HIGROTON
HIGROTON
Clortalidona
Formas farmacêuticas e apresentações - HIGROTON
Comprimidos de 12,5 mg e 25 mg; caixas com 42 comprimidos. Comprimidos de 50 mg; caixas com 28 comprimidos.
USO ADULTO
Composição - HIGROTON
Cada comprimido contém: clortalidona 12,5 mg, excipiente (celulose microcristalina, glicolato sódico de milho, sílica coloidal, estearato de magnésio, óxido vermelho de ferro) q.s.p. 1 comprimido; clortalidona 25 mg, excipiente (dióxido de silício coloidal, óxido vermelho de ferro, óxido amarelo de ferro, lactose, estearato de magnésio, amido, talco) q.s.p. 1 comprimido; clortalidona 50 mg, excipiente (dióxido de silício coloidal, amido, celulose microcristalina, carboximetilcelulose sódica, óxido de ferro amarelo, estearato de magnésio) q.s.p. 1 comprimido.
Informações ao paciente - HIGROTON
Este medicamento deve ser conservado em lugar seco. A data de validade está impressa no cartucho. Não utilize o medicamento após a data de validade. Não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando. Se você se esquecer de tomar uma dose, faça- o assim que você perceber o esquecimento; porém se já estiver próximo ao horário da dose seguinte, não tome a dose que você esqueceu e retorne ao seu esquema de tratamento: não tome a dose dobrada (os dois comprimidos de uma única vez). HIGROTON deve ser ingerido de preferência pela manhã, com o auxílio de um líquido junto com algum alimento. Siga corretamente as instruções do seu médico quanto ao emprego do produto, não interrompendo ou modificando o tratamento sem antes consultá-lo. De modo geral, HIGROTON é bem tolerado; entretanto, podem ocorrer algumas reações desagradáveis, na maioria transitórias e que tendem a desaparecer sem a interrupção do tratamento; as mais comuns são: coceira, reações alérgicas na pele, tontura1 ao se levantar quando se está sentado ou deitado, problemas de estômago2 e de intestino, fraqueza ou cansaço, perda de apetite e impotência3. Caso ocorra qualquer reação desagradável durante o tratamento, procure seu médico: ele lhe dará a orientação adequada.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Se estiver utilizando qualquer outro medicamento ou se tiver qualquer outra doença, avise seu médico. Se você tem doença do fígado4 ou dos rins5, problemas circulatórios, diabetes6, baixos níveis de potássio no sangue7 ou altos níveis de colesterol8, seu médico deve ser avisado. Evite a ingestão de álcool, pois o álcool pode fazer sua pressão aumentar ou diminuir e aumenta a possibilidade de tonturas9 ou fraqueza.
Contra- indicações: mulheres grávidas ou que estejam amamentando; pacientes que apresentam alergia10 à clortalidona, a outros diuréticos11 similares ou a qualquer componente da fórmula (excipientes); pacientes com doença grave dos rins5 ou do fígado4, gota12, níveis sangüíneos de potássio ou de sódio muito baixos ou níveis sangüíneos de cálcio muito altos.
Precauções: Recomenda- se cuidado aos pacientes que dirigem veículos ou operam máquinas, pois sua capacidade de reação pode ser afetada, especialmente no início do tratamento.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.
Informações técnicas - HIGROTON
Farmacodinâmica
A clortalidona, substância ativa de HIGROTON, é um diurético13 do grupo dos benzotiadiazínicos (tiazidas) com ação prolongada. A tiazida e diuréticos11 semelhantes à tiazida agem principalmente na porção proximal do túbulo contornado distal, inibindo a reabsorção de NaCl (antagonizando o co- transporte de Na+ e Cl-) e promovendo reabsorção de Ca++ (mecanismo desconhecido). O aumento de liberação de Na+ e água para o túbulo coletor cortical e/ou o aumento da velocidade do fluxo conduz a um aumento da secreção e excreção de K+ e H+.
