FORTOVASE®
(SAQUINAVIR)

Identificação do produto - FORTOVASE

Nome do produto: Fortovase® Nome genérico: saquinavir
Forma farmacêutica e apresentação:
Cápsulas gelatinosas de 200 mg -
frasco de vidro âmbar com 180 cápsulas.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO

Composição - FORTOVASE

Ingrediente ativo: saquinavir
Excipientes: Cadeia média mono e diglicerídica, polividona, dl- a -tocoferol, gelatina, glicerol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho.

Informação ao paciente - FORTOVASE

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações abaixo. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, favor informar ao seu médico.Ação esperada do medicamento
O Fortovase® (Saquinavir) contém em sua formulação o saquinavir que atua diretamente na enzima¹ viral. De acordo com as experiências realizadas, saquinavir possui efeitos anti- HIV²-1 adicionais ou sinérgicos quando administrado em terapia associada com: zidovudina, zalcitabina, didanosina, lamivudina, estavudina e nevirapina.
Cuidados de armazenamento
Conservar entre 2º - 8o C.
Após aberto, armazenar à temperatura ambiente (até 25 ºC), utilizar durante um período máximo de 3 meses.
Prazo de validade
Este medicamento possui prazo de validade a partir da data de fabricação (vide embalagem externa do produto). Não tome o medicamento após a data de validade indicada na embalagem; pode ser prejudicial à saúde.
Gravidez³ e lactação⁴
Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez³ na vigência do tratamento ou após seu término. Informar ao médico se está amamentando. Você não deverá amamentar durante o tratamento com Fortovase® (Saquinavir).
Cuidados de administração
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Interrupção do tratamento
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.
Reações adversas
Informe ao seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis. Os problemas mais comuns que aparecem nos pacientes tomando Fortovase® (Saquinavir) são: diarréia⁵, náusea⁶, desconforto abdominal, dispepsia⁷, cefaléia⁸, flatulência, fadiga, vômitos⁹ e dor abdominal.
Mudanças na gordura¹⁰ corporal foram observadas em alguns pacientes usando inibidores de protease. Estas mudanças podem incluir um aumento da quantidade de gordura¹⁰ na parte superior do dorso e pescoço (corcova de búfalo), mamas, e ao redor do tronco. Perda de gordura¹⁰ das pernas e braços podem também ocorrer. A causa e os efeitos na saúde a longo prazo destas condições não são conhecidas neste momento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Contra- indicações e precauções
Você não deverá tomar se for alérgico ao Fortovase® (Saquinavir) ou a qualquer substância contida nas cápsulas.
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento.
Você deve ser informado que a redistribuição ou o acúmulo de gordura¹⁰ corporal podem ocorrer em pacientes recebendo inibidores de protease, e que a causa e os efeitos na saúde a longo prazo destas condições não são conhecidas neste momento.
É desconhecido se Fortovase® (Saquinavir) tem algum efeito sobre a capacidade para dirigir veículos e operar máquinas.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SAÚDE.

