando um
nadir, na maioria dos casos, entre o 10o e 14o dia após a administração do fármaco. Estes
efeitos são, usualmente, transitórios, com a normalização da contagem de glóbulos
brancos/neutrófilos, na maioria dos casos, até o 21o dia. Trombocitopenia³³ e anemia³⁴ podem,
também, ocorrer. As conseqüências clínicas mais graves da mielossupressão incluem febre³⁵,
infecção³⁶, sepse³⁷/septicemia, choque³⁸ séptico, hemorragia³⁹, hipóxia⁴⁰ tecidual ou morte.
Leucemia⁴¹ secundária
Leucemia⁴¹ secundária, com ou sem fase pré- leucêmica, foi relatada em pacientes tratados
com antraciclinas. A leucemia⁴¹ secundária é mais comum quando tais fármacos são
administrados em combinação com agentes antineoplásicos lesivos ao DNA, quando os
pacientes são pré- tratados intensivamente com fármacos citotóxicos ou quando as doses de
antraciclinas são aumentadas. Essas leucemias possuem um período de latência de 1 a 3
anos.
Carcinogênese, Mutagênese e Distúrbio da Fertilidade
A epirrubicina é mutagênica, clastogênica e carcinogênica em animais e, poderia induzir
dano cromossômico em espermatozóides⁴² humanos. Homens submetidos a tratamento com
Farmorubicina CS devem utilizar métodos contraceptivos efetivos.
A epirrubicina pode causar amenorréia⁴³ ou menopausa⁴⁴ prematura em mulheres prémenopausadas.
Gastrintestinal
A epirrubicina é emetigênica. A mucosite⁴⁵/estomatite¹⁸ geralmente aparece no início do
tratamento com o fármaco e, se grave, pode progredir em poucos dias para úlceras⁴⁶ de
mucosa⁴⁷. A maioria dos pacientes se recupera desse evento adverso até a terceira semana
de terapia.
Função Hepática
A principal via de eliminação da Farmorubicina CS é o sistema hepatobiliar. Os níveis de
bilirrubina⁴⁸ sérica total e de aspartato transaminase (TGO) devem ser avaliados antes e
durante o tratamento com Farmorubicina CS. Pacientes com bilirrubina⁴⁸ ou TGO elevado
podem apresentar clearance mais lento do fármaco, com um aumento da toxicidade geral.
Doses mais baixas são recomendadas nesses pacientes (vide "Posologia").
Pacientes com insuficiência hepática¹⁹ grave não devem receber Farmorubicina CS (vide
"Contra- indicações").
Função Renal⁹
A creatinina⁴⁹ sérica deve ser avaliada antes e durante a terapia. O ajuste da dose é
necessário em pacientes com creatinina⁴⁹ sérica > 5 mg/dL⁵⁰.
Efeitos no Local de Infusão
Flebosclerose pode resultar da infusão do fármaco em vaso de pequeno calibre ou de
infusões repetidas na mesma veia. Seguir os procedimentos de administração
recomendados, pode minimizar o risco de flebite⁵¹/tromboflebite⁵² no local de infusão (vide
"Posologia").
Extravasamento
O extravasamento de epirrubicina durante a administração IV pode dar origem a lesões
teciduais graves (vesicação, celulite⁵³ grave) e necrose¹⁴. Pode ocorrer esclerose venosa por
administração em vaso pequeno ou por aplicações repetidas na mesma veia. Para
minimizar o risco de extravasamento do medicamento e ter certeza que a veia seja
adequadamente lavada após a administração do fármaco, é aconselhável administrar o
fármaco através de equipo com infusão de cloreto de sódio a 0,9% em fluxo livre, após
verificar que a agulha esteja adequadamente colocada na veia. Caso ocorram sinais⁵⁴ ou
sintomas⁵⁵ de extravasamento durante a administração intravenosa de Farmorubicina CS, a
infusão do fármaco deve ser imediatamente interrompida.
Outros
Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, tromboflebite⁵² e fenômenos
tromboembólicos, incluindo embolia⁵⁶ pulmonar (fatal em alguns casos), foram
coincidentemente relatados com o uso de epirrubicina.
A epirrubicina pode induzir à hiperuricemia devido ao extenso catabolismo⁵⁷ das purinas que
acompanha a rápida lise de células neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome⁵⁸ de lise
tumoral). Níveis séricos de ácido úrico, potássio, cálcio, fosfato e creatinina⁴⁹ devem ser
avaliados após o tratamento inicial de forma que este fenômeno possa ser reconhecido e
controlado adequadamente. Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia com alopurinol
para previnir a hiperuricemia podem minimizar as complicações potenciais da síndrome⁵⁸ de
lise tumoral.
A epirrubicina pode potencializar a toxicidade de outras terapias antineoplásicas. Isso deve
ser levado em conta particularmente ao se utilizar o fármaco em altas doses.
A disponibilidade de cuidados e instalações de suporte deve ser considerada antes de se
iniciar esquemas intensivos de alta dose.
A epirrubicina pode conferir uma coloração avermelhada à urina¹¹ por um ou dois dias após a
administração. Os pacientes devem ser alertados de que não precisam ficar preocupados
caso isso ocorra.
Advertências e Precauções Adicionais para Outras Vias de Administração
Via Intravesical
A administração de Farmorubicina CS pode produzir sintomas⁵⁵ de cistite⁵⁹ química (por
exemplo, disúria⁶⁰, poliúria⁶¹, noctúria, estrangúria, hematúria⁶², desconforto vesical, necrose¹⁴ da
parede vesical) e constrição da bexiga¹⁷. É necessária atenção especial para problemas de
cateterização (por exemplo, obstrução uretral devido a tumores intravesicais de grande
volume).
Uso durante a Gravidez²²
Dados experimentais em animais sugerem que a epirrubicina pode causar dano fetal
quando administrada a mulheres grávidas. Se a epirrubicina for utilizada durante a gravidez²²
ou se a paciente engravidar enquanto estiver utilizando esse fármaco, ela deve ser
comunicada quanto aos danos potenciais para o feto. Não há estudos em mulheres
grávidas, portanto a Farmorubicina CS deve ser utilizada durante a gravidez²² apenas se os
benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto. Os homens submetidos a
tratamento com epirrubicina devem também ser advertidos quanto aos possíveis efeitos
adversos sobre a fertilidade.
Uso durante a Lactação²³
Não se sabe se a epirrubicina é excretada no leite humano. Uma vez que muitos fármacos,
incluindo outras antraciclinas, são excretados no leite humano e devido à possibilidade de
reações adversas sérias em lactentes⁶³ pela epirrubicina, as mães devem interromper o
aleitamento antes de receber esse fármaco.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - Farmorubicina CS