Em indivíduos com função renal14 normal, a diurese15 é induzida após a administração de 12,5 mg de HIGROTON. O aumento resultante na excreção urinária de sódio e cloro e o aumento menos pronunciado de potássio urinário são dose- dependentes e ambos ocorrem em pacientes normais e edemaciados. O efeito diurético13 inicia-se após 2 a 3 horas, atinge o máximo após 4 a 24 horas e pode persistir por 2 a 3 dias.
Inicialmente, a diurese15 induzida por tiazídicos conduz à diminuição do volume plasmático, do débito cardíaco16 e da pressão arterial sistêmica. O sistema renina- angiotensina-aldosterona pode ser ativado.
Em indivíduos hipertensos, a clortalidona reduz levemente a pressão arterial. Na administração contínua, o efeito hipotensor se mantém, provavelmente em função da redução da resistência periférica; o débito cardíaco16 retorna aos valores de pré- tratamento, o volume plasmático permanece um pouco reduzido e a atividade da renina plasmática pode ser elevada.
Na administração crônica, o efeito anti- hipertensivo de HIGROTON é dose-dependente entre 12,5 e 50 mg/dia. Aumentos de dose acima de 50 mg aumentam as complicações metabólicas e raramente apresentam benefícios terapêuticos.
Como ocorre com outros diuréticos11, quando HIGROTON é administrado em monoterapia, o controle da pressão arterial é atingido em cerca de metade dos pacientes com hipertensão17 de leve a moderada. Em geral, os idosos e os negros respondem bem a diuréticos11 administrados como terapia primária. Estudos clínicos randomizados realizados em pacientes idosos demonstram que o tratamento da hipertensão17 ou predominantemente da hipertensão17 sistólica, em pacientes em idade mais avançada, com baixas doses de diuréticos11 tiazídicos, inclusive clortalidona, reduz os acidentes cerebrovasculares (derrames), a morbidade18 e a mortalidade19 cardiovascular coronariana e total.
O tratamento combinado com outros anti- hipertensivos potencializa o efeito de redução da pressão arterial. Em grande proporção de pacientes que não respondem adequadamente à monoterapia, consegue-se uma diminuição adicional da pressão arterial.
Em virtude de diuréticos11 tiazídicos, inclusive HIGROTON, reduzirem a excreção de Ca++, estes tem sido utilizados para prevenir a formação recorrente de cálculo20 renal14 de oxalato de cálcio. Em adição, a perda de massa óssea em mulheres idosas foi reduzida.
Os diuréticos11 tiazídicos têm demonstrado ser benéficos na diabetes insipidus21 nefrogênica. O mecanismo de ação não está elucidado.
Farmacocinética
Absorção e concentração plasmática
A biodisponibilidade de uma dose oral de 50 mg de HIGROTON é de aproximadamente 64% e picos de concentração sangüínea são obtidos após 8 a 12 horas. Para doses de 25 e 50 mg, os valores médios de Cmáx são 1,5 µg/ml (4,4 µmol/l) e 3,2 µg/ml (9,4 µmol/l), respectivamente. Para doses de até 100 mg há um aumento proporcional da AUC. Em doses diárias repetidas de 50 mg, concentrações sangüíneas de steady- state de 7,2 µg/ml (21,2 µmol/l), medidas no fim do intervalo de dose de 24 horas, são atingidas após 1 a 2 semanas.
Distribuição
No sangue7, somente uma pequena fração de clortalidona está livre, em função de extensivo acúmulo nos eritrócitos22 e ligação às proteínas23 plasmáticas. Pelo elevado grau de ligação de grande afinidade à anidrase carbônica dos eritrócitos22, durante o tratamento com doses de 50 mg, somente 1,4% da quantidade total de clortalidona no sangue7 total foi encontrada no plasma24 no steady- state. In vitro, a ligação da clortalidona às proteínas23 plasmáticas é de cerca de 76%, e a principal proteína de ligação é a albumina25.