Informação técnica - FORTOVASE

Características químicas e farmacológicas
A protease do HIV² é encarregada da clivagem específica das proteínas¹¹ precursoras do vírus¹² nas células infectadas, o que é um passo essencial na criação de partículas virais infecciosas completamente formadas. Estas proteínas¹¹ precursoras virais contém um sítio específico de clivagem que é reconhecido unicamente pelo HIV² e pelas proteases virais intimamente relacionadas. Saquinavir tem sido designado como uma estrutura mimética peptídico- like de tais sítios de clivagem. Como resultado, saquinavir fixa-se intimamente dentro dos sítios ativos da protease do HIV²-1 e HIV²-2, comportando-se in vitro como um inibidor seletivo e reversível, com aproximadamente 50.000 vezes menos afinidade pelas proteases humanas.
Diferentemente dos análogos nucleosídeos (por ex.: zidovudina), o saquinavir atua diretamente em seu alvo enzimático viral. O saquinavir não necessita de ativação metabólica, isso amplia sua potencial eficácia nas células em latência. Saquinavir é ativo em concentrações nanomolares em linhagens linfoblásticas e monocíticas e em culturas de linfócitos e monócitos infectados por linhagens laboratoriais ou isolados clínicos do HIV²- 1. Experimentos em cultura de células mostraram que o saquinavir produz um efeito antiviral aditivo contra o HIV²-1 em combinação dupla ou tripla com diversos inibidores da transcriptase reversa (p. ex.: zidovudina, zalcitabina, didanosina, lamivudina, estavudina e nevirapina), sem aumento da citotoxicidade.
Eficácia
Os efeitos de Fortovase® (Saquinavir) em combinação com os análogos de nucleosídios na contagem de células CD4 e RNA plasmático foram avaliados em pacientes infectados pelo HIV²- 1. O mesilato de saquinavir (InviraseÒ ) mostrou anteriormente ser capaz de retardar o aparecimento de doença definidora de Aids em dois grandes estudos, randomizados, duplo-cegos (NV14256 e SV14604) em pacientes previamente tratados com zidovudina e pacientes virgens de tratamento ou tratados por um período muito curto. Num estudo paralelo aberto, randomizado, comparando Fortovase® (Saquinavir) (n = 90) e Invirase® (Mesilato de saquinavir) (n = 81) em combinação com dois inibidores nucleosídeos de transcriptase reversa de escolha no tratamento de pacientes virgens de tratamento. O número médio de células CD4 basais foi de 429 células/ml e a média da carga viral basal foi de 4,8 log10 cópias/ml. Após 16 semanas de tratamento, havia uma média de supressão da carga viral de - 2,0 log 10 cópias/ml no braço contendo Fortovase® (Saquinavir) comparado a - 1,6 log 10 cópias/ml no braço contendo Invirase® (Mesilato de saquinavir). A magnitude da redução na carga viral foi limitada pela sensibilidade do ensaio usado, especialmente no braço do Fortovase® (Saquinavir) no qual 80% dos pacientes tinham carga viral abaixo do limite de detecção (< 400 cópias/ml) na semana 16 comparado com 43% dos pacientes com Invirase® (Mesilato de saquinavir) (p = 0,001). Na semana 16, o aumento no número de células CD4 foi de 97 e 115 células/mm3 para o braço Fortovase® (Saquinavir) e Invirase® (Mesilato de saquinavir), respectivamente. Fortovase® (Saquinavir) produziu uma redução duradoura na carga viral e um aumento sustentado nas células CD4 durante as 48 semanas. Na semana 48, a redução média na carga viral no grupo randomizado para Fortovase® (Saquinavir) foi de -1,94 log10 cópias/ml. Baseado nesses pacientes com um resultado de válido de HIV² RNA na semana 48, a proporção de pacientes no grupo de Fortovase® (Saquinavir) com carga viral abaixo do limite de quantificação foi de 78% (n=65). Para a análise de intenção de tratar (ITT) o dado correspondente foi de 57%. O aumento médio de células CD4 no braço de Fortovase® (Saquinavir) foi de 168,8 células/ml.
Resistência
Isolados de HIV² com susceptibilidade reduzida ao saquinavir (aumento de 4 vezes ou mais na IC50 em relação ao basal, ou seja, resistência fenotípica) foram selecionadas in vitro. A análise genotípica destes isolados mostrou várias mutações no gene da protease do HIV², mas somente aquelas da posição 48 (glicina por valina = G48V) e 90 (leucina por metionina = L90M) foram consistentemente associadas com resistência ao saquinavir. A mutação G48V reduz a capacidade replicativa do HIV²- 1. Outras mutações acessórias, que ocorrem após as mudanças nas posições 48 e/ou 90 no gene da protease também foram observadas numa freqüência menor. A incidência¹³ global de resistência genotípica em pacientes tratados com InviraseÒ (Mesilato de saquinavir) em combinação com análogos nucleosídeos (zalcitabina e/ou zidovudina) foi de 38% em um ano.
Num estudo com 47 pacientes que receberam Fortovase® (Saquinavir) em combinação com dois análogos nucleosídeos por um período de 48 semanas, dez pacientes apresentaram carga viral >400 cópias/ml. A análise da seqüência do gene da protease nesses pacientes indicou a presença da mutação L90M em um paciente após 16 e 24 semanas, sem alteração fenotípica da susceptibilidade ao saquinavir. O plasma¹⁴ de um outro paciente mostrou uma mistura da G48 selvagem com a substituição G48V após 24 semanas, que se consolidou na substituição G48V apenas, com mutações secundárias nos códons 54 e 82 após 48 semanas. Essa substituição G48V acentua a redução da susceptibilidade fenotípica ao saquinavir nos vírus¹² mutantes. A redução da susceptibilidade fenotípica ao saquinavir não foi observada em nenhuma outra amostra analisada. A incidência¹³ de resistência foi muito baixa para permitir a inferência com a resposta clínica. Em resumo, a incidência¹³ global de resistência no gene da protease ao saquinavir observada nessa coorte¹⁵ após 48 semanas de tratamento com Fortovase® (Saquinavir) foi de 4% e as alterações genotípicas foram detectadas mais rapidamente que as fenotípicas.
Resistência cruzada
