GALVUS MET COMBI- PACK

Vildagliptina + Cloridrato de  Metformina¹

Formas farmacêuticas, via de administração e apresentações: - GALVUS MET COMBI-PACK

Comprimidos + comprimidos revestidos - via oral
Vildagliptina 100 mg + cloridrato de metformina¹ 500 mg ou vildagliptina 100 mg + cloridrato de metformina¹ 850 mg - em embalagens contendo: 28 comprimidos de vildagliptina + 56 comprimidos revestidos de cloridrato de metformina¹
USO ADULTO

Composição: - GALVUS MET COMBI-PACK

Cada comprimido contém 100 mg de vildagliptina.
Excipientes: lactose, celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio.
Cada comprimido revestido contém 500 mg ou 850 mg de cloridrato de metformina¹.
Excipientes: povidona, estearato de magnésio, croscarmelose sódica, sílica coloidal anidra, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE - GALVUS MET COMBI-PACK

Como este medicamento funciona?
O diabetes mellitus² tipo 2 se desenvolve quando o corpo não produz insulina³ suficiente ou a insulina³ que o seu corpo produz não funciona como deveria. Também pode se desenvolver se o corpo produz muito glucagon⁴.
A insulina³ é uma substância que ajuda a diminuir o nível sangüíneo de açúcar⁵, especialmente após a
alimentação. O glucagon⁴ é uma substância que induz a produção de açúcar⁵ pelo fígado⁶ causando o aumento do açúcar⁵ sangüíneo. Ambos são produzidos pelo pâncreas⁷. GALVUS MET COMBI- PACK atua fazendo o pâncreas⁷ produzir mais insulina³ e menos glucagon⁴ (efeito da vildagliptina) e também ajudando o corpo a utilizar melhor a insulina³ que produz (efeito do cloridrato de metformina¹).
GALVUS MET COMBI- PACK ajuda a controlar os níveis sangüíneos de açúcar⁵. É importante que você continue a seguir a dieta e/ou exercício indicados a você enquanto estiver sob tratamento com GALVUS MET COMBI-PACK. Se você tiver alguma dúvida sobre o porquê desse medicamento ter sido indicado a você, pergunte ao seu médico.

Por que este medicamento foi indicado?
GALVUS MET COMBI- PACK é uma combinação de comprimidos e cada um deles contém uma substância ativa: a vildagliptina e o cloridrato de metformina¹. Ambas substâncias pertencem ao grupo dos medicamentos conhecidos como "antidiabéticos orais⁸". Há duas combinações disponíveis (vildagliptina/cloridrato de metformina¹) 100/500 mg e 100/850 mg.
GALVUS MET COMBI- PACK é um medicamento utilizado para o tratamento do diabetes mellitus²
tipo 2. Ele é prescrito junto com a dieta e o exercício em pacientes já tratados com vildagliptina e cloridrato de metformina¹ em comprimidos separados, ou para aqueles cujo diabetes mellitus² tipo 2 não esteja adequadamente controlado com cloridrato de metformina¹ ou vildagliptina em monoterapia.
GALVUS MET COMBI- PACK ajuda a reduzir os níveis sangüíneos de açúcar⁵ e por isso também é um antidiabético oral⁹.

Quando não devo usar este medicamento?
Siga cuidadosamente todas as instruções dadas a você pelo seu médico mesmo se forem diferentes das
informações contidas nessa bula.
Não tome GALVUS MET COMBI- PACK
• Se você for alérgico (hipersensível) à vildagliptina, ao cloridrato de metformina¹ ou a qualquer outro excipiente desses comprimidos.
• Se você tem problemas nos rins¹⁰.
• Se você teve recentemente um ataque do coração¹¹, tem insufi ciência cardíaca, ou tem problemas
circulatórios graves, incluindo choque¹², ou difi culdades respiratórias.
• Se você tem ou teve complicações sérias com o seu diabetes¹³, como cetoacidose diabética¹⁴ (uma
complicação do diabetes¹³ envolvendo perda rápida de peso, náusea¹⁵ ou vômito¹⁶) ou coma¹⁷ diabético.
• Se você for submetido à exames radiográfi cos com uso de contraste (um tipo específi co de exame radiográfico envolvendo o uso de contraste injetável). Você deverá interromper temporariamente o tratamento com GALVUS MET COMBI- PACK no dia e nos próximos dias que se seguem à realização deste procedimento.

Cuidados especiais com GALVUS MET COMBI- PACK
• GALVUS MET COMBI- PACK não é um substituto da insulina³. Você não deve, portanto, receber GALVUS MET COMBI-PACK para o tratamento de diabetes mellitus² tipo 1 (ou seja, quando o seu corpo não produz insulina³) nem para o tratamento de uma condição chamada cetoacidose diabética¹⁴.
• Se você sentir um ou mais dos seguintes sintomas¹⁸: frio e desconforto, dor muscular, sonolência, náusea¹⁵ ou vômito¹⁶ grave, dor abdominal, tontura¹⁹, batimento cardíaco irregular (palpitação²⁰) ou respiração acelerada. Muito raramente, pacientes tomando cloridrato de metformina¹ (uma das substâncias ativas de GALVUS MET COMBI- PACK) podem desenvolver uma condição chamada acidose²¹ lática (muito ácido lático no sangue²²). Isso é mais comum ocorrer em pacientes cujos rins¹⁰ não estão funcionando adequadamente.
• Se você sentir náusea¹⁵, sudorese²³, fraqueza, tontura¹⁹, tremor ou dor de cabeça, que são sinais²⁴ de nível de açúcar⁵ sanguíneo (glicose²⁵) baixo, que podem ocorrer devido à falta de comida, exercício físico vigoroso sem ingestão de comida ou pela ingestão excessiva de álcool (geralmente não ocorre com o uso isolado de GALVUS MET COMBI- PACK).
Se você sentir algum desses sintomas¹⁸, pare de tomar GALVUS MET COMBI- PACK e consulte um médico imediatamente.
• Se você for submetido a uma operação sob anestesia²⁶ geral. Você pode precisar parar de tomar GALVUS MET COMBI- PACK por alguns dias, antes e depois do procedimento.
• Se você toma álcool excessivamente, tanto todos os dias quanto somente esporadicamente.
• Se você tem doença no fígado⁶.
• Se o controle do seu nível de açúcar⁵ sanguíneo piorar repentinamente, se você apresentar testes
sanguíneos anormais ou se sentir doente, contate seu médico.
Se qualquer uma das condições acima se aplicarem a você, fale com o seu médico.
Monitorando seu tratamento com GALVUS MET COMBI- PACK
Seu médico deve assegurar que os seguintes testes sejam realizados:
• Testar regularmente o sangue²² e a urina²⁷ para açúcar⁵.
• Checar a função dos seus rins¹⁰:
No início do tratamento;
Ao menos uma vez ao ano enquanto você estiver em tratamento;
Mais freqüentemente se você for idoso.
• Checar a função do seu fígado⁶: - no início do tratamento;
Regularmente enquanto você estiver em tratamento.
• Teste sanguíneo pelo menos uma vez ao ano.
• Pode- se realizar uma checagem dos níveis de vitamina²⁸ B12 pelo menos a cada dois a três anos.

Tomando GALVUS MET COMBI- PACK com comida e bebida
É recomendado que você tome seus comprimidos de GALVUS MET COMBI- PACK com ou logo após as refeições.
Isso reduzirá as chances de você sentir desconforto no estômago²⁹.

GALVUS MET COMBI- PACK e idosos
GALVUS MET COMBI- PACK deve somente ser utilizado em pacientes idosos se eles não tiverem nenhum problema nos rins¹⁰. Se você for idoso, seu médico checará a função dos seus rins¹⁰ várias vezes ao ano.

GALVUS MET COMBI- PACK e crianças
Não há informações disponíveis sobre o uso de GALVUS MET COMBI- PACK em crianças (menores de 18 anos).
O uso de GALVUS MET COMBI- PACK nesses pacientes não é, portanto, recomendado.

Grávidas
Avise o seu médico se você está, acha que está ou esteja planejando fi car grávida. Seu médico discutirá com você o risco potencial de tomar GALVUS MET COMBI- PACK durante a gravidez³⁰.
Peça auxílio ao seu médico antes de tomar qualquer medicamento durante a gravidez³⁰.

Mulheres amamentando
Não amamente durante o tratamento com GALVUS MET COMBI- PACK.
Peça auxílio ao seu médico antes de tomar qualquer medicamento durante a amamentação³¹.

Dirigindo e/ou operando máquinas
Se você sentir tontura¹⁹ enquanto estiver tomando GALVUS MET COMBI- PACK, não dirija veículos e/ou utilize qualquer ferramenta e/ou opere máquinas até que você se sinta normal.

Informações importantes sobre alguns excipientes de GALVUS MET COMBI- PACK
O comprimido de vildagliptina de GALVUS MET COMBI- PACK contém um excipiente chamado lactose (açúcar⁵ do leite). Se você tem intolerância grave à lactose, galactose ou má absorção de glicose²⁵-galactose, avise seu médico antes de tomar GALVUS MET COMBI-PACK.