A clortalidona atravessa a barreira placentária e passa para o leite materno. Em mães tratadas com doses diárias de 50 mg de clortalidona antes e depois do parto, os níveis de clortalidona no sangue7 fetal total são cerca de 15% daqueles encontrados no sangue7 materno. As concentrações de clortalidona no líquido amniótico e no leite materno correspondem a aproximadamente 4% do nível sangüíneo materno.
Metabolismo26
O metabolismo26 e a excreção na bile27 constituem vias de eliminação menos importantes. Em 120 horas, cerca de 70% da dose administrada é excretada na urina28 e nas fezes, principalmente na forma inalterada.
Eliminação
A clortalidona é eliminada do sangue7 total e do plasma24 com uma meia- vida de eliminação média de 50 horas. A meia-vida de eliminação não se altera após administração crônica. A maior parte da clortalidona absorvida é excretada pelos rins5, com um clearance plasmático renal14 médio de 60 ml/min.
Grupo de pacientes especiais
A disfunção renal14 não altera a farmacocinética da clortalidona, sendo mais provável que a afinidade do fármaco pela anidrase carbônica dos eritrócitos22 seja o fator limitante na taxa de eliminação do fármaco do sangue7 ou do plasma24. Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com função renal14 prejudicada. Em pacientes idosos, a eliminação é mais lenta do que em adultos jovens sadios, embora a absorção seja a mesma. Portanto, indica- se controle médico rigoroso quando pacientes de idade avançada são tratados com HIGROTON.
Dados de segurança pré- clínica
Os testes para indução mutagênica em bactérias ou em células de mamíferos cultivadas foram negativos. Para altas doses citotóxicas, aberrações cromossômicas foram induzidas em cultura de células de ovário29 de hamster chinês. No entanto, testes para a capacidade de induzir reconstituição no DNA em hepatócitos de rato ou em micronúcleos de medula óssea de rato ou fígado4 de rato não revelaram qualquer evidência de indução de lesão cromossômica. Portanto, os resultados dos ensaios em células de ovário29 de hamster, demonstraram que tais danos são considerados originar- se mais da citotoxicidade que da genotoxicidade. Conclui-se que a clortalidona não apresenta risco de mutagenicidade aos seres humanos.
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo com HIGROTON.
Estudos de teratogenicidade em ratos e coelhos não revelaram qualquer potencial teratogênico30.
Indicações - HIGROTON
• Hipertensão arterial31 essencial, nefrogênica ou sistólica isolada; como terapia primária ou em combinação com outros agentes anti- hipertensivos.
• Insuficiência cardíaca congestiva32 estável de grau leve a moderado (classe funcional II ou III da New York Heart Association, NYHA).
• Edema33 de origem específica:
Edema33 decorrente de insuficiência34 venosa periférica (crônica); terapia de curto prazo, se medidas físicas provarem ser insuficientes;
Ascite35 decorrente de cirrose36 hepática em pacientes estáveis sob controle rigoroso.
Edema33 decorrente de síndrome nefrótica37.
Tratamento profilático de cálculo20 de oxalato de cálcio recorrente, em pacientes com hipercalciúria normocalcêmica idiopática.
Contra-indicações - HIGROTON
Anúria38, insuficiência hepática39 grave e insuficiência renal40 grave (clearance de creatinina41 menor do que 30 ml/min). Hipersensibilidade à clortalidona, a outros derivados sulfonamídicos ou a qualquer um dos excipientes. Hipocalemia refratária ou condições que envolvam perda aumentada de potássio, hiponatremia e hipercalcemia. Hiperuricemia sintomática (história de gota12 ou cálculo20 de ácido úrico). Hipertensão17 durante a gravidez42.
Advertências - HIGROTON
HIGROTON deve ser usado com cautela em pacientes com função hepática comprometida ou doença hepática progressiva, uma vez que, pequenas alterações no balanço hidroeletrolítico, causadas pelos diuréticos11 tiazídicos, podem precipitar coma43 hepático, especialmente em cirrose36 hepática (vide Contra- indicações).
HIGROTON deve ser usado com cautela também em pacientes com doença renal14 grave. Os diuréticos11 tiazídicos podem precipitar azotemia nesses pacientes, e os efeitos de administrações repetidas podem ser cumulativos.