Entre os inibidores da protease verificou- se variados níveis de resistência cruzada. Resistência cruzada entre saquinavir e os inibidores de transcriptase reversa é improvável por causa de seus alvos enzimáticos diferentes. Os isolados do HIV² resistentes à zidovudina são sensíveis ao saquinavir, e inversamente, os isolados de HIV² resistentes ao saquinavir são sensíveis à zidovudina. Análises de isolados resistentes ao saquinavir de pacientes seguindo terapia prolongada com Invirase® (Mesilato de saquinavir) (24 a 147 semanas) mostraram que uma parte dos pacientes tinha resistência a pelo menos um de quatro outros inibidores de protease (indinavir, nelfinavir, ritonavir e amprenavir). Entretanto, a maioria dos pacientes foi sensível a pelo menos um outro inibidor de protease.
Dados de pacientes que falharam ou não estavam respondendo à terapia com InviraseÒ (Mesilato de saquinavir) e foram subseqüentemente trocados para outro inibidor de protease sugerem que qualquer perda de sensibilidade ao segundo inibidor de protease pode ser o resultado da ocorrência de mutações acessórias que surgem após a alteração primária nos códons 48 e/ou 90.
Até o momento, a terapia com saquinavir demonstrou um padrão de mutações único e consistente.
Farmacocinética
Absorção
A biodisponibilidade absoluta do saquinavir quando administrado como Fortovase® (Saquinavir) não foi avaliada. Em pacientes infectados pelo HIV² recebendo múltiplas doses de Fortovase® (Saquinavir) (400 a 1200 mg, três vezes ao dia), um aumento maior do que a dose proporcional nas concentrações plasmáticas do saquinavir foi observado. Seguindo múltiplas doses de Fortovase® (Saquinavir) (1200 mg, três vezes ao dia) em pacientes HIV² positivos, a média da área sob a curva de concentração plasmática versus curva de tempo (AUC) de estado de equilíbrio no intervalo entre duas tomadas (AUC0- 8) foi de 3485 a 7249 ng.h/ml comparado a 866 ng.h/ml seguindo múltiplas doses com 600 mg, três vezes ao dia de Invirase® (Mesilato de saquinavir). O perfil farmacocinético do saquinavir manteve-se estável durante o tratamento de longo prazo.
Os valores de AUC e concentração plasmática máxima (Cmax) no estado de equilíbrio em pacientes infectados pelo HIV²- 1 recebendo Fortovase® (Saquinavir) 1200 mg, três vezes ao dia foram aproximadamente tão elevados quanto aqueles verificados em indivíduos saudáveis que receberam o mesmo tratamento.
O efeito da diarréia⁵ crônica ou mal- absorção na absorção de Fortovase® (Saquinavir) é desconhecido. Entretanto, para InviraseÒ (Mesilato de saquinavir) não foi demonstrada nenhuma diferença na absorção gastrointestinal entre pacientes HIV² positivos com ou sem diarréia⁵ de intensidade de leve a moderada.
O saquinavir é substrato do MDR 1, transportador de múltiplas drogas (glicoproteína- P).
Efeito dos alimentos na absorção oral
A AUC média de 12 horas após uma única dose de 800 mg de dose oral de Fortovase® (Saquinavir) em voluntários sadios foi aumentada de 167 ng.h/ml, sob condições de jejum, para 1120 ng.h/ml quando saquinavir foi administrado após um desjejum reforçado (45 g de proteína, 76 g de carboidrato¹⁶, 55 g de gordura¹⁰; total de 961 kcal). O efeito do alimento com Invirase® (Mesilato de saquinavir) foi mostrado persistir por até 2 horas. A concentração média dada pela AUC de 12 horas após uma dose de 1200 mg de Fortovase® (Saquinavir) em voluntários saudáveis (n=12) foi aumentada de 952 ng.h/ml, após uma refeição leve (2 g de proteína, 50 g de carboidrato¹⁶, 28 g de gordura¹⁰; total de 524 kcal), para 1388 ng.h/ml quando Fortovase® (Saquinavir) foi administrado após um desjejum reforçado (45 g de proteína, 76 g de carboidrato¹⁶, 55 g de gordura¹⁰; total de 961 kcal).
Distribuição
O saquinavir é distribuído amplamente nos tecidos. O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio após administração intravenosa foi de 700 L. Foi demonstrado que saquinavir apresenta um alto grau de ligação protéica (aproximadamente 97%) independente da concentração até 30 m g/ml. Em pacientes tratados com Invirase® (Mesilato de saquinavir), a concentração de mesilato de saquinavir no líquor foi desprezível quando comparada às concentrações plasmáticas.
Metabolismo¹⁷ e eliminação
Estudos in vitro usando microssomas de tecido¹⁸ hepático humano mostraram que o metabolismo¹⁷ do saquinavir é mediado pelo sistema citocromo P450 com a isoenzima específica, CYP3A4, responsável por mais de 90% do metabolismo¹⁷ hepático. Essa isoenzima é responsável pela conversão da droga numa série de derivados mono e diidroxilados inativos. Em estudos de balanço de massa, após a administração oral de saquinavir marcado com C14, a principal via de excreção foi a fecal (88%) e apenas 1% foi excretado pela urina¹⁹.
A diferença percentual entre a droga livre circulante no plasma¹⁴ comparada à radioatividade total entre a dose intravenosa (66%) e a dose oral (13%) de saquinavir marcado com C14 sugere que o saquinavir é submetido a um extenso metabolismo¹⁷ de primeira passagem. Isso é confirmado pela alta depuração sistêmica dose independente - 1,14 L/h/kg - observada após a administração intravenosa. O tempo médio de permanência do saquinavir foi de 7 horas.
Farmacocinética em populações especiais
Pacientes com disfunção renal²⁰ ou hepática
Nenhuma investigação foi realizada acerca da farmacocinética de Fortovase® (Saquinavir) em pacientes com disfunção renal²⁰ ou hepática.
Efeitos relacionados ao sexo, raça e idade
Em voluntários sadios não foi observado nenhum efeito na farmacocinética de Fortovase® (Saquinavir) na dose de 1200 mg relacionado ao sexo. A influência da raça na farmacocinética de Fortovase® (Saquinavir) não foi determinada. A farmacocinética de Fortovase® (Saquinavir) não foi investigada em pacientes acima de 65 anos. O perfil farmacocinético de Fortovase® (Saquinavir) em crianças com menos de 16 anos está sendo avaliado atualmente.