Farmorubicina CS (cloridrato de epirrubicina) é utilizada, principalmente, em combinação
com outros fármacos citotóxicos. Toxicidade aditiva pode ocorrer especialmente em relação
a efeitos medulares/hematológicos e gastrintestinais (vide "Advertências e Precauções"). O
uso de Farmorubicina CS em combinação quimioterápica com outros fármacos
potencialmente cardiotóxicos, assim como o uso de outros compostos cardioativos (por
exemplo, bloqueadores do canal de cálcio), requer a monitoração da função cardíaca
durante o tratamento.
A cimetidina aumentou a área sob a curva (AUC) da epirrubicina em 50% e seu uso deve
ser interrompido durante o tratamento com Farmorubicina CS.
A epirrubicina é amplamente metabolizada pelo fígado⁸. Qualquer medicamento
concomitante que possa afetar a função hepática também pode afetar o metabolismo⁷ ou a
farmacocinética da epirrubicina e, como resultado, a eficácia e/ou a toxicidade. (vide
"Incompatibilidades" e "Advertências e Precauções").

REAÇÕES ADVERSAS - Farmorubicina CS

Efeitos hematológicosAs manifestações predominantes da toxicidade de epirrubicina são a leucopenia³² reversível
e, muito menos freqüentemente, a trombocitopenia³³ reversível (vide "Advertências e
Precauções"), representando a toxicidade aguda dose- limitante do fármaco. Os neutrófilos
são os leucócitos⁶⁴ afetados pelo tratamento com epirrubicina de modo mais significativo.
Como a leucopenia³² é dose- dependente, normalmente é mais grave após a administração de
regimes de altas doses e, nestas condições, podem ser necessárias medidas de suporte de
medula óssea apropriadas. A ocorrência de neutropenia²⁵ febril durante um ciclo de terapia
deve ser considerada como um evento adverso sério que pode ser possivelmente seguida
por septicemia e óbito. Na ocorrência de neutropenia²⁵ febril, devem ser administrados
antibióticos por via intravenosa.
A ocorrência de leucemia⁴¹ mielóide aguda secundária, com ou sem uma fase pré- leucêmica,
tem sido relatada raramente em pacientes tratados com epirrubicina em combinação com
agentes antineoplásicos com ação no DNA, ou pré- tratados intensamente com estes
medicamentos. Essas leucemias podem apresentar um curto período de latência.
Efeitos cardíacos
Dois tipos de cardiotoxicidade podem ocorrer em pacientes que estejam recebendo
epirrubicina: um tipo agudo⁶⁵ e na maioria das vezes transitório, que é principalmente
observado na forma de arritmias e/ou anormalidades no ECG, e um tipo crônico⁶⁶, dosecumulativa
dependente, representado por uma cardiomiopatia que pode resultar em ICC
(vide "Advertências e Precauções"). Vários estudos avaliaram que o risco de
desenvolvimento de ICC, na ausência de outros fatores de risco cardíaco, aumenta
acentuadamente após ter atingido uma dose cumulativa de epirrubicina de 900- 1000 mg/m2.
O dano cardíaco grave pode ser prevenido pelo acompanhamento freqüente da função
cardíaca (principalmente por monitoração da FEVE) durante o curso da terapia com
epirrubicina. No entanto, a miocardiopatia⁶⁷ induzida por epirrubicina pode aparecer até
mesmo várias semanas ou meses após a descontinuação do tratamento. Também foi
descrita efusão pericárdica.
Efeitos gastrintestinais
A mucosite⁴⁵ pode aparecer de horas a dias após o início do tratamento. Normalmente, a
mucosite⁴⁵ apresenta- se na forma de estomatite¹⁸ com áreas de erosões dolorosas que
ocorrem principalmente ao longo da língua⁶⁸ e na mucosa⁴⁷ sublingual. Erosões bucais, quando
graves, podem evoluir em poucos dias para uma ulceração intensa. No entanto, a maioria
dos pacientes se recupera deste evento adverso pela terceira semana de administração do
medicamento.
A hiperpigmentação da mucosa⁴⁷ oral também pode ocorrer. Outros distúrbios gastrintestinais
como náusea⁶⁹ e vômitos⁷⁰ e, com menor freqüência, diarréia⁷¹ e dor abdominal, também podem
ocorrer como conseqüência do tratamento com epirrubicina.
Efeitos dermatológicos
A alopecia⁷² aparece em 60- 90% dos casos tratados e é normalmente reversível, com o
crescimento de todo o cabelo geralmente ocorrendo de dois a três meses do término da
terapia.
Outros eventos adversos dermatológicos incluem rubor, urticária⁷³ (generalizada ou ao longo
da veia utilizada para administração do medicamento) e hiperpigmentação da pele (no leito
ungüeal, ao longo da veia de infusão ou generalizada). A fotossensibilidade ou a
hipersensibilidade à irradiação (radiation recall reaction) também pode ocorrer.
Efeitos no local da injeção⁷⁴
No caso de extravasamento perivenoso do medicamento, dor local, celulite⁵³ grave e necrose¹⁴
tecidual poderão ocorrer. Flebite⁵¹ local, tromboflebite⁵² e/ou flebosclerose também podem
ocorrer. O risco de flebite⁵¹/tromboflebite⁵² pode ser minimizado seguindo o procedimento de
administração recomendado (vide "Advertências e Precauções" e "Posologia").
Outros eventos adversos
Febre³⁵ e calafrios foram relatados raramente. Pode ocorrer anafilaxia⁷⁵. O tratamento com
epirrubicina pode ser acompanhado de amenorréia⁴³/azoospermia⁷⁶. A epirrubicina também
pode induzir hiperuricemia como resultado da lise rápida de células neoplásicas (vide
"Advertências e Precauções").
Eventos adversos intravesicais
Uma vez que a absorção do medicamento é mínima, os efeitos colaterais sistêmicos são
raros durante a administração intravesical. A cistite⁵⁹ química, algumas vezes hemorrágica,
tem sido observada.