Tomando outros medicamentos
Avise o seu médico se você está tomando ou tomou qualquer outro medicamento recentemente. Lembre- se também daqueles que não foram prescritos por um médico. Isso é particularmente importante com os seguintes medicamentos:
• Certos medicamentos utilizados para tratar infecções (p.ex. vancomicina, trimetoprima)
• Certos medicamentos utilizados para tratar infl amações (p.ex. corticosteróides)
• Certos medicamentos utilizados para tratar pressão alta (p.ex. amilorida, triantereno, nifedipino, diuréticos³²)
• Certos medicamentos utilizados para tratar batimentos cardíacos irregulares (p.ex. digoxina, quinidina)
• Certos medicamentos utilizados para reduzir a dor (p.ex.morfi na)
• Certos medicamentos utilizados para tratar distúrbios do estômago²⁹ (p.ex.cimetidina, ranitidina)
• Certos medicamentos utilizados para tratar alguns distúrbios psiquiátricos (p.ex. fenotiazina)
• Certos medicamentos utilizados para tratar distúrbios da tiróide
• Contraceptivos orais, certos medicamentos utilizados para reduzir os sintomas¹⁸ nas mulheres em
menopausa³³ ou osteoporose³⁴ (p.ex. Estrogênio)

Não beba álcool excessivamente ou tome medicamentos que contenham álcool enquanto estiver tomando GALVUS MET COMBI- PACK.

Esse medicamento pertence à categoria B de risco na gravidez³⁰, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião- dentista.
Este medicamento é contra- indicado a menores de 18 anos.
Informe ao médico ou cirurgião- dentista o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao seu médico ou cirurgião- dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE.

Como devo usar este medicamento?
Siga cuidadosamente todas as instruções dadas a você pelo seu médico mesmo se forem diferentes das informações contidas nessa bula. Não tome mais GALVUS MET COMBI- PACK do que o seu médico prescreveu.

Aspecto físico
Comprimido de vildagliptina de 100 mg: oval branco a levemente amarelado.
Comprimido de cloridrato de metformina¹ de 500 mg: revestido, redondo e branco.
Comprimido de cloridrato de metformina¹ de 850 mg: revestido oval e branco.

Características organolépticas
Odor e sabor característicos.

Quanto tomar
Seu médico falará exatamente quantos comprimidos de GALVUS MET COMBI- PACK tomar. A dose usual de GALVUS MET COMBI-PACK é de 100/500 mg ou 100/850 mg da seguinte forma: um comprimido de vildagliptina e um comprimido de cloridrato de metformina¹ pela manhã e outro de cloridrato de metformina¹ à noite.
Dependendo da sua resposta ao tratamento, seu médico poderá sugerir uma dose maior ou menor.

Quando e como tomar GALVUS MET COMBI- PACK
GALVUS MET COMBI- PACK deve ser tomado pela manhã e à noite conforte descrito anteriormente. É recomendado que você tome seus comprimidos com ou logo após as refeições. Isso reduzirá as chances de você sentir desconforto no estômago²⁹. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com um copo de água.

Por quanto tempo tomar GALVUS MET COMBI- PACK
Continue tomando GALVUS MET COMBI- PACK todos os dias por quanto tempo o seu médico disser para fazê-lo.
Você pode continuar nesse tratamento por um longo período de tempo. O seu médico monitorará regularmente sua condição para checar se o tratamento está surtindo o efeito desejável. Não pare de tomar GALVUS MET COMBI- PACK a menos que o seu médico diga para fazê-lo. Se você tiver dúvida sobre quanto tempo tomar GALVUS MET COMBI-PACK, fale como seu médico.

Se você esquecer de tomar GALVUS MET COMBI- PACK
É aconselhável tomar seu medicamento no mesmo horário todos os dias. Se você esquecer de tomar GALVUS MET COMBI- PACK, tome-o assim que você se lembrar e tome a sua próxima dose no horário usual. Entretanto, se está quase no horário da próxima dose, não tome a dose esquecida. Não tome uma dose dobrada para compensar o comprimido esquecido.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.
Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

Quais os males que este medicamento pode causar?
GALVUS MET COMBI- PACK pode apresentar algumas reações adversas em algumas pessoas. Alguns pacientes têm apresentado as seguintes reações adversas enquanto tomavam GALVUS MET COMBI-PACK:
Algumas reações adversas que podem ser graves
Essas reações adversas podem afetar menos de 1 a cada 10.000 pacientes:
• Frio, desconforto, dor muscular, sonolência, náusea¹⁵ ou vômito¹⁶ grave, dor abdominal, perda de peso inexplicável,
tontura¹⁹, batimento cardíaco irregular (palpitação²⁰) ou respiração ofegante (sintomas¹⁸ de acidose²¹ lática).
• Pele e olhos amarelados, náusea¹⁵, perda de apetite, urina²⁷ com pouca coloração (sintomas¹⁸ de hepatite³⁵).
Se você sentir qualquer uma dessas reações, fale com o seu médico imediatamente.
Algumas reações adversas muito comuns
Essas reações adversas podem afetar mais de 10 a cada 100 pacientes:
• Náusea¹⁵, vômito¹⁶, diarréia³⁶, dor abdominal, perda de apetite.
Algumas reações adversas comuns
Essas reações adversas podem afetar entre 1 e 10 a cada 100 pacientes:
• Tontura¹⁹, constipação³⁷, dor nas juntas, dor de cabeça, tremor involuntário, gosto metálico.
Se alguma dessas condições afetarem você gravemente, fale com o seu médico.
Algumas reações adversas muito raras
Essas reações adversas podem afetar menos de 1 a cada 10.000 pacientes:
• Vermelhidão na pele, coceira, diminuição do nível sanguíneo de vitamina²⁸ B12, resultados anormais em alguns testes hepáticos.
Se alguma dessas condições afetarem você gravemente, fale com o seu médico.
Se você notar qualquer outra reação adversa não mencionada nessa bula, por favor, informe ao seu médico.

ATENÇÃO: ESTE É UM MEDICAMENTO NOVO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA ACEITÁVEIS PARA COMERCIALIZAÇÃO, EFEITOS INDESEJÁVEIS E NÃO CONHECIDOS PODEM OCORRER. NESTE CASO, INFORME SEU MÉDICO.

O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez?
Se você tomar acidentalmente muitos comprimidos ou se outra pessoa tomar o seu medicamento, fale com o um médico imediatamente. Você pode precisar de cuidados médicos. Se possível, mostre ao médico o medicamento.

Onde e como devo guardar este medicamento?
• Não use após a data de validade indicada na caixa.
• Mantenha na sua embalagem original.
• Não utilize nenhuma caixa de GALVUS MET COMBI- PACK que esteja danifi cada ou que mostre sinais²⁴ de adulteração.
• Mantenha GALVUS MET COMBI- PACK em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) e protegido da umidade.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANÇE DAS CRIANÇAS.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS PARA OS PROFISSIONAIS DE SAÚDE - GALVUS MET COMBI-PACK