Precauções - HIGROTON
Eletrólitos
O tratamento com diuréticos11 tiazídicos tem sido associado com distúrbios eletrolíticos como hipocalemia, hipomagnesemia, hipercalcemia e hiponatremia. Hipocalemia pode sensibilizar o coração44 ou aumentar sua resposta aos efeitos tóxicos dos digitálicos
Como ocorre com todos os diuréticos11 tiazídicos, a perda urinária de potássio induzida por HIGROTON é dose- dependente e sua extensão varia de indivíduo para indivíduo. Com doses de 25 a 50 mg/dia, a concentração sérica de potássio diminui em média 0,5 mmol/l45. Para tratamento crônico46, as concentrações séricas de potássio devem ser monitorizadas no início do tratamento e após 3 a 4 semanas. Depois disso, se o balanço de potássio não for perturbado por fatores adicionais (por ex., vômito47, diarréia48, alteração na função renal14 etc.), devem ser feitos controles a cada 4 a 6 meses.
Se necessário, HIGROTON pode ser combinado com suplementos orais de potássio ou com um diurético13 poupador de potássio (por ex., triantereno). Nos casos de tratamento combinado, o potássio sérico deve ser monitorizado. Se ocorrer hipocalemia acompanhada por sinais49 clínicos (por ex., fraqueza muscular, paresia50 e alteração no ECG), HIGROTON deve ser descontinuado.
Em pacientes que também recebem inibidores da ECA deve- se evitar o tratamento combinado de HIGROTON com sais de potássio ou com diuréticos11 poupadores de potássio.
A monitorização dos eletrólitos séricos está particularmente indicada em pacientes idosos, em pacientes com ascite35 decorrente de cirrose36 hepática e em pacientes com edema33 secundário à síndrome nefrótica37, sendo que nesta, HIGROTON deve ser usado somente sob controle rigoroso, em pacientes normocalêmicos e sem sinais49 de depleção de volume.
Efeitos metabólicos
HIGROTON pode aumentar o nível sérico de ácido úrico, mas crises de gota12 são raramente observadas durante o tratamento crônico46.
Embora a tolerância à glicose51 possa ser afetada de maneira adversa, em pacientes sob tratamento, diabetes mellitus52 ocorre muito raramente
Em pacientes submetidos a tratamento de longo prazo com tiazidas e diuréticos11 semelhantes à tiazida, foram relatados aumentos pequenos e parcialmente reversíveis nas concentrações plasmáticas de colesterol8 total, triglicérides53 ou lipoproteínas de baixa densidade. A importância clínica desses achados encontra- se em discussão.
HIGROTON não deve ser usado como fármaco de primeira linha para tratamento a longo prazo em pacientes com diabetes mellitus52 evidente ou em pacientes que recebem terapia para hipercolesterolemia54 (dieta ou terapia combinada55).
Outros efeitos
O efeito anti- hipertensivo dos inibidores da ECA é potencializado por agentes que aumentam a atividade da renina plasmática (diuréticos11). Recomenda-se que a dose de diurético13 seja reduzida ou que o mesmo seja retirado por 2 ou 3 dias e/ou que a terapia com inibidores de ECA comece com baixa dosagem.
Gravidez42 e lactação56
HIGROTON, como outros diuréticos11, pode causar hipoperfusão placentária. Os diuréticos11 tiazídicos entram na circulação57 fetal e podem causar distúrbios eletrolíticos. Foi relatada trombocitopenia58 neonatal com o uso de tiazídicos e diuréticos11 correlatos. Portanto, HIGROTON não deve ser usado durante a gestação, a menos que não haja alternativa mais segura.
A clortalidona passa para o leite materno. Por razões de segurança, deve- se evitar o uso de HIGROTON em lactantes59.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas
HIGROTON, especialmente no início do tratamento, pode prejudicar as reações do paciente, como por exemplo, quando dirigir veículos e operar máquinas.