POSOLOGIA - Farmorubicina CS

A Farmorubicina CS (cloridrato de epirrubicina) é um fármaco citotóxico normalmente
administrado por via intravenosa. No entanto, a administração intravesical mostrou- se
benéfica no tratamento de câncer¹⁵ superficial de bexiga¹⁷, bem como na profilaxia de recidiva
de tumor⁷⁷ após ressecção transuretral.
Farmorubicina CS não é ativa quando administrada por via oral e não deve ser injetada por
via intramuscular ou intratecal.
Administração intravenosa (IV)
Normalmente, a dose é calculada com base na área de superfície corpórea (mg/m2). A dose
total de Farmorubicina CS por ciclo a ser administrada pode variar de acordo com o uso,
dentro de um esquema de tratamento específico (por exemplo, administrada como agente
único ou em combinação com outros fármacos citotóxicos) e de acordo com a indicação
terapêutica (por exemplo, no tratamento de câncer¹⁵ de pulmão⁵, a epirrubicina também é
utilizada em doses mais altas que as convencionais).
Embora nenhuma recomendação específica de dosagem possa ser feita baseada nos dados
limitados disponíveis de pacientes com insuficiência renal⁷⁸, doses iniciais mais baixas devem
ser consideradas em pacientes com insuficiência renal⁷⁸ grave (creatinina⁴⁹ sérica > 5 mg/dL⁵⁰).
Como a principal via de eliminação da epirrubicina é o sistema hepatobiliar, a dose deve ser
reduzida em pacientes com função hepática comprometida para evitar aumento da
toxicidade global. Normalmente, as diretrizes utilizadas para redução da dose na função
hepática comprometida são baseadas nos níveis de bilirrubina⁴⁸ sérica conforme segue:
Bilirrubina⁴⁸ entre 1,2 a 3 mg/dL⁵⁰ ou TGO 2 a
4 vezes o limite superior da normalidade:
metade da dose inicial recomendada
Bilirrubina⁴⁸ > 3 mg/dL⁵⁰ ou TGO > 4 vezes o
limite superior da normalidade:
um quarto da dose inicial recomendada
O extravasamento de Farmorubicina CS da veia durante a injeção⁷⁴ pode originar lesões
teciduais graves, até mesmo necrose¹⁴. A injeção⁷⁴ em vasos pequenos ou injeções repetidas
na mesma veia podem causar esclerose venosa. Considerando que o extravasamento
perivenoso do medicamento é seguido por efeitos tóxicos locais sérios, recomenda- se
injetar o medicamento preferencialmente em equipo de fluxo livre de infusão IV de cloreto de
sódio a 0,9% ou solução de glicose⁷⁹ ou dextrose⁸⁰ a 5%, com a duração da infusão variando
de 3- 5 minutos (período curto) até 30 minutos. Deixar correr a solução de infusão na veia
após a administração do medicamento.
Agente isolado
A dose mais comumente utilizada tem sido 75- 90 mg/m2.
A dose deve ser repetida com intervalo de 21 dias; a dose total de cada ciclo pode ser
dividida em dois dias sucessivos. O esquema de dosagem deve, de qualquer maneira, levar
em conta o quadro hematológico do paciente. Em particular, é recomendada uma dose mais
baixa para pacientes cuja função medular tenha sido diminuída por quimioterapia⁸¹ ou
radioterapia²⁹ anteriores e na idade avançada.
Associação quimioterápica
Quando a Farmorubicina CS é utilizada associada a outros agentes antitumorais, a dose
deve ser reduzida. Um estudo comparativo no carcinoma⁴ avançado da mama, realizado com
terapia combinada⁸², mostrou que a associação FEC (5- FU, epirrubicina, ciclofosfamida) é tão
eficaz quanto FAC (5- FU, doxorrubicina, ciclofosfamida), quando os componentes