Características farmacológicas - GALVUS MET COMBI-PACK

Propriedades farmacodinâmicas

GALVUS MET COMBI- PACK combina dois agentes antidiabéticos orais⁸ com diferentes mecanismos de ação para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus² tipo 2: a vildagliptina, um membro da classe dos inibidores da DPP-4 (dipeptidil-peptidase-4) e o cloridrato de metformina¹, um membro da classe das biguanidas³⁸.
Não foram conduzidos estudos clínicos de efi cácia com GALVUS MET COMBI- PACK. No entanto, para os
componentes em separado, foi estabelecida a efi cácia e segurança e sua co- administração foi avaliada para eficácia e segurança em dois estudos clínicos. Nesses estudos clínicos estabeleceram-se os benefícios da vildagliptina quando associada à pacientes com controle inadequado do diabetes mellitus² tipo 2 enquanto
tratados com o cloridrato de metformina¹.
Em um estudo clínico duplo- cego, placebo-controlado em pacientes com diabetes mellitus² tipo 2, cuja
hiperglicemia³⁹ estava inadequadamente controlada com a dose máxima de cloridrato de metformina¹ em
monoterapia, a adição de vildagliptina (50 mg uma vez ao dia ou 100 mg em doses divididas) por 24 semanas levou a uma redução estatisticamente signifi cativa na HbA1C e aumento da proporção de pacientes que atingiu redução de pelo menos 0,7% na HbA1C, quando comparados aos pacientes que continuaram com cloridrato de metformina¹ em monoterapia. O valor inicial de HbA1C (%) médio do grupo era de 8,3% (placebo mais cloridrato de metformina¹) a 8,4% (em ambos os grupos vildagliptina mais cloridrato de metformina¹). A vildagliptina combinada ao cloridrato de metformina¹ resultou em uma redução adicional média estatisticamente signifi cativa na HbA1C comparada ao placebo (diferença entre os grupos de - 0,7% a -1,1% para 50 mg e 100 mg de vildagliptina, respectivamente). A proporção de pacientes que atingiu uma diminuição clinicamente signifi cativa e robusta na HbA1C (defi nida como uma diminuição  0,7% da medida inicial) foi estatisticamente signifi cativa e maior em ambos os grupos de vildagliptina mais cloridrato de metformina¹ (46% e 60%, respectivamente) quando comparados ao grupo cloridrato de metformina¹ mais placebo (20%). Os pacientes com a combinação de vildagliptina mais cloridrato de metformina¹ não apresentaram uma alteração signifi cativa no peso corpóreo quando comparados à medida inicial. Após 24 semanas, houve uma diminuição em relação à medida inicial, tanto da pressão sangüínea⁴⁰ sistólica quanto da diastólica, nos grupos tratados com vildagliptina combinada ao cloridrato de metformina¹. As variações médias foram -2,0/-0,8 mmHg, -3,5/-2,2 mmHg e -0,8/-0,1 mmHg, em pacientes recebendo cloridrato de metformina¹ combinado à vildagliptina 50 mg ao dia, vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia e placebo, respectivamente. A incidência⁴¹ de eventos adversos gastrointestinais foi de 10% a 15% nos grupos de vildagliptina mais cloridrato de metformina¹ quando comparada a 18% do grupo de cloridrato de metformina¹ mais placebo.
O efeito da vildagliptina em combinação ao cloridrato de metformina¹ foi avaliado em outro estudo clínico, duplocego, placebo- controlado com duração total de 52 semanas (estudo principal de 12 semanas seguido de 40 semanas de extensão) envolvendo 132 pacientes com diabetes mellitus² tipo 2 em doses estáveis de cloridrato de metformina¹ (1.500 mg a 3.000 mg diários). A adição da vildagliptina (50 mg uma vez ao dia) ao cloridrato de metformina¹ resultou em uma redução adicional estatisticamente signifi cativa da HbA1C média (-0,6%) em relação a medida inicial e ao placebo mais cloridrato de metformina¹ (+0,1%) no fi nal do intervalo de 12 semanas (valor inicial médio de HbA1C de 7,7% e 7,9%, respectivamente). Desses pacientes, 71 continuaram na terapia com cloridrato de metformina¹ combinada à vildagliptina ou ao placebo por um período adicional de 40 semanas (extensão placebo-controlado, duplo-cego). Na 52ª semana, a alteração média em relação à medida inicial de HbA1C foi maior, estatisticamente signifi cativa e mantida nos pacientes com vildagliptina mais cloridrato de metformina¹ contra os pacientes que continuaram com o cloridrato de metformina¹ em monoterapia (diferença entre os grupos -1,1%), indicando um efeito durável no controle glicêmico. Enquanto, o controle glicêmico no grupo recebendo cloridrato de metformina¹ mais placebo se deteriorou ao longo do estudo.

Vildagliptina
A vildagliptina, um membro da classe dos ativadores das ilhotas⁴² pancreáticas, é um inibidor potente e seletivo da dipeptidil- peptidase-4 (DPP-4) que melhora o controle glicêmico.
A administração de vildagliptina resulta em uma rápida e completa inibição da atividade da DPP- 4. Em pacientes com diabetes mellitus² tipo 2, a administração de vildagliptina leva a inibição da atividade enzimática da DPP-4 por um período de 24 horas. A inibição da DPP-4 pela vildagliptina resulta em um aumento nos níveis endógenos dos hormônios conhecidos como incretinas, GLP-1 (peptídeo glucagon⁴ símile 1) e GIP (polipeptídeo insulinotrópico glicose²⁵-dependente) tanto no jejum quanto no pós-prandial.
Através do aumento dos níveis endógenos dessas incretinas, a vildagliptina intensifi ca a sensibilidade das
células beta à glicose²⁵, resultando na melhora da secreção da insulina³ glicose²⁵- dependente. Isso é associado à melhora nos testes padrão de função da célula⁴³ beta. O nível de melhora da função da célula⁴³ beta é dependente do grau inicial de sua insufi ciência; em indivíduos não diabéticos (glicemia⁴⁴ normal), a vildagliptina não estimula a secreção de insulina³ ou reduz a glicemia⁴⁴. Através do aumento endógeno nos níveis de GLP-1, a vildagliptina melhora a sensibilidade das células alfa à glicose²⁵, resultando em uma secreção de glucagon⁴ glicose²⁵-apropriada.
A redução da hipersecreção inapropriada de glucagon⁴ durante as refeições atenua a resistência insulínica.
O aumento da relação insulina³/glucagon⁴ no indivíduo hiperglicêmico, devido ao aumento nos níveis das incretinas, resulta na diminuição da produção hepática de glicose²⁵ no jejum e pós- prandial, levando a redução da glicemia⁴⁴.
O efeito do aumento dos níveis de GLP- 1 sobre o retardo do esvaziamento gástrico não é observado no
tratamento com a vildagliptina. Adicionalmente, foi observada uma redução na lipemia pós- prandial não mediada pelo efeito da vildagliptina sobre as incretinas e sua ação sobre a melhora da função da ilhota pancreática.
Um total de 5.759 pacientes com diabetes mellitus² tipo 2 participou de 13 estudos clínicos, duplo- cego,
placebo- ou ativo-controlados de efi cácia, tolerabilidade e segurança de 12 a 52 semanas de duração de
tratamento. Nesses estudos, a vildagliptina foi administrada em doses diárias de 50 mg e 100 mg (a dose
de 100 mg foi administrada tanto como dose única quanto em duas doses de 50 mg pela manhã e a noite)
como monoterapia em pacientes com diabetes mellitus² tipo 2 virgens de tratamento ou em combinação em
pacientes não controlados adequadamente por outros agentes antidiabéticos. No geral, a vildagliptina melhorou o controle glicêmico quando administrada em monoterapia ou em combinação com o cloridrato de metformina¹, sulfoniluréia (SU), tiazolenediona (TZD) ou insulina³. A mensuração da efi cácia do fármaco foi comprovada através da redução signifi cativa da HbA1C e da glicemia de jejum⁴⁵ desde o início até o fi nal do estudo. Quando administrada como monoterapia ou em combinação com o cloridrato de metformina¹ nos estudos de mais de 52 semanas de duração, essa melhora na homeostase da glicose²⁵ foi durável.
cloridrato de metformina¹
O cloridrato de metformina¹ melhora a tolerância à glicose²⁵ em pacientes com diabetes mellitus² tipo 2, diminuindo a glicemia⁴⁴ tanto basal quanto pós- prandial. O cloridrato de metformina¹ diminui a produção hepática de glicose²⁵, a absorção intestinal da glicose²⁵ e aumenta a sensibilidade à insulina³ através do aumento da captação e da utilização periférica da glicose²⁵. Ao contrário das sulfoniluréias⁴⁶, o cloridrato de metformina¹ não causa hipoglicemia⁴⁷ em pacientes com diabetes mellitus² tipo 2 nem em pessoas não-diabéticas (exceto em circunstâncias especiais) e não causa hiperinsulinemia⁴⁸. Com a terapia do cloridrato de metformina¹, a secreção de insulina³ permanece inalterada enquanto os níveis de insulina³ no jejum e a resposta à insulina³ plasmática durante o dia podem, na verdade, diminuir. O cloridrato de metformina¹ estimula a síntese intracelular do glicogênio⁴⁹, através da ação sobre a glicogênio⁴⁹ sintase e
aumenta a capacidade de transporte de tipos específi cos de transportadores de membranas de glicose²⁵ (GLUT- 1 e GLUT-4). Em humanos, independente da sua ação sobre a glicemia⁴⁴, o cloridrato de metformina¹ tem efeitos favoráveis ao metabolismo⁵⁰ de lipídeos, como demonstrado pelo uso de doses terapêuticas em estudos clínicos controlados de médio ou longo prazo: o cloridrato de metformina¹ reduz os níveis de colesterol⁵¹ total, LDLc e triglicérides⁵². O estudo randomizado prospectivo (UKPDS) estabeleceu os benefícios a longo prazo do controle glicêmico intensivo do diabetes mellitus² tipo 2. A análise dos resultados em pacientes com sobrepeso⁵³ tratados com cloridrato de metformina¹ após falha da dieta sozinha mostrou:
• Redução signifi cativa no risco absoluto de qualquer complicação relacionada ao diabetes¹³ no grupo com
cloridrato de metformina¹ (29,8 eventos/1.000 pacientes- ano) contra dieta sozinha (43,3 eventos/1.000
pacientes- ano), p=0,0023, e contra os grupos da combinação de sulfoniluréia e insulina³ em monoterapia (40,1 eventos/1.000 pacientes-ano), p=0,0034.
• Redução signifi cativa no risco absoluto da mortalidade⁵⁴ relacionada ao diabetes mellitus² tipo 2: cloridrato de metformina¹ 7,5 eventos/1.000 pacientes- ano, dieta sozinha 12,7 eventos/1.000 pacientes-ano, p=0,017.
• Redução signifi cativa no risco absoluto da mortalidade⁵⁴ geral: cloridrato de metformina¹ 13,5 eventos/1.000
pacientes- ano contra dieta sozinha 20,6 eventos/1.000 pacientes-ano (p=0,011), e contra os grupos da combinação de sulfoniluréia e insulina³ em monoterapia 18,9 eventos/1.000 pacientes-ano (p=0,021).
• Redução signifi cativa no risco absoluto de infarto do miocárdio⁵⁵: cloridrato de metformina¹ 11 eventos/1.000
pacientes- ano, dieta sozinha 18 eventos/1.000 pacientes-ano (p=0,01).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção
vildagliptina
Após a administração oral no jejum, a vildagliptina é rapidamente absorvida com o pico de concentração
plasmática observado a 1,75 hora. A co- administração com alimento diminui levemente a taxa de absorção
da vildagliptina, caracterizada pela diminuição de 19% na concentração plasmática, e atraso no pico da
concentração plasmática para 2,5 horas. Não há alteração na extensão de absorção, e o alimento não altera
a exposição total (ASC).
cloridrato de metformina¹
A biodisponibilidade absoluta dos comprimidos de cloridrato de metformina¹ de 500 mg administrados durante o jejum é aproximadamente 50- 60%. Estudos utilizando doses únicas de cloridrato de metformina¹ de 500 a 1.500 mg, e 850 a 2.550 mg, indicaram que não há proporcionalidade entre a dose e a biodisponibilidade da medicação, e isso está mais relacionado à absorção diminuída do que a uma alteração na eliminação. Os alimentos diminuem a extensão e retardam levemente a absorção do cloridrato de metformina¹, conforme demonstrado pelo pico de concentração plasmática média (Cmáx) aproximadamente 40% menor, uma área sob a curva de concentração plasmática ao longo do tempo (ASC) 25% menor, e um tempo de pico de concentração plasmática (Tmáx) prolongado por 35 minutos quando administrado um comprimido de 850 mg de metformina¹ em dose única com alimento, comparado com a administração do mesmo comprimido em jejum. A relevância clínica dessa diminuição é desconhecida.

