Cloridrato de Topotecano

Forma farmacêutica e apresentação: - HYCAMTIN

Pó liófilo injetávelApresentado em embalagem com 1 frasco- ampola contendo 4mg de princípio ativo.

USO ADULTO

Composição - HYCAMTIN

Cada frasco- ampola contém:

. topotecano (sob a forma de cloridrato)....................    4,0mg    
. excipiente q.s.        

Excipientes: manitol, ácido tartárico. Ácido clorídrico e hidróxido de sódio podem ser usados para ajuste de pH.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS - HYCAMTIN

Descrição: - HYCAMTIN

HYCAMTIN contém como princípio ativo o cloridrato de topotecano, quimicamente o cloridrato de (S)- 10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-1H-pirano[3',4': 6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14-(4H, 12H)-diona, um derivado semi-sintético da camptotecina e uma droga anti-tumor¹ com atividade inibidora da topoisomerase I. Topotecano tem a fórmula molecular C23H23N3O6.HCl e o peso molecular de 457,9. A sua fórmula estrutural é a seguinte.

Topotecano é solúvel em água e se funde com decomposição entre 213^o e 218^oC.

FARMACOLOGIA CLÍNICA - HYCAMTIN

Mecanismo de ação:
A topoisomerase I atenua a tensão de torção no DNA pela indução reversível das rupturas dos filamentos simples.

O topotecano se liga ao complexo DNA- topoisomerase I e previne a religação dessas rupturas simples dos filamentos. Acredita-se que a citotoxicidade do topotecano seja devida ao dano do filamento duplo do DNA produzido durante a síntese do DNA, quando as enzimas de replicação interagem com o complexo ternário formado pelo topotecano, topoisomerase I e DNA. As células de mamíferos não podem reparar eficientemente essas rupturas de filamentos duplos.

Farmacocinética:
A farmacocinética de topotecano foi avaliada em pacientes com câncer² após doses de 0,5 a 1,5mg/m², administradas como uma infusão por 30 minutos. O topotecano exibe uma farmacocinética multiexponencial, com uma meia- vida final de 2 a 3 horas. A exposição total (AUC) é aproximadamente proporcional à dose. A ligação de topotecano com as proteínas³ plasmáticas é de cerca de 35%.

Metabolismo⁴ e eliminação:
Topotecano sofre uma hidrólise reversível, dependente do pH, à sua forma lactona, e é esta forma lactona que é farmacologicamente ativa. A um pH £ 4, a lactona está exclusivamente presente, enquanto que no pH fisiológico a forma ácido- base de anel aberto é a predominante. Estudos in vitro em microssomas hepáticos humanos indicam que o metabolismo⁴ do topotecano ao metabólito N-desmetilado representa uma via metabólica menos importante.

Em seres humanos, cerca de 30% da dose são eliminados pela urina⁵ e o clearance renal⁶ é um fator determinante importante na eliminação de topotecano (Veja Populações especiais).
Populações especiais
Sexo: A média total do clearance plasmático de topotecano em pacientes do sexo masculino foi aproximadamente 24% maior do que em pacientes do sexo feminino, refletindo amplamente a diferença no tamanho corporal.

Idosos: A farmacocinética de topotecano não foi especificamente investigada em pacientes idosos. Entretanto, uma análise farmacocinética da população em pacientes do sexo feminino não identificou a idade como um fator significativo. O clearance renal⁶ diminuído, comum em idosos, é um fator determinante mais importante do clearance de topotecano.

Raça: O efeito da raça sobre a farmacocinética de topotecano não foi determinado.

Insuficiência renal⁷: Em pacientes com insuficiência renal⁷ leve (clearance de creatinina⁸ de 40 a 60ml/min), o clearance plasmático de topotecano diminuiu para cerca de 67% do valor em pacientes com função renal⁶ normal. Em pacientes com insuficiência renal⁷ moderada (Cl cr de 20 a 39ml/min), o clearance plasmático de topotecano foi reduzido a cerca de 34% do valor em pacientes- controle, com um aumento da meia-vida. A meia-vida média, estimada em três pacientes com insuficiência renal⁷, foi de cerca de 5,0 horas. O ajuste na dosagem é recomendado para estes pacientes (veja Posologia e Administração).

Insuficiência hepática⁹: O clearance plasmático em pacientes com insuficiência hepática⁹ (níveis de bilirrubina¹⁰ sérica entre 1,7 e 15,0mg/dl) diminuiu para cerca de 67% do valor de pacientes sem insuficiência hepática⁹. A meia- vida de topotecano aumentou ligeiramente de 2 horas para 2,5 horas, mas estes pacientes com insuficiência hepática⁹ toleraram o esquema posológico usualmente recomendado para topotecano (veja Posologia e Administração).

Interações medicamentosas: Estudos farmacocinéticos da interação de topotecano com medicações administradas concomitantemente não foram formalmente conduzidos. Estudos de inibição in vitro, usando substratos de marcadores conhecidos por serem metabolizados pelas enzimas humanas P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A, ou dihidropirimidina desidrogenase, indicam que as atividades dessas enzimas não foram alteradas pelo topotecano. A inibição de enzimas pelo topotecano não foi avaliada in vivo.