Indicações - FORTOVASE

Fortovase® (Saquinavir), em combinação com agentes anti- retrovirais, é indicado para o tratamento de pacientes adultos infectados pelo HIV²-1.

Contra-indicações - FORTOVASE

Fortovase® (Saquinavir) é contra- indicado em pacientes com hipersensibilidade ao saquinavir ou a quaisquer dos componentes contidos na cápsula.Fortovase® (Saquinavir) não deve ser administrado com a terfenadina, com o astemizol e a cisaprida (vide "Interações medicamentosas").
Fortovase® (Saquinavir) é contra- indicado em pacientes com disfunção hepática severa.

Precauções e advertências - FORTOVASE

Os pacientes devem ser informados que saquinavir não é a cura da infecção²¹ pelo HIV² e que podem continuar adquirindo doenças associadas à infecção²¹ avançada pelo HIV², incluindo as infecções oportunistas. Os pacientes também devem saber que podem experimentar toxicidade associada à medicamentos administrados concomitantemente.
Diabetes mellitus²² e hiperglicemia²³: Diabetes mellitus²² de início recente, hiperglicemia²³ ou exacerbação de diabetes mellitus²² existente foram relatados em pacientes recebendo inibidores de protease. Em alguns destes a hiperglicemia²³ foi severa e em alguns casos foi também associada com cetoacidose. Muitos pacientes tinham condições clínicas complexas, algumas das quais requeriam terapia com agentes que tinham sido associadas com o desenvolvimento de diabetes mellitus²² ou hiperglicemia²³. Uma relação causal entre terapia com inibidores de protease e desenvolvimento de hiperglicemia²³ não foi estabelecida.
Pacientes com Hemofilia²⁴: Foram descritos casos de aumento das hemorragias²⁵, incluindo hematomas cutâneos espontâneos e hemartrose, em hemofílicos do tipo A e B tratados com inibidores da protease. Em alguns pacientes, fator VIII adicional foi administrado. Em mais da metade dos casos relatados, o tratamento com os inibidores da protease foi continuado ou reintroduzido caso o tratamento tinha sido descontinuado. Uma relação causal não foi claramente estabelecida. Desta maneira, os pacientes hemofílicos devem estar cientes da possibilidade de um aumento de sangramento.
Interação com Ritonavir: As concentrações plasmáticas de saquinavir aumentam quando administrado simultaneamente com o ritonavir. Em alguns casos, a administração concomitante de saquinavir e ritonavir levou a eventos adversos severos, principalmente cetoacidose diabética²⁶ e distúrbios hepáticos, especialmente em pacientes com doença hepática preexistente. Portanto, terapia combinada²⁷ de saquinavir e ritonavir deve ser usada com cautela. (vide "Interações medicamentosas")
Interação com rifampicina e rifabutina: Fortovase® (Saquinavir) não deve ser administrado concomitante à rifampicina ou rifabutina pois essa associação resulta numa significativa redução da concentração plasmática de saquinavir (vide "Interações medicamentosas").
Interação com inibidores da HMG- CoA redutase: As concentrações plasmáticas de inibidores da HMG-CoA redutase, principalmente os que são metabolizados pelo citocromo P450 3A4 tais como a sinvastatina e a lovastatina, podem potencialmente aumentar se co-administrados ao saquinavir (vide "Interações medicamentosas"). Visto que concentrações elevadas de sinvastatina e lovastatina podem causar, em casos raros, eventos adversos graves tais como mialgia²⁸ e rabdomiólise, a associação de saquinavir a essas duas drogas deve ser evitada.
Insuficiência hepática²⁹: Em casos de insuficiência hepática²⁹ leve, nenhum ajuste prévio da dose recomendada é necessário. O uso de Fortovase® (Saquinavir) por pacientes com insuficiência hepática²⁹ moderada não foi estudado. Na ausência destes estudos, cuidados devem ser tomados, pois podem ocorrer aumentos nos níveis de saquinavir. Embora uma relação causal não tenha sido estabelecida, há relatos de exacerbação de disfunção hepática crônica, incluindo hipertensão³⁰ portal, em pacientes com hepatite³¹ B ou C, cirrose³² ou outras anormalidades hepáticas subjacentes (vide "Contra- indicações").