Linearidade
vildagliptina
A vildagliptina é rapidamente absorvida com uma biodisponibilidade oral absoluta de 85%. O pico de concentração plasmática para a vildagliptina e a área sob a curva de concentração plasmática ao longo do tempo (ASC) aumentaram de forma aproximadamente proporcional à da dose, dentro da faixa de dose terapêutica.

Distribuição
vildagliptina
A ligação da vildagliptina à proteína plasmática é baixa (9,3%) e a vildagliptina se distribui igualmente entre
o plasma⁵⁶ e os eritrócitos⁵⁷. O volume médio de distribuição da vildagliptina no estado de equilíbrio após a
administração intravenosa (Vss) é 71 L, sugerindo uma distribuição extravascular.
cloridrato de metformina¹
O volume de distribuição aparente (V/F) do cloridrato de metformina¹, após doses únicas orais de 850 mg é,
em média, de 654 ± 358 L. A fração do cloridrato de metformina¹ ligado às proteínas⁵⁸ plasmáticas pode ser
considerada como insignifi cante, ao contrário das sulfoniluréias⁴⁶, que se liga em 90% às proteínas⁵⁸. Em função do tempo, o cloridrato de metformina¹ se compartimentaliza nos eritrócitos⁵⁷. Nas doses clínicas e esquemas de dosagem usuais, as concentrações plasmáticas do cloridrato de metformina¹ no estado de equilíbrio são alcançadas dentro de 24- 48 horas e são geralmente < 1 microgramas/mL. Durante estudos clínicos controlados de cloridrato de metformina¹, os níveis plasmáticos máximos não excederam 5 microgramas/mL, mesmo nas doses máximas.

Metabolismo⁵⁰
vildagliptina
O metabolismo⁵⁰ é a principal rota de eliminação da vildagliptina em humanos, totalizando 69% da dose. O principal metabólito, LAY151, é farmacologicamente inativo e é um produto de hidrólise da metade ciano, correspondendo a 57% da dose, seguido pelo produto da hidrólise da amida (4% da dose). A DPP- 4 contribui parcialmente para a hidrólise da vildagliptina conforme demonstrado em um estudo in vivo utilizando ratos defi cientes da DPP-4. A vildagliptina não é metabolizada pelas enzimas do citocromo P450 em extensão quantifi cável. Estudos in vitro demonstraram que a vildagliptina não inibe ou induz as enzimas do citocromo P450.

Excreção e eliminação
vildagliptina
Após a administração oral de vildagliptina- [14C], aproximadamente 85% da dose é excretada na urina²⁷ e 15% da dose é recuperada nas fezes. A excreção renal⁵⁹ da vildagliptina não transformada corresponde a 23% da dose após a administração oral. Após uma administração intravenosa a voluntários sadios, a depuração plasmática total e renal⁵⁹ da vildagliptina são 41 L/hora e 13 L/hora, respectivamente. A meia-vida média de eliminação após administração oral é aproximadamente 3 horas e independe da dose.
cloridrato de metformina¹
Estudos com doses únicas intravenosas em voluntários normais demonstraram que o cloridrato de metformina¹ é excretado inalterado na urina²⁷ e não sofre metabolização hepática (nenhum metabólito foi identifi cado em humanos) nem excreção biliar. A depuração renal⁵⁹ é aproximadamente 3,5 vezes maior do que a depuração da creatinina⁶⁰, indicando que a secreção tubular é a rota principal de eliminação. Após a administração oral, nas primeiras 24 horas aproximadamente 90% do fármaco absorvido é eliminado via renal⁵⁹, com uma meia- vida de eliminação plasmática de aproximadamente 6,2 horas. No sangue²², a meia-vida de eliminação é aproximadamente 17,6 horas, sugerindo que a massa eritrocitária seja um compartimento de distribuição.

Populações especiais
Gênero
vildagliptina
Não foi observada nenhuma diferença na farmacocinética da vildagliptina entre voluntários homens e mulheres, com uma ampla diversidade na faixa etária e índice de massa corpórea (IMC). A inibição da DPP- 4 pela vildagliptina não foi afetada pelo gênero.
cloridrato de metformina¹
Os parâmetros farmacocinéticos do cloridrato de metformina¹ não foram signifi cativamente diferentes entre voluntários normais e pacientes com diabetes mellitus² tipo 2, quando analisados de acordo com o gênero (homens = 19, mulheres = 16). Similarmente, em estudos clínicos controlados em pacientes com diabetes mellitus² tipo 2, o efeito anti- hiperglicemiante do cloridrato de metformina¹ foi comparável em homens e mulheres.
Obesidade⁶¹
vildagliptina
O IMC parece não afetar os parâmetros farmacocinéticos da vildagliptina. A inibição da DPP- 4 pela vildagliptina não foi afetada pelo IMC.

Insuficiência hepática⁶²
vildagliptina
O efeito da insufi ciência hepática na farmacocinética da vildagliptina foi estudado em voluntários com
insufi ciência hepática leve, moderada e grave, baseado na escala Child- Pugh (de 6 para leve a 12 para grave), e comparados aos de voluntários com função hepática normal. A exposição à dose única de vildagliptina (100 mg) em voluntários com insufi ciência hepática leve a moderada foi diminuída (20% e 8%, respectivamente), enquanto a exposição à vildagliptina em voluntários com insufi ciência hepática grave foi aumentada em 22%.
A alteração máxima (aumento ou diminuição) na exposição à vildagliptina é ~30%, o que não é considerado
clinicamente relevante. Não houve correlação entre a gravidade da insufi ciência hepática e as alterações na
exposição à vildagliptina. Devido à experiência limitada, o uso da vildagliptina não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática⁶² grave.
cloridrato de metformina¹
Nenhum estudo de farmacocinética foi conduzido com o cloridrato de metformina¹ em pacientes com
insuficiência hepática⁶².

Insuficiência renal⁶³
vildagliptina
Em voluntários com insufi ciência renal⁵⁹ leve, moderada e grave e em pacientes com doença renal⁵⁹ em fase terminal (ESRD) em hemodiálise⁶⁴, a exposição sistêmica à vildagliptina foi aumentada (Cmáx 8%- 66%; ASC 32%-134%) comparada a voluntários com função renal⁵⁹ normal. A exposição ao metabólito inativo (LAY151) aumentou com a piora da gravidade da insufi ciência renal⁵⁹ (ASC 1,6 a 6,7 vezes). Alterações na exposição à vildagliptina não foram correlacionadas com a gravidade da insufi ciência renal⁵⁹, enquanto alterações na exposição ao metabólito inativo tiveram correlação. A meia-vida de eliminação da vildagliptina não foi afetada pela insufi ciência renal⁵⁹. Tendo como base a avaliação da segurança, tolerabilidade e efetividade da vildagliptina em pacientes incluídos nos estudos clínicos cujos valores da taxa de fi ltração glomerular eram < 60 mL/min, não é necessário ajuste de dose em pacientes com insufi ciência renal⁵⁹ leve ou moderada. O uso de vildagliptina não é recomendado em pacientes com insuficiência renal⁶³ grave ou em pacientes com ESRD em hemodiálise⁶⁴ (veja "Advertências").
cloridrato de metformina¹
Em pacientes com função renal⁵⁹ diminuída (baseada na medida da depuração de creatinina⁶⁰), a meiavida
plasmática e sanguínea do cloridrato de metformina¹ é prolongada e a depuração renal⁵⁹ é diminuída
proporcionalmente a diminuição da depuração da creatinina⁶⁰.