Farmorubicina CS e Adriblastina® (doxorrubicina) são administrados na dose de 50 mg/m2.
Câncer¹⁵ de mama
Doses de 135 mg/m2 como agente único e de 120 mg/m2 em combinação a intervalos de 3 -
4 semanas, no tratamento de câncer¹⁵ de mama em fase inicial com linfonodos⁸³ positivos.
Administração intravesical
Para o tratamento do carcinoma⁴ de célula⁸⁴ de transição papilar da bexiga¹⁷, recomenda- se
instilações semanais de 50 mg (em 25- 50 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9%) por 8
semanas, por cateter. No caso de toxicidade local (cistite⁵⁹ química), é aconselhável redução
da dose para 30 mg. Para carcinoma⁴ in situ, dependendo da tolerabilidade individual do
paciente, a dose pode ser aumentada até 80 mg. Para a profilaxia de recidivas após
ressecção transuretral dos tumores superficiais, recomenda- se administrações semanais de
50 mg por 4 semanas, seguidas de instilações mensais por 11 meses na mesma dose.
Geralmente, o instilado deve ser retido na bexiga¹⁷ por 1 hora e os pacientes devem ser
orientados a urinar ao final deste período.
Durante a instilação, a pélvis do paciente deve ser rotacionada para garantir contato mais
amplo possível da solução com a mucosa⁴⁷ vesical. Para evitar diluição indevida pela urina¹¹, o
paciente deve ser orientado a não ingerir qualquer tipo de líquido nas 12 horas antes da
instilação.
Evitar a exposição do produto à luz solar ou luz direta. Desprezar o restante da solução não
utilizada.
Incompatibilidades
Farmorubicina CS não deve ser misturada com outros fármacos. O contato com qualquer
outra solução de pH alcalino deve ser evitado, pois isso resultará em hidrólise do fármaco.
Farmorubicina CS não deve ser misturada com heparina devido à incompatibilidade química
que pode resultar em precipitação quando os fármacos estão em determinada proporção.
Farmorubicina CS pode ser utilizada em associação com outros agentes antitumorais, mas
não se recomenda que seja misturada com outros fármacos na mesma seringa⁸⁵ (vide
"Interações Medicamentosas").
Medidas de proteção
As seguintes recomendações de proteção devem ser seguidas devido à natureza tóxica
dessa substância:
O pessoal deve ser treinado quanto às boas técnicas para manipulação;
As profissionais grávidas não devem trabalhar com esse medicamento;
O pessoal que manipula Farmorubicina CS deve utilizar vestuário de proteção: óculos,
avental, luvas e máscaras descartáveis;
Todos os itens utilizados para reconstituição, administração ou limpeza, incluindo as luvas,
devem ser colocados em sacos de lixo descartáveis, de alto risco, para incineração em
temperatura elevada. Derramamento ou vazamento deve ser tratado com solução de
hipoclorito de sódio diluída (solução a 1%), de preferência por imersão e depois com água.
Todos os materiais de limpeza devem ser descartados conforme indicado anteriormente.
O contato acidental com a pele deve ser tratado imediatamente com lavagem abundante
com água, ou água e sabão, ou solução de bicarbonato de sódio, mas não se deve
esfreguar a pele com escovas. Nestes casos, deve- se procurar cuidados médicos;
Em caso de contato com o(s) olho¹(s), segure e mantenha levantada a pálpebra do(s)
olho¹(s) afetado(s) e lave com jato de água em quantidade abundante por, pelo menos, 15
minutos. Procure, então, avaliação médica;
Sempre lave as mãos após a remoção das luvas.