Insuficiência renal³³: O clearance renal²⁰ constitui apenas uma via de eliminação secundária. Portanto, nenhum ajuste na dose inicial é necessário para pacientes com insuficiência renal³³. Entretanto, pacientes com insuficiência renal³³ severa não foram estudados, e cuidados devem ser tomados quando prescreve- se saquinavir para esta população.
Pacientes idosos e jovens: A segurança e eficácia do saquinavir em pacientes infectados pelo HIV² menores do que 16 anos não foi estabelecida. Da mesma forma, também não foi estabelecida em pacientes maiores que 60 anos infectados pelo HIV².
Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas: Não é conhecido se o saquinavir tem um efeito na habilidade de dirigir e usar máquinas.
Interação com midazolam: As concentrações plasmáticas de midazolam aumentam quando co- administrado ao saquinavir. Portanto, a associação de saquinavir e midazolam ou outro sedativo potente metabolizado pelo CYP3A4 (por ex. triazolam) deve ser usada com cautela.
Gravidez³ e lactação⁴
Avaliações de estudos experimentais em animais não indicou efeitos nocivos diretos ou indiretos com respeito ao desenvolvimento do embrião ou do feto, o curso da gravidez³ e sobre o desenvolvimento peri e pós- natal. A experiência clínica em mulheres grávidas é limitada. O saquinavir deverá ser administrado durante a gravidez³ somente se os benefícios potenciais justifiquem os possíveis riscos ao feto.
Não existem dados disponíveis em humanos ou em animais de laboratório quanto à secreção do saquinavir no leite materno. O potencial para reações adversas ao saquinavir em lactentes³⁴ não pode ser medido e, portanto, a amamentação³⁵ deve ser descontinuada previamente ao recebimento do saquinavir. Especialistas recomendam que mulheres infectadas pelo HIV² não amamentem seus filhos em nenhuma circunstância, a fim de evitar a transmissão do HIV².
Interações medicamentosas
O metabolismo¹⁷ do saquinavir é mediado pelo citocromo P450, com a enzima¹ específica, CYP 3A4, responsável por 90% do metabolismo¹⁷ hepático. Além disso, saquinavir é um substrato da glicoproteína- p (P-gp). Portanto, drogas que compartilham esta via metabólica ou modificam a atividade da CYP 3A4 e/ou P-gp, podem modificar a farmacocinética do saquinavir. Da mesma maneira, saquinavir também pode modificar a farmacocinética de outras drogas que sejam substrato do CYP3A4 ou da P-gp.
Estudos de interações de várias drogas foram completados com Fortovase® (Saquinavir) e Invirase® (Mesilato de saquinavir). Os resultados estão apresentados primeiramente para estudos com Fortovase® (Saquinavir) e então para estudos com Invirase® (Mesilato de saquinavir). Observações a partir de estudos de interações de drogas com Invirase® (Mesilato de saquinavir) podem não ser preditivos para Fortovase® (Saquinavir).
Estudos de interação realizados com Fortovase® (Saquinavir)
Indinavir: Administração concomitante de indinavir com Fortovase® (Saquinavir) (800 mg ou 1200 mg em dose única) resultaram em um aumento de 620% ou 364% na AUC plasmática do saquinavir, respectivamente. Atualmente, não há nenhum dado de segurança e eficácia disponível a partir do uso desta combinação.
Nelfinavir: A administração concomitante de uma única dose de 1200 mg de saquinavir no quarto dia de doses múltiplas de nelfinavir (750 mg, três vezes ao dia) a 14 pacientes infectados pelo HIV², resultou em valores de AUC e Cmáx de saquinavir que foram 392% e 179% maiores do que aqueles vistos com saquinavir isoladamente. Administração concomitante de uma única dose de 750 mg de nelfinavir no quarto dia de múltiplas doses de saquinavir (1200 mg, três vezes ao dia) aos mesmos pacientes resultou em valores da AUC do nelfinavir que foram 18% maiores do que aqueles vistos com nelfinavir sozinho, os valores da Cmáx permaneceram inalterados.