Idosos
vildagliptina
Em voluntários sadios idosos ( 70 anos), a exposição total à vildagliptina (100 mg uma vez ao dia) foi
aumentada em 32% com elevação de 18% no pico da concentração plasmática, quando comparada à de
voluntários sadios jovens (18 a 40 anos). Essas alterações não foram consideradas clinicamente relevantes. A inibição da DPP- 4 pela vildagliptina não foi afetada pela idade nos grupos etários estudados.
cloridrato de metformina¹
Dados limitados dos estudos controlados de farmacocinética do cloridrato de metformina¹ em voluntários idosos sadios sugerem que a depuração plasmática total do cloridrato de metformina¹ é diminuída, a meia- vida prolongada e Cmáx aumentado, quando comparados a voluntários jovens sadios. Com esses dados, aparentemente a alteração na farmacocinética do cloridrato de metformina¹ relacionada à idade é primariamente devida a uma alteração na função renal⁵⁹. GALVUS MET COMBI-PACK não deve ser iniciado em pacientes  80 anos de idade a menos que a medida da depuração de creatinina⁶⁰ demonstre que a função renal⁵⁹ não está reduzida.

Pacientes pediátricos
Não há dados de farmacocinética disponíveis.

Grupos étnicos
vildagliptina
Não houve evidências de que a etnia afete a farmacocinética da vildagliptina.
cloridrato de metformina¹
Não foram realizados estudos dos parâmetros farmacocinéticos de acordo com a raça. Em estudos clínicos
controlados do cloridrato de metformina¹ em pacientes com diabetes mellitus² tipo 2, o efeito anti- hiperglicêmico foi comparável em brancos (n = 249), negros (n = 51) e hispânicos (n = 24).

Dados de segurança pré-clínica - GALVUS MET COMBI-PACK

Estudos animais de até 13 semanas de duração têm sido conduzidos com a combinação dos fármacos de GALVUS MET COMBI- PACK. Não foi identifi cada nenhuma nova toxicidade relacionada à associação. Os dados seguintes são achados de estudos realizados com a vildagliptina e o cloridrato de metformina¹ individualmente.
vildagliptina
Foi conduzido um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos com doses orais de até 900 mg/kg
(aproximadamente 200 vezes a exposição humana na dose máxima recomendada). Não foi observado nenhum aumento na incidência⁴¹ de tumores atribuídos à vildagliptina. Foi conduzido um estudo de carcinogenicidade de dois anos em camundongos com doses orais de até 1.000 mg/kg (até 240 vezes a exposição humana na dose máxima recomendada). A incidência⁴¹ de tumor⁶⁵ mamário aumentou em camundongos fêmeas quando receberam 150 vezes a dose máxima prevista para o uso em humanos; mas não aumentou quando a dose utilizada foi de aproximadamente 60 vezes a dose máxima prevista para uso em humanos. A incidência⁴¹ de hemangiosarcoma foi aumentada em camundongos machos tratados com doses 42- 240 vezes a exposição máxima prevista para humanos e em camundongos fêmeas com doses 150 vezes maiores que a máxima prevista para humanos. Não foi observado nenhum aumento signifi cativo na incidência⁴¹ de hemangiosarcoma quando foram utilizadas doses de aproximadamente 16 vezes para camundongos machos e aproximadamente 60 vezes para fêmeas daquelas previstas para o uso humano. A vildagliptina não foi mutagênica na variedade de testes de mutagenicidade incluindo um ensaio de Ames para mutação bacteriana reversa e um ensaio de aberração cromossomal de linfócitos humanos. Testes micronucleares da medula óssea oral tanto em ratos quanto em camundongos não revelaram
potencial clastogênico ou anogênico com doses de até 2.000 mg/kg ou aproximadamente 400 vezes a exposição máxima para humanos. Um ensaio cometa in vivo com fígado⁶ de camundongo usando a mesma dose também foi negativo. Em um estudo de toxicologia de 13 semanas em macacos cynomolgus, foram observadas lesões de pele nas doses  5 mg/kg/dia. Isso foi consistentemente localizado nas extremidades (mãos, pés, orelhas e rabo). Na dose de 5 mg/kg/dia (aproximadamente equivalente a dose humana de exposição - ASC - na dose de 100 mg) foram observadas apenas bolhas. Isso foi reversível apesar do tratamento ter sido continuado e não foram associados à anormalidades histopatológicas. Foram notadas esfoliação, descamação e fragilidade cutânea e úlceras⁶⁶ em cauda com alterações histopatológicas correlacionadas nas doses  20 mg/kg/dia (aproximadamente 3 vezes a exposição humana ASC na dose de 100 mg). Foram observadas lesões necróticas do rabo nas doses  80 mg/kg/dia. Deve-se ressaltar que a vildagliptina mostra uma potência famacológica signifi cativamente maior em macacos em comparação aos humanos. Lesões na pele não foram reversíveis em macacos tratados com dose 160 mg/kg/dia durante um período de recuperação de 4 semanas. Lesões de pele não foram observadas em outras espécies de animais ou em humanos tratados com vildagliptina.
cloridrato de metformina¹
Os dados pré- clínicos do cloridrato de metformina¹ não revelaram danos especiais para humanos baseado nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para reprodução. Têm sido realizados estudos de carcinogenicidade em longo prazo com o cloridrato de metformina¹ em ratos (duração de dose 104 semanas) e camundongos (duração de dose de 91 semanas) em doses de até e incluindo 900 mg/kg/dia e 1.500 mg/kg/dia, respectivamente. Essas doses são ambas aproximadamente quatro vezes a dose máxima diária recomendada a humanos de 2.000 mg baseada na superfície corpórea. Nenhuma evidência de cacinogenicidade com o cloridrato de metformina¹ foi encontrada tanto em camundongos machos quanto em fêmeas. Similarmente, não foi observado potencial tumorigênico com o cloridrato de metformina¹ em ratos machos. Houve, entretanto, um aumento na incidência⁴¹ de pólipos benignos de estroma uterino em ratos fêmeas tratados com 900 mg/kg/dia. Não houve evidência de potencial mutagênico do cloridrato de metformina¹ nos seguintes testes in vitro: teste Ames (S. typhimurium), e teste de mutação genética (células de linfoma⁶⁷ de camundongos) ou teste de aberrações cromossômicas (linfócitos humanos). Os resultados do teste in vivo de micronúcleos de camundongo foram negativos também.

Indicações - GALVUS MET COMBI-PACK

GALVUS MET COMBI- PACK é indicado como adjuvante à dieta e ao exercício para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus² tipo 2, cuja glicemia⁴⁴ não está adequadamente controlada com cloridrato de metformina¹ ou vildagliptina em monoterapia ou aqueles já tratados com a vildagliptina mais o cloridrato de metformina¹ em combinação livre. O controle da glicemia⁴⁴ deve sempre incluir a manutenção da dieta. Restrição calórica, perda de peso e exercício são essenciais para o tratamento apropriado do paciente diabético. Isso é importante não só para o tratamento primário do diabetes mellitus², mas também como um adjuvante à terapia medicamentosa.

Contra-indicações - GALVUS MET COMBI-PACK

Hipersensibilidade
GALVUS MET COMBI- PACK é contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à vildagliptina, ao cloridrato de metformina¹ ou a qualquer um dos excipientes (veja "Composição").
Doença renal⁵⁹
GALVUS MET COMBI- PACK é contra-indicado a pacientes com doença renal⁵⁹ ou disfunção renal⁵⁹ [detectado p.ex. pelos níveis de creatinina⁶⁰ sérica  1,5 mg/dL⁶⁸ (> 135 micromol/L) em homens,e  1,4 mg/dL⁶⁸ (> 110 micromol/L) em mulheres ou pela depuração anormal de creatinina⁶⁰] que podem também resultar de condições como choque¹² cardiovascular, infarto⁶⁹ agudo⁷⁰ do miocárdio ou septicemia (veja "Posologia" e "Advertências").
Insuficiência cardíaca congestiva⁷¹
GALVUS MET COMBI- PACK é contra-indicado a pacientes com insufi ciência cardíaca congestiva necessitando de tratamento farmacológico (veja "Advertências").
Cetoacidose diabética¹⁴
GALVUS MET COMBI- PACK é contra-indicado a pacientes com acidose²¹ metabólica aguda ou crônica, incluindo cetoacidose diabética¹⁴, com ou sem coma¹⁷. A cetoacidose diabética¹⁴ deve ser tratada com insulina³.
Estudos radiológicos
GALVUS MET COMBI- PACK deve ser temporariamente descontinuado em pacientes que se submeterão a
estudos radiológicos envolvendo a administração intravascular de materiais de contraste iodados, uma vez
que o uso de tais produtos pode resultar em alterações agudas da função renal⁵⁹ (veja "Advertências").

Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto - GALVUS MET COMBI-PACK

Via oral. GALVUS MET COMBI- PACK deve ser mantido em sua embalagem original, a temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) e protegido da umidade.