SUPERDOSAGEM - Farmorubicina CS

Superdosagem aguda com epirrubicina resultará em mielossupressão grave (principalmenteleucopenia e trombocitopenia³³), efeitos tóxicos gastrintestinais (principalmente mucosite⁴⁵) e
complicações cardíacas agudas.
Pode- se esperar que doses únicas muito altas de epirrubicina causem degeneração
miocárdica aguda dentro de 24 horas e mielossupressão grave dentro de 10 a 14 dias. O
tratamento deve ter como objetivo a proteção do paciente durante este período e deve
utilizar medidas como transfusões sangüíneas e isolamento reverso. Insuficiência cardíaca²⁶
tardia tem sido observada com antraciclinas até 6 meses após a superdosagem.
Os pacientes devem ser observados atentamente e, caso surjam sinais⁵⁴ de insuficiência²⁰
cardíaca, devem ser tratados com os esquemas convencionais.

PACIENTES IDOSOS - Farmorubicina CS

Aos pacientes idosos aplicam- se todas as recomendações acima descritas.

PARTE IV

MS - 1.0216.0151
Farmacêutico Responsável: José Francisco Bomfim - CRF-SP no 7009
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
USO RESTRITO A HOSPITAIS
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO
Número de lote e data de fabricação: vide embalagem externa.
Produto fabricado e embalado por:
Pfizer (Perth) Pty Ltd
Bentley - Austrália
Distribuído por:
LABORATÓRIOS PFIZER LTDA.
Av. Monteiro Lobato, 2270
CEP 07190- 001 - Guarulhos - SP
CNPJ nº 46.070.868/0001- 69
Indústria Brasileira.
S.A.C. Linha Pfizer 0800- 16-7575