Ritonavir: Em grupos de 8 voluntários sadios, a administração concomitante de ritonavir (200 mg, duas vezes ao dia; 300 mg, duas vezes ao dia; 400 mg, duas vezes ao dia) e Fortovase® (Saquinavir) 800 mg, duas vezes ao dia resultou em respectivos 1589%, 1981% e 2158% de aumento na AUC em estado de equilíbrio do saquinavir comparado com monoterapia com Fortovase® (Saquinavir) (800 mg, duas vezes ao dia). A farmacocinética do ritonavir não foi afetada pela administração concomitante do Fortovase® (Saquinavir). Num estudo comparativo cruzado demonstrou que as exposições plasmáticas alcançadas com InviraseÒ (Mesilato de saquinavir) (400 mg, duas vezes ao dia) e ritonavir (400 mg, duas vezes ao dia) são similares àquelas atingidas com Fortovase® (Saquinavir) (400 mg, duas vezes ao dia) e ritonavir (400 mg, duas vezes ao dia). Num estudo em que saquinavir e ritonavir foram usados em terapia combinada²⁷ por até 24 semanas, doses de ritonavir maiores do que 400 mg, duas vezes ao dia ou doses de ritonavir e saquinavir maiores do que 400 mg, duas vezes ao dia foram associadas com aumento dos efeitos adversos.
Claritromicina: Administração concomitante de claritromicina (500 mg, duas vezes ao dia) e Fortovase® (Saquinavir) 1200 mg, três vezes ao dia, a voluntários sadios resultou em valores da AUC e Cmáx do saquinavir em estado de equilíbrio que foram 177% e 187% maiores do que aqueles observados com saquinavir isoladamente. Os valores do AUC e Cmáx da claritromicina foram aproximadamente 40% maiores do que aqueles observados com claritromicina isoladamente. Nenhum ajuste de dose é necessário quando os dois fármacos são administrados simultaneamente nas doses estudadas.
Cetoconazol: A co- administração de cetoconazol 400 mg, uma vez ao dia, e Fortovase® (Saquinavir) 1200 mg, três vezes ao dia, a 12 voluntários sadios do sexo masculino, aumentou a exposição do saquinavir no estado de equilíbrio (7º. dia do tratamento) em 190% e 171% baseado na AUC(0-8) e na Cmáx(0-8) respectivamente. A exposição de cetoconazol praticamente não se alterou (redução de 6% na AUC(0-8) e aumento de 1% na Cmáx(0-8)). Não é necessário um ajuste de dose quando as duas drogas são associadas nas doses estudadas e por tempo limitado.
Sildenafil: A co- administração de Fortovase® (Saquinavir) (1200 mg, 3 vezes ao dia) ao sildenafil (100 mg dose única), que é um substrato do CYP3A4, resultou num aumento de 140% na Cmáx de sildenafil e de 210% na AUC. Sildenafil não interferiu na farmacocinética do saquinavir. Quando co-administrados deve-se considerar uma redução na dose inicial de sildenafil.
Terfenadina: Administração concomitante de terfenadina e Fortovase® (Saquinavir) resultaram em aumento dos valores da AUC da terfenadina que foram associados ao prolongamento do intervalo QTc. Fortovase® (Saquinavir) não deve ser administrado simultaneamente com a terfenadina, cisaprida ou astemizol.
Midazolam: A co- administração de uma dose única de midazolam de 7,5 mg após 5 dias de uso de Fortovase® (Saquinavir) 1200 mg, 3 vezes ao dia para 6 voluntários sadios, aumentou em 41 a 90% a biodisponibilidade do midazolam, a Cmáx em 235% e a AUC em 514%. Os voluntários tiveram prejuízo nas funções psicomotoras e um aumento nos efeitos sedativos. Conseqüentemente, a dose oral de midazolam deve ser bastante reduzida quando administrado em conjunto com Fortovase® (Saquinavir) e essa combinação deve ser usada com precaução. Quando combinado com midazolam por via intravenosa (0,05 mg/kg), o saquinavir reduziu a depuração plasmática do midazolam em 56% e aumentou sua meia-vida de eliminação de 4,1 para 9,5 horas. No entanto, midazolam por via intravenosa pode ser administrado em combinação com o InviraseÒ (Mesilato de saquinavir) sendo recomendada uma redução de 50% na dose (vide "Precauções e advertências").