Posologia - GALVUS MET COMBI-PACK

O manejo da terapia antidiabética no controle do diabetes mellitus² tipo 2 deve ser individualizada com base na efetividade e tolerabilidade. Quando do uso de GALVUS MET COMBI- PACK, não exceder a dose diária máxima recomendada de vildagliptina (100 mg). A dose inicial recomendada de GALVUS MET COMBI-PACK deve ser baseada no regime atual do paciente com vildagliptina e/ou cloridrato de metformina¹. GALVUS MET COMBIPACK deve ser administrado com as refeições para reduzir os eventos adversos gastrointestinais associados ao cloridrato de metformina¹. A dose usual de GALVUS MET COMBI-PACK é de 100/500 mg ou 100/850 mg da seguinte forma: um comprimido de vildaglitina e outro de cloridrato de metformina¹ pela manhã e outro comprimido de cloridrato de metformina¹ à noite.
Pacientes com insuficiência renal⁶³
Devido ao cloridrato de metformina¹, GALVUS MET COMBI- PACK não deve ser utilizado em pacientes com
insufi ciência renal⁵⁹ ou disfunção renal⁵⁹, p.ex. níveis de creatinina⁶⁰ sérica  1,5 mg/dL⁶⁸ (> 135 micromol/L) em
homens e  1,4 mg/dL⁶⁸ (> 110 micromol/L) em mulheres (veja "Contra- indicações" e "Advertências").
Pacientes com insuficiência hepática⁶²
Uma vez que a função hepática insufi ciente tem sido associada a alguns casos de acidose²¹ lática, um risco
relacionado ao cloridrato de metformina¹, GALVUS MET COMBI- PACK deve geralmente ser evitado em pacientes com evidências clínicas ou laboratoriais de doença hepática (veja "Advertências").
Idosos
Como o cloridrato de metformina¹ é excretado via renal⁵⁹, e idosos têm tendência a função renal⁵⁹ diminuída,
pacientes idosos recebendo GALVUS MET COMBI- PACK devem ter suas funções renais monitoradas
regularmente. GALVUS MET COMBI- PACK deve somente ser utilizado em pacientes idosos com função renal⁵⁹ normal (veja "Contra-indicações" e "Advertências").
Pacientes pediátricos
Não foram estabelecidas a segurança e a efi cácia de GALVUS MET COMBI- PACK em pacientes pediátricos.
Dessa forma, GALVUS MET COMBI- PACK não é recomendado a menores de 18 anos.

Advertências - GALVUS MET COMBI-PACK

GALVUS MET COMBI- PACK
GALVUS MET COMBI- PACK não é um substituto da insulina³ em pacientes insulino-dependentes. GALVUS MET COMBI-PACK não deve ser utilizado em pacientes com diabetes mellitus² tipo 1 ou no tratamento da cetoacidose diabética¹⁴.

vildagliptina
Geral
Os comprimidos de vildagliptina contêm lactose. GALVUS MET COMBI- PACK não é, portanto, recomendado a pacientes com problemas hereditários raros de intolerância a galactose, defi ciência da lactose ou má absorção de glicose²⁵-galactose.
Insuficiência hepática⁶²
Um pequeno desequilíbrio quanto ao aumento assintomático das transaminases foi reportado em estudos clínicos controlados com pacientes tratados com 100 mg diários de vildagliptina (veja "Reações adversas"). Portanto, como prática clínica de rotina, é recomendado que se avalie a função hepática antes do início do tratamento com vildagliptina e depois periodicamente. Pacientes que desenvolveram aumento das transaminases devem ser monitorizados com uma segunda avaliação para confi rmar o achado e seguimento até que a(s) anormalidade(s) retorne(m) ao normal. Se um aumento de 3x ou mais o limite superior da normalidade da AST ou ALT persistir, é recomendado que se interrompa o tratamento com vildagliptina.
GALVUS MET COMBI- PACK não é recomendado a pacientes com insufi ciência hepática grave.

cloridrato de metformina¹
Acidose²¹ lática
A acidose²¹ lática é uma complicação metabólica rara, mas grave, que pode ocorrer devido ao acúmulo do cloridrato de metformina¹. Casos relatados de acidose²¹ lática em pacientes em tratamento com cloridrato de metformina¹ ocorreram primariamente em pacientes diabéticos com insufi ciência renal⁵⁹ signifi cativa. A incidência⁴¹ de acidose²¹ lática pode e deve ser reduzida também pela avaliação de outros fatores de risco, como diabetes¹³ mal controlado, cetose, jejum prolongado, consumo excessivo de álcool, insufi ciência hepática e qualquer outra condição associada a hipóxia⁷² (veja "Contra- indicações" e "Interações medicamentosas").
Diagnóstico⁷³ da acidose²¹ lática
A acidose²¹ lática é caracterizada pela dispnéia⁷⁴ acidótica, dor abdominal e hipotermia⁷⁵ seguida de coma¹⁷. Achados laboratoriais diagnósticos incluem pH sanguíneo baixo, lactato plasmático acima de 5 mmol/L⁷⁶ e intervalo aniônico e taxa lactato/piruvato aumentados. Se houver suspeita de acidose²¹ metabólica, deve- se descontinuar o tratamento com o medicamento e o paciente hospitalizado imediatamente (veja "Superdose").
Monitoramento da função renal⁵⁹
O cloridrato de metformina¹ é conhecido por ser substancialmente excretado pelos rins¹⁰, e o risco de acúmulo do mesmo e de acidose²¹ lática aumenta de acordo com a gravidade da insufi ciência da função renal⁵⁹. Pacientes com níveis de creatinina⁶⁰ sérica acima do limite superior de normalidade para a idade não devem receber GALVUS MET COMBI- PACK. Uma vez que o avanço da idade está associado à redução da função renal⁵⁹, GALVUS MET COMBIPACK deve ser cuidadosamente titulado em idosos a fi m de estabelecer a dose mínima para um efeito glicêmico adequado, e a função renal⁵⁹ deve ser monitorada regularmente. Deve-se ter cuidado especial em situações onde função renal⁵⁹ possa se tornar insufi ciente, por exemplo, ao iniciar terapia anti-hipertensiva ou diurética ou quando iniciar tratamento com fármacos antiinfl amatórios não-esteroidais (AINE). A função renal⁵⁹ deve ser avaliada e ser normal antes do início do tratamento com GALVUS MET COMBI-PACK, e, então, avaliada pelo menos uma vez ao ano em pacientes com função renal⁵⁹ normal e duas a quatro vezes ao ano em pacientes com os níveis de creatinina⁶⁰ sérica no limite superior da normalidade. Pacientes nos quais a disfunção renal⁵⁹ é precoce, devem ter suas funções renais avaliadas mais freqüentemente. GALVUS MET COMBI-PACK deve ser descontinuado se houver evidências
de insufi ciência renal⁵⁹.
Medicação concomitante que pode afetar a função renal⁵⁹ ou as características do cloridrato de
metformina¹
Deve- se utilizar com cautela as medicações concomitantes que possam afetar a função renal⁵⁹, que resultem em alterações hemodinâmicas signifi cativas ou em acúmulo do cloridrato de metformina¹, tais como os fármacos catiônicos que são eliminados pela secreção tubular (veja "Interações medicamentosas").
Administração de materiais de contrastes iodados intravasculares
GALVUS MET COMBI- PACK deve ser temporariamente descontinuado em pacientes que se submeterão a
estudos radiológicos envolvendo a administração intravascular de contraste iodados, uma vez que o uso de
tais produtos pode resultar em alterações agudas da função renal⁵⁹ e aumento do risco de acidose²¹ lática.
Em pacientes que se submeterão a esses estudos, GALVUS MET COMBI- PACK deve ser temporariamente
descontinuado 48 horas antes do procedimento e pelas 48 horas subseqüentes ao procedimento e reinstituído apenas após a função renal⁵⁹ ser reavaliada e se apresentar normal.
Estado de hipóxia⁷²
Choque¹² cardiovascular, insufi ciência cardíaca congestiva aguda, infarto⁶⁹ agudo⁷⁰ do miocárdio e outras condições caracterizadas pela hipoxemia têm sido associadas à acidose²¹ lática e também podem causar azotemia pré- renal⁵⁹.
Devido ao cloridrato de metformina¹ presente na composição, se esses eventos ocorrerem em pacientes recebendo GALVUS MET COMBI- PACK, a medicação deve ser imediatamente descontinuada.
Procedimentos cirúrgicos
O uso de GALVUS MET COMBI- PACK deve ser temporariamente suspenso para qualquer procedimento cirúrgico (exceto procedimentos menores não associados à restrição da ingestão de comida e fl uidos) e não deve ser reiniciado até que o paciente volte a ingestão oral e a função renal⁵⁹ ter sido avaliada e ser normal.
Ingestão de álcool
O álcool é conhecido por potencializar os efeitos do cloridrato de metformina¹ no metabolismo⁵⁰ do lactato. Pacientes devem ter cautela com a ingestão excessiva de álcool enquanto receberem GALVUS MET COMBI- PACK.
Insuficiência hepática⁶²
Uma vez que a insufi ciência hepática tem sido associada a alguns casos de acidose²¹ lática, um risco associado ao cloridrato de metformina¹, GALVUS MET COMBI- PACK deve ser evitado em pacientes com evidências clínicas e laboratoriais de doença hepática.
Níveis de vitamina²⁸ B12
O componente cloridrato de metformina¹ de GALVUS MET COMBI- PACK tem sido associado à diminuição dos níveis séricos de vitamina²⁸ B12, sem manifestações clínicas, em aproximadamente 7% dos pacientes. Essa diminuição é muito raramente associada à anemia⁷⁷ e parece ser rapidamente reversível com a descontinuação do cloridrato de metformina¹ e/ou suplementação de vitamina²⁸ B12. É aconselhável medir os parâmetros hematológicos, pelo menos anualmente, nos pacientes recebendo GALVUS MET COMBI-PACK e qualquer anormalidade aparente deve ser investigada e tratada. Alguns indivíduos (p.ex. aqueles com ingestão ou absorção inadequada de vitamina²⁸ B12 ou cálcio) parecem ser predispostos a desenvolver hipovitaminose B12. Nesses pacientes, pode ser útil medir a vitamina²⁸ B12 sérica rotineiramente, a intervalos no mínimo de dois a três anos.
Alteração  no estado  clínico de pacientes com diabetes mellitus² tipo 2 previamente controlado
Um paciente com diabetes mellitus² tipo 2 previamente bem controlado com GALVUS MET COMBI- PACK que desenvolve anormalidades laboratoriais ou doença clínica (especialmente doença vaga ou pobremente defi nida) deve ser imediatamente avaliado para cetoacidose e/ou acidose²¹ lática. Se qualquer uma das duas formas de acidose²¹ ocorrer, GALVUS MET COMBI-PACK deve ser imediatamente interrompido e se deve iniciar medidas apropriadas.
Hipoglicemia⁴⁷
A hipoglicemia⁴⁷ geralmente não ocorre nos pacientes recebendo GALVUS MET COMBI- PACK sozinho, mas pode ocorrer quando a ingestão calórica é defi ciente, quando exercícios vigorosos não são compensados pela suplementação calórica, ou com o uso de etanol. Idosos, pacientes debilitados ou subnutridos e aqueles com insuficiência⁷⁸ adrenal ou pituitária ou com intoxicação por álcool são susceptíveis aos efeitos hipoglicêmicos.
A hipoglicemia⁴⁷ pode ser difícil de reconhecer em idosos e em pessoas tomando fármacos beta- bloqueadores
adrenérgicos.
Perda do controle glicêmico
Quando um paciente estável em um regime diabético é exposto ao estresse como febre⁷⁹, trauma, infecção⁸⁰,
cirurgia, entre outros, pode ocorrer a perda temporária do controle glicêmico. Nesses casos, pode ser
necessário suspender GALVUS MET COMBI- PACK e administrar temporariamente a insulina³. GALVUS MET COMBI-PACK pode ser reinstituído após o episódio agudo⁷⁰ ter sido controlado.