Interações medicamentosas - HIGROTON
Os diuréticos11 aumentam o nível de lítio no sangue7; portanto, esse nível deve ser monitorizado em pacientes sob terapia concomitante de HIGROTON com lítio. Onde o tratamento com lítio induziu poliúria60, os diuréticos11 podem exercer um efeito anti- diurético13 paradoxal.
Os diuréticos11 potencializam a ação dos derivados do curare e dos fármacos anti- hipertensivos (por ex., guanetidina, metildopa, betabloqueadores, vasodilatadores, antagonistas de cálcio e inibidores da ECA).
O efeito hipocalêmico dos diuréticos11 pode ser aumentado por corticosteróides, ACTH, β2- agonistas, anfotericina e carbenoxolona.
Pode ser necessário reajustar a dosagem de insulina61 e de agentes antidiabéticos orais62.
Hipocalemia ou hipomagnesemia induzida por tiazida pode favorecer a ocorrência de arritmias cardíacas induzidas por digitálicos (vide Precauções).
A administração concomitante de certos medicamentos antiinflamatórios não- esteróides (por ex., indometacina) pode reduzir a atividade diurética e anti-hipertensiva dos diuréticos11, tendo ocorrido casos isolados de deterioração da função renal14 em pacientes predispostos.
A administração concomitante de diuréticos11 tiazídicos pode aumentar a incidência63 de reações de hipersensibilidade ao alopurinol, aumentar o risco de reação adversa causada por amantadina, aumentar o efeito hiperglicêmico do diazóxido, reduzir a excreção renal14 de agentes citotóxicos (ex., ciclofosfamida e metotrexato) e potencializar seu efeito mielossupressor.
A biodisponibilidade de diuréticos11 tiazídicos pode ser aumentada por agentes anticolinérgicos (atropina, biperideno), aparentemente em função de uma diminuição da motilidade gastrintestinal e da taxa de esvaziamento gástrico.
A absorção de diuréticos11 tiazídicos é prejudicada pela presença de resinas de troca aniônica como a colestiramina. Pode- se esperar uma diminuição do efeito farmacológico.
A administração concomitante de diuréticos11 tiazídicos com vitamina64 D ou sais de cálcio pode potencializar o aumento do cálcio sérico.
O tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e complicações do tipo gota12.
Reações adversas - HIGROTON
Estimativa de frequência: muito raras < 0,01%; raras 0,01% a < 0,1%; incomuns 0,1% a < 1%; comuns 1% a < 10%; muito comuns 10%.
Distúrbios eletrolíticos e metabólicos
Muito comuns: principalmente em doses mais elevadas, hipocalemia, hiperuricemia e aumento dos lipídios sangüíneos.
Comuns: hiponatremia, hipomagnesemia e hiperglicemia65.
Raras: hipercalcemia, glicosúria66, piora do estado metabólico de diabetes6 e gota12.
Mutio rara: alcalose67 hipoclorêmica.
Pele
Comuns: urticária68 e outras formas de rash69 cutâneo.
Rara: fotossensibilização.
Fígado4
Raras: colestase intra- hepática ou icterícia70.
Sistema cardiovascular71
Comuns: hipotensão72 postural, que pode ser agravada pelo álcool, anestésicos ou sedativos.
Rara: arritmias cardíacas.
Sistema nervoso73 central
Comuns: vertigem74.
Raras: parestesia75 e cefaléia76.
Trato gastrintestinal
Comuns: perda de apetite e distúrbios gastrintestinais leves.
Raras: náuseas77 leves e vômitos78, dor gástrica, constipação79 e diarréia48.
Muito rara: pancreatite80.
Sangue7
Raras: trombocitopenia58, leucopenia81, agranulocitose82 e eosinofilia.
Outros
Comuns: impotência3.
Rara: distúrbios da visão.
Muito raras: edema33 pulmonar idiossincrásico (distúrbios respiratórios), nefrite83 intersticial alérgica e vasculite84.
Posologia - HIGROTON
Como ocorre com todos os diuréticos11, a terapia deve ser iniciada com a menor dose possível. Essa dose deve ser titulada de acordo com a resposta individual do paciente para se obter o benefício terapêutico máximo, enquanto se mantêm os efeitos colaterais em nível mínimo.