Rifabutina: A co- administração de rifabutina 300 mg, uma vez ao dia, e Fortovase® (Saquinavir) 1200 mg, três vezes ao dia, a 14 pacientes infectados pelo HIV², reduziu a concentração de equilíbrio do saquinavir (no 10º dia de tratamento) em 47% e 31% baseado na AUC(0-8) e na Cmáx(0-8), respectivamente. A concentração de rifabutina aumentou em 44% baseada na AUC(0-24) e em 45% baseada na Cmáx(0-24) no mesmo grupo de pacientes. Devido a esses resultados, saquinavir e rifabutina não devem ser administrados concomitantemente (vide "Precauções e advertências").
Rifampicina: A co- administração de rifampicina 600 mg, uma vez ao dia e Fortovase® (Saquinavir) 1200 mg, três vezes ao dia, para 14 voluntários sadios do sexo masculino, reduziu a concentração de saquinavir no estado de equilíbrio (14º dia de tratamento) em 70% e 65% baseado na AUC(0-8) e na Cmáx(0-8), respectivamente. Devido a esses resultados, saquinavir e rifampicina não devem ser administrados concomitantemente (vide "Precauções e advertências").
Efavirenz: A co- administração de efavirenz (600 mg) e Fortovase® (Saquinavir), 1200 mg três vezes ao dia, para 12 indivíduos reduziu a AUC de saquinavir em 62% e a Cmáx em 50%. As concentrações de efavirenz também foram levemente reduzidas (aproximadamente 12%). Devido a esses resultados, saquinavir não deve ser administrado como único inibidor de protease associado ao efavirenz.
Suco de grapefruit: Administração concomitante de 600 mg de saquinavir e o suco à base de grapefruit em concentração quadruplicada em administração única em voluntários sadios resultou num aumento de 54% na exposição ao saquinavir. Este aumento não parece ser clinicamente relevante e nenhum ajuste na dose de saquinavir é recomendada.
Estudos de interação realizados com Invirase® (Mesilato de saquinavir)
Zalcitabina e zidovudina: O uso concomitante de Invirase® (Mesilato de saquinavir) com zalcitabina e/ou zidovudina foi pesquisado em adultos. A absorção, distribuição e eliminação de cada uma das drogas foi inalterada quando elas foram usadas conjuntamente.
Ranitidina: Há um aumento na exposição quando o Invirase® (Mesilato de saquinavir) foi dosado na presença de ranitidina e alimento, em relação ao Invirase® (Mesilato de saquinavir) administrado isoladamente com alimento. Isto resultou em valores 67% maiores da AUC.
Delavirdina: A co- administração de delavirdina e Invirase® (Mesilato de saquinavir) resultou num aumento de 348% na AUC de Invirase® (Mesilato de saquinavir). Atualmente há poucos dados de segurança e nenhum dado de eficácia dessa combinação. Num estudo preliminar e pequeno, houve um aumento nos níveis das enzimas hepatocelulares em 13% dos indivíduos nas primeiras semanas de uso dessas drogas associadas (6% grau 3 ou 4). Alterações hepáticas devem ser monitoradas com freqüência quando essa associação for utilizada.
Nevirapina: Administração concomitante de nevirapina com Invirase® (Mesilato de saquinavir) resultou em uma redução de 24% na AUC plasmática do saquinavir.
Outras interações potenciais: Embora estudos específicos não tenham sido realizados, administração concomitante de drogas metabolizadas pelo CYP3A4 (por ex.: bloqueadores de canais de cálcio, dapsona, disopiramida, quinina, amiodarona, quinidina, warfarina, tacrolimus, ciclosporina, derivados do Ergot, pimozida, carbamazepina, fentanil, alfentanil, alprazolam e triazolam) podem ter sua concentração plasmática elevada quando co- administrados ao Invirase® (Mesilato de saquinavir). Portanto, essas drogas devem ser usadas com precaução. Os inibidores da HMG-CoA redutase sinvastatina, lovastatina, atorvastatina e cerivastatina também são metabolizados pelo CYP3A4 e uma interação clinicamente relevante do Invirase® (Mesilato de saquinavir) com essas drogas não pode ser excluída. Inversamente, a administração concomitante com componentes que são potenciais indutores do CYP3A4 (por ex.: fenobarbital, fenitoína, dexametasona, carbamazepina) podem resultar em uma diminuição dos níveis plasmáticos de Invirase® (Mesilato de saquinavir).