Gravidez³⁰
Estudos de fertilidade foram conduzidos com a vildagliptina em ratos com doses até 200 vezes a dose máxima recomendada para uso humano e não revelaram evidências de problemas com fertilidade ou desenvolvimento embrionário precoce devido a vildagliptina. Estudos de desenvolvimento embrio- fetal (teratologia) têm sido conduzidos em ratos e coelhos com a combinação vildagliptina e cloridrato de metformina¹, em uma proporção de 1:10, e não apresentaram evidências de teratogenicidade em ambas as espécies. Não há, entretanto, estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas, dessa forma GALVUS MET COMBI-PACK não deve ser utilizado durante a gravidez³⁰ a menos que os benefícios à mãe sejam superiores aos riscos potenciais ao feto. Nem sempre estudos em animais prevêem a resposta em humanos. Uma vez que as informações atuais sugerem fortemente que a hiperglicemia³⁹ durante a gravidez³⁰ é associada a uma maior incidência⁴¹ de anormalidades congênitas, assim como o aumento da morbidade⁸¹ e mortalidade⁵⁴ neonatal, a maioria dos especialistas recomenda que seja utilizada a monoterapia com insulina³ durante a gravidez³⁰, a fi m de manter a glicemia⁴⁴ o mais próximo possível da normalidade.
Lactação⁸²
Não foram conduzidos estudos com a combinação dos componentes de GALVUS MET COMBI- PACK durante a lactação⁸². Como não é sabido se a vildagliptina e/ou o cloridrato de metformina¹ são excretados no leite humano, não se deve administrar GALVUS MET COMBI-PACK a mulheres que estejam amamentando.
Efeitos na habilidade de dirigir e/ou operar máquinas
Nenhum estudo sobre o efeito da habilidade de dirigir e/ou operar máquinas foi realizado. Os pacientes que
sentirem tontura¹⁹ devem, então, evitar dirigir veículos e/ou operar máquinas.

Interações medicamentosas - GALVUS MET COMBI-PACK

GALVUS MET COMBI- PACK
Não foi observada nenhuma interação farmacocinética de relevância clinica quando da co- administração de
vildagliptina (100 mg uma vez ao dia) com cloridrato de metformina¹ (1.000 mg uma vez ao dia). As interações entre fármacos foram extensivamente estudadas para cada um dos componentes de GALVUS MET COMBI- PACK.
Entretanto, o uso concomitante de cada substância ativa nos pacientes dos estudos clínicos e na prática clínica não resultou em nenhuma interação inesperada. As interações que seguem refl etem as informações disponíveis de cada substância ativa individualmente (vildagliptina e cloridrato de metformina¹).

vildagliptina
A vildagliptina tem um baixo potencial para interações com fármacos. Uma vez que a vildagliptina não é um substrato das enzimas do citocromo P (CYP) 450, nem inibe ou induz as enzimas CYP 450, não é comum a interação com co- medicações que são substratos, inibidores ou indutores dessas enzimas. Além disso, a vildagliptina não afeta a depuração metabólica de co-medicações metabolizadas pela CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1, e CYP 3A4/5. Estudos de interações fármaco-fármaco foram conduzidos com medicações comumente co-prescritas para pacientes com diabetes mellitus² tipo 2 ou medicações com janela terapêutica estreita. Como resultado desses estudos, não foi observada nenhuma interação de relevância clínica com a co-administração da vildagliptina com outros antidiabéticos orais⁸ (glibenclamida, pioglitazona, cloridrato de metformina¹), anlodipino, digoxina, ramipril, sinvastatina, valsartana ou varfarina.

cloridrato de metformina¹
As interações seguintes são conhecidas para o componente cloridrato de metformina¹:
furosemida- a furosemida aumentou a Cmáx e a ASC sangüínea do cloridrato de metformina¹, sem alterar
sua depuração renal⁵⁹. O cloridrato de metformina¹ diminuiu a Cmáx, a ASC sangüínea da furosemida, sem alterar sua depuração renal⁵⁹.
nifedipino - a nifedipino aumentou a absorção, a Cmáx e a ASC do cloridrato de metformina¹ e sua quantidade excretada na urina²⁷. O cloridrato de metformina¹ apresentou efeitos mínimos sobre o nifedipino.
glibenclamida- a glibenclamida não alterou os parâmetros farmacocinéticos/farmacodinâmicos do cloridrato
de metformina¹. Foram observadas diminuições na Cmáx e na ASC sangüínea da glibenclamida, mas foram
altamente variáveis. Então a relevância clínica desse achado não foi clara.
Fármacos catiônicos - fármacos catiônicos (p.ex. amilorida, digoxina, morfi na, procainamida, quinidina,
quinino, ranitidina, triantereno, trimetoprima ou vancomicina) que são eliminados pela secreção tubular renal⁵⁹, teoricamente têm potencial para interagirem com o cloridrato de metformina¹ por competirem por um sistema de transporte renal⁵⁹ comum. Dessa forma, foi observado que com a cimetidina há um aumento de 60% e 40% na concentração plasma⁵⁶/sangue²² e ASC do cloridrato de metformina¹, respectivamente. O cloridrato de metformina¹ não demonstrou ter efeito sobre a farmacocinética da cimetidina. Embora tais interações permaneçam teóricas (exceto para a cimetidina), é recomendado o monitoramento dos pacientes e das doses de cloridrato de metformina¹ e dessas medicações.
Outras- alguns fármacos tendem a produzir hipoglicemia⁴⁷ e outros podem levar a perda do controle glicêmico. Esses fármacos incluem as tiazidas e outros diuréticos³², corticosteróides, fenotiazinas, produtos para tiróide, estrógenos, contraceptivos orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, fármacos bloqueadores do canal de cálcio e isoniazida. É recomendado monitorar o controle glicêmico e ajustar a dose do cloridrato de metformina¹ quando tais fármacos são administrados ou descontinuados para esses pacientes. Há um risco aumentado de acidose²¹ lática quando da intoxicação aguda por álcool (particularmente nos casos de jejum, subnutrição ou insufi ciência hepática)
devido a sustância ativa cloridrato de metformina¹ de GALVUS MET COMBI- PACK. Evitar o consumo de álcool e produtos medicinais contendo álcool (veja "Advertências").