Recomenda- se uma dose única diária ou em dias alternados, administrada pela manhã, com alimento.
Hipertensão17
A variação da dose clinicamente eficaz é de 12,5 a 50 mg/dia. As doses iniciais recomendadas são de 12,5 ou 25 mg/dia, sendo a última suficiente para produzir o efeito hipotensivo máximo na maioria dos pacientes. O efeito total é atingido após 3 a 4 semanas para uma determinada dose. Se a redução da pressão arterial for inadequada com 25 ou 50 mg/dia, recomenda- se um tratamento combinado com outros fármacos anti-hipertensivos (tais como betabloqueadores, reserpina e inibidores da ECA) (vide Precauções).
Insuficiência cardíaca congestiva32 estável (classe funcional II ou III)
A dose inicial recomendada é de 25 a 50 mg/dia; em casos graves, pode- se aumentar a dose até 100 a 200 mg/dia. A dose usual de manutenção é a menor dose efetiva, por exemplo 25 a 50 mg diariamente ou em dias alternados. Se a resposta for inadequada, pode-se adicionar ao tratamento um digitálico, um inibidor da ECA ou ambos (vide Precauções).
Edema33 de origem específica (vide Indicações)
A menor dose eficaz é identificada por titulação e administrada somente durante períodos limitados. Recomenda- se que as doses não devem exceder a 50 mg/dia.
Tratamento profilático do cálculo20 de oxalato de cálcio recorrente em hipercalciúria normocalcêmica
Na maioria dos casos a dose profilática ótima é 25 mg/dia. A eficácia não aumenta com doses acima de 50 mg/dia.
Crianças
A menor dose eficaz também deve ser usada em crianças. Por exemplo, tem- se utilizado uma dose inicial de 0,5 a 1 mg/kg/48 horas e uma dose máxima de 1,7 mg/kg/48 horas.
Pacientes idosos e pacientes com insuficiência renal40
A menor dose padrão efetiva de HIGROTON é também recomendada a pacientes com insuficiência renal40 leve e a pacientes idosos (vide Farmacocinética). Nos pacientes idosos, a eliminação de clortalidona é mais lenta do que em jovens adultos sadios, embora a absorção seja a mesma. Portanto, recomenda- se rigorosa observação médica quando pacientes em idade avançada forem tratados com clortalidona.
HIGROTON e os diuréticos11 tiazídicos perdem seu efeito diurético13 quando o clearance de creatinina41 é < 30 ml/min.
Superdosagem - HIGROTON
Sinais49 e sintomas85
Na intoxicação decorrente de superdosagem, podem ocorrer os seguintes sinais49 e sintomas85: vertigem74, náusea86, sonolência, hipovolemia87, hipotensão72 e distúrbios eletrolíticos associados a arritmias cardíacas e espasmos musculares.
Tratamento - HIGROTON
Indução de vômito47 ou lavagem gástrica88 e administração de carvão ativado, se o paciente estiver consciente. Pode ser indicada a reposição hidroeletrolítica intravenosa.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
Reg. MS - 0856.0033
Resp. Técn.: Farm. Dr. José Luís M. Lopes - CRF-SP nº 11.441
Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho.
BIOGALÊNICA QUÍMICA E FARMACÊUTICA Ltda.
Av. Ibirama, 518 - Complexos 441/3 - Taboão da Serra - SP CGCMF 51.582.724/0002-02 - Indústria Brasileira
Fabricado de acordo com processo original de CIBA- GEIGY S.A. - Basiléia - Suíça
= Marca registrada de CIBA- GEIGY, Basiléia-Suíça
FG 18.09.96
HIGROTON - Laboratório
NOVARTIS
Av. Prof. Vicente Rao, 90 - Brooklin
São Paulo/SP
- CEP: 04706-900
Tel: 55 (011) 532-7122
Fax: 55 (011) 532-7942
Site: http://www.novartis.com/
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