Reações adversas - FORTOVASE

A segurança do Fortovase® (Saquinavir) foi pesquisada em mais de 500 pacientes que receberam a droga ou como monoterapia ou em combinação com agentes anti- retrovirais. A maioria dos eventos adversos foram de intensidade leve. Os eventos adversos relatados com maior freqüência entre pacientes tratados com Fortovase® (Saquinavir) foram: diarréia⁵, náusea⁶, desconforto abdominal e dispepsia⁷.Eventos clínicos adversos de intensidade pelo menos moderada relatados em mais de 2% dos pacientes num estudo aberto para avaliar a segurança (NV15182) e num estudo duplo cego comparativo entre Fortovase® (Saquinavir) e Invirase® (Mesilato de saquinavir) (NV15355) está resumido na tabela 1.

Superdosagem - FORTOVASE

Um paciente após ingestão de 8 gramas de Invirase® (Mesilato de saquinavir) em dose única foi tratado com indução da êmese³⁶ no prazo de 2 horas após a ingestão e não apresentou nenhuma seqüela. Há dois relatos de superdosagem em pacientes que tomaram Fortovase® (Saquinavir) (num caso a quantidade não foi estabelecida; o segundo paciente ingeriu de 3,6 a 4 g de uma vez). Nenhum evento adverso foi relatado em ambos os casos.