Reações adversas a medicamentos - GALVUS MET COMBI-PACK

GALVUS MET COMBI- PACKOs dados apresentados são relacionados à co- administração da vildagliptina e o cloridrato de metformina¹,
onde a vildagliptina foi adicionada ao cloridrato de metformina¹. Não houve estudos do cloridrato de metformina¹ adicionado à vildagliptina. Em estudos comparativos controlados utilizando a associação, a hipoglicemia⁴⁷ foi incomum em pacientes recebendo vildagliptina em combinação ao cloridrato de metformina¹ (0,9%) assim como em pacientes recebendo placebo e cloridrato de metformina¹ (0,4%). Reações adversas gastrointestinais incluindo diarréia³⁶ e náusea¹⁵ ocorrem muito comumente durante a introdução do cloridrato de metformina¹. No programa clínico da vildagliptina (n = 2.264) a taxa de diarréia³⁶ e náusea¹⁵ foi 2,5% e 2,6%, respectivamente quando comparada a 2,9%, no grupo placebo (n = 347) e 26,2% e 10,3%, respectivamente, no grupo cloridrato de metformina¹ (n = 252), respectivamente. De maneira geral, os sintomas¹⁸ gastrointestinais foram reportados em 12,9% dos pacientes tratados com a combinação de vildagliptina e cloridrato de metformina¹ comparado a 18,1% dos pacientes com cloridrato de metformina¹ sozinho. As freqüências são defi nidas como: muito comum ( 1/10); comum ( 1/100, < 1/10); incomum ( 1/1.000, < 1/100); rara ( 1/10.000, < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados. Além das reações adversas observadas com os componentes individualmente (Tabelas 2 e 3), as reações adversas com suspeita, ou probabilidade de relação com o tratamento da associação de vildagliptina
e cloridrato de metformina¹ e reportadas com incidência⁴¹ acima de 2% em relação ao placebo associado ao
cloridrato de metformina¹, estão listadas na Tabela 1 por classe dos sistemas e órgãos e freqüência.

Tabela 1
Outras reações adversas reportadas em pacientes que receberam vildagliptina em associação ao cloridrato de metformina¹ comparada ao placebo mais cloridrato de metformina¹
em estudos duplo- cegos (N = 441)
Distúrbios do sistema nervoso⁸³
Comum: Cefaléia⁸⁴, tremor

vildagliptina
As reações adversas reportadas para a vildagliptina como monoterapia nos estudos duplo- cegos estão listadas na Tabela 2.

Tabela 2
Reações adversas reportadas em pacientes que receberam vildagliptina como
monoterapia em estudos duplos- cegos (N = 2.264)

Distúrbios do sistema nervoso⁸³
Comum: Tontura¹⁹
Distúrbios gastrointestinais
Comum: Constipação³⁷
Distúrbios do tecido⁸⁵ conectivo e músculo- esquelético
Comum:  Artralgia⁸⁶

Em estudos comparativos controlados com a monoterapia, a hipoglicemia⁴⁷ foi incomum em pacientes recebendo vildagliptina (0,4%), cloridrato de metformina¹ (0,4%) ou rosiglitazona (0,4%) em monoterapia.
Nenhuma das reações adversas reportadas para a vildagliptina em monoterapia apresentou relevância clínica maior do que quando a vildagliptina foi administrada concomitantemente ao cloridrato de metformina¹. Em estudos comparativos controlados com monoterapia, a hipoglicemia⁴⁷ foi incomum em pacientes recebendo vildagliptina como monoterapia (0,4%) assim como em pacientes recebendo cloridrato de metformina¹ (0,4%).
A vildagliptina teve efeito neutro sobre o peso quando administrada como monoterapia ou em combinação ao cloridrato de metformina¹.
Em estudos clínicos controlados com a monoterapia de até um ano de duração, a incidência⁴¹ da elevação da
ALT ou AST > 3x ULN (classifi cado como presente em pelo menos 2 medidas consecutivas ou na visita final do tratamento) foi de 0,3%, 0,9% e 0,3% para vildagliptina 50 mg uma vez ao dia, vildagliptina 100 mg diários (administrada como dose única e dividida) e placebo, respectivamente. Essas elevações nas transaminases foram geralmente assintomáticas, não- progressivas e não associada à colestase ou icterícia⁸⁷.

cloridrato de metformina¹
Reações adversas conhecidas para o componente cloridrato de metformina¹ estão resumidas na Tabela 3.

Tabela 3
Reações adversas conhecidas para o cloridrato de metformina¹

Distúrbios do metabolismo⁵⁰ e nutrição⁸⁸
Muito rara: Diminuição da absorção da vitamina²⁸ B12*, acidose²¹ lática
Distúrbios do sistema nervoso⁸³
Comum: Gosto metálico
Distúrbios gastrointestinais
Muito comum: Náusea¹⁵, vômito¹⁶, diarréia³⁶, dor abdominal, perda de apetite
Distúrbios hepatobiliares
Muito rara: Anormalidades no teste da função hepática, hepatite³⁵**
Distúrbios da pele e tecido⁸⁵ subcutâneo
Muito rara: Reações cutâneas como eritema⁸⁹, prurido⁹⁰, urticária⁹¹

* Um decréscimo na absorção da vitamina²⁸ B12 com diminuição dos seus níveis séricos tem sido raramente
observado em pacientes tratados com cloridrato de metformina¹ em longo prazo, e parece, geralmente, não ter relevância clínica. Recomenda- se considerar tal etiologia se um paciente apresentar anemia megaloblástica⁹².
** Têm sido relatados casos isolados de anormalidades no teste da função hepática ou hepatite³⁵ que são
resolvidos com a descontinuação do cloridrato de metformina¹.

ATENÇÃO: ESTE É UM MEDICAMENTO NOVO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO
EFICÁCIA E SEGURANÇA ACEITÁVEIS PARA COMERCIALIZAÇÃO, EFEITOS INDESEJÁVEIS E NÃO
CONHECIDOS PODEM OCORRER. NESTE CASO, INFORME SEU MÉDICO.

Superdose - GALVUS MET COMBI-PACK

Sinais²⁴ e sintomas¹⁸
vildagliptina
Em voluntários sadios (sete de quatorze voluntários por grupo de tratamento), a vildagliptina foi administrada
em doses únicas diárias de 25, 50, 100, 200, 400 e 600 mg por até 10 dias consecutivos. Doses de até
200 mg foram bem toleradas. Com 400 mg/dia, houve três casos de dor muscular e casos isolados de
parestesia⁹³ leve e transitória, febre⁷⁹, edema⁹⁴ e aumento transitório nos níveis de lipase (2x ULN). Com 600 mg, um voluntário apresentou edema⁹⁴ nos pés e mãos, e um aumento excessivo nos níveis de creatinina⁶⁰ fosfoquinase (CPK), acompanhado pela elevação da alanina aminotransferase (AST), proteína C- reativa e mioglobina. Nesse grupo, três voluntários adicionais apresentaram edema⁹⁴ de ambos os pés, acompanhado de parestesia⁹³ em dois casos. Todos os sintomas¹⁸ e anormalidades laboratoriais foram resolvidos após a descontinuação do fármaco estudado. A vildagliptina não é dialisável, entretanto, o principal metabólito de hidrólise (LAY151) pode ser removido por hemodiálise⁶⁴.
cloridrato de metformina¹
A superdose com o cloridrato de metformina¹ tem ocorrido, incluindo a ingestão de quantidades maiores que 50 gramas. A hipoglicemia⁴⁷ foi reportada em aproximadamente 10% dos casos, mas não foi estabelecida uma associação causal com o cloridrato de metformina¹. A acidose²¹ lática foi reportada em aproximadamente 32% dos casos de superdose com o cloridrato de metformina¹. O cloridrato de metformina¹ é dialisável com uma depuração de até 170 mL/min sob boas condições hemodinâmicas. Dessa forma, a hemodiálise⁶⁴ pode ser útil na remoção do fármaco acumulado do paciente no qual se suspeita de superdose de cloridrato de metformina¹. No caso de superdose, deve- se iniciar um tratamento de suporte apropriado de acordo com os sinais²⁴ e sintomas¹⁸ clínicos do paciente.

Armazenagem - GALVUS MET COMBI-PACK

GALVUS MET COMBI- PACK deve ser mantido em sua embalagem original, a temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) e protegido da umidade.

Reg. MS - 1.0068.1052
Farm. Resp.: Marco A. J. Siqueira - CRF-SP 23.873

Comprimidos de vildagliptina
Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça.
Importado, embalado e distribuído por: Novartis Biociências S.A.
Comprimidos revestidos de cloridrato de metformina¹
Fabricado por: Novartis Biociências S.A. - Av. Ibirama, 518 - Complexos 441/3 - Taboão da Serra - SP
CNPJ: 56.994.502/0098- 62 - Indústria Brasileira
Venda sob prescrição médica
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Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho.

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