Farmacodinâmica: A toxicidade dose- limitante de topotecano é a leucopenia¹¹. A contagem de glóbulos brancos diminuiu com o aumento da dose ou da AUC de topotecano. Quando topotecano é administrado em uma dose de 1,5mg/m²/dia, durante 5 dias, uma diminuição de 80% a 90%, como limite mínimo, na contagem de glóbulos brancos é tipicamente observada após o primeiro ciclo de tratamento.

ESTUDOS CLÍNICOS - HYCAMTIN

Câncer² ovarianoHYCAMTIN (cloridrato de topotecano) foi estudado em duas pesquisas clínicas de 223 pacientes com carcinoma¹² ovariano metastático. Todas as pacientes apresentavam recorrência da doença ou não foram responsivas ao esquema contendo platina. As pacientes nesses dois estudos receberam uma dose inicial de 1,5mg/m², administrada por infusão intravenosa durante 30 minutos por 5 dias consecutivos, começando no dia 1 de um ciclo de 21 dias.

Um estudo foi randomizado, envolvendo 112 pacientes tratadas com HYCAMTIN (1,5mg/m²/dia x 5 dias, começando no dia 1 de um ciclo de 21 dias) e 114 pacientes tratadas com paclitaxel (175mg/m² durante 3 horas no dia 1 de um ciclo de 21 dias). Todas as pacientes tinham câncer² ovariano recorrente após um esquema contendo platina, ou não tinham respondido a pelo menos um esquema prévio contendo platina. Às pacientes que não responderam ao tratamento do estudo, ou àquelas em que houve progressão da doença, poderia ser dado um tratamento alternativo.

Os índices de resposta, duração da resposta e tempo para progressão são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1

Eficácia de HYCAMTIN vs. Paclitaxel no câncer² ovariano
Parâmetro  HYCAMTIN (n=112)    Paclitaxel (n=114)    
Índice de resposta completa    5%    3%    
Índice de resposta parcial    16%    11%    
Índice de resposta total    21%    14%    
Intervalo de confiança de 95%    13 a 28%    8 a 20%    
(valor de p)    (0,20)    
Duração da resposta (semanas)    n=23    n=16    
Média    25,9    21,6    
Intervalo de confiança de 95%    22,1 a 32,9    16 a 34    
Proporção de risco  (HYCAMTIN : Paclitaxel)     0,78    
(valor de p)    (0,48)    
Tempo para progressão (semanas)  Média     18,9     14,7    
Intervalo de confiança de 95%    12,1 a 23,6    11,9 a 18,3     
Proporção de risco (HYCAMTIN : Paclitaxel) (valor de p)     0,76 (0,07)    
Sobrevivência (semanas) Média Intervalo de confiança de 95% Proporção de risco (HYCAMTIN: Paclitaxel) (valor de p)     63                                     53  46,6 a 71,9                        42,3 a 68,7   0,97  (0,87)                                   
O cálculo¹³ da duração da resposta foi baseado no intervalo entre a primeira resposta e o tempo para a progressão.O tempo médio para resposta foi 7,6 semanas (faixa de 3,1 a 21,7) com HYCAMTIN, em comparação a 6 semanas (faixa de 2,4 a 18,1) com paclitaxel. Conseqüentemente, a eficácia do HYCAMTIN pode não ser atingida se as pacientes forem retiradas prematuramente do tratamento.

Na fase cruzada, 8 de 61 (13%) pacientes que receberam HYCAMTIN após paclitaxel tiveram uma resposta parcial, e 5 de 49 (10%) pacientes que receberam paclitaxel após HYCAMTIN tiveram uma resposta (duas respostas completas).

HYCAMTIN foi ativo em pacientes com câncer² ovariano que haviam desenvolvido resistência à terapia contendo platina, definida como uma progressão do tumor¹ durante, ou reincidência do tumor¹ 6 meses após, conclusão de um esquema contendo platina. Uma resposta completa e seis respostas parciais foram observadas em 60 pacientes, para um índice de resposta de 12%. No mesmo estudo, não houve responsivas completas e apenas quatro responsivas parciais na fase de paclitaxel, para um índice de resposta de 7%.  

HYCAMTIN também foi estudado em um estudo aberto não- comparativo, em 111 pacientes com câncer² ovariano recorrente após tratamento com um esquema contendo platina ou que não tinham respondido a um esquema prévio contendo platina. O índice de resposta foi de 14% (IC 95%=7% a 20%). A duração média da resposta foi de 22 semanas (faixa: 4,6 a 41,9 semanas). O tempo para progressão foi de 11,3 semanas (faixa: 0,7 a 72,1 semanas). A média de sobrevivência foi de 67,9 semanas (faixa: 1,4 a 112,9 semanas).

Câncer² de pulmão¹⁴ tipo pequenas células
HYCAMTIN foi estudado em 426 pacientes com câncer² de pulmão¹⁴ tipo pequenas células, recorrente ou progressivo, em um estudo randomizado comparativo e em três estudos não- comparativos.

Estudo comparativo randomizado  
Em um estudo de fase 3 comparativo, randomizado, 107 pacientes foram tratados com HYCAMTIN (1,5mg/m2/dia x 5 dias, iniciando no dia 1 de um ciclo de 21 dias) e 104 pacientes foram tratados com CAV (1000mg/m2 de ciclofosfamida, 45mg/m2 de doxorrubicina, 2mg de vincristina administrados seqüencialmente no dia 1 de um ciclo de 21 dias). Todos os pacientes foram considerados sensíveis à quimioterapia¹⁵ de primeira linha (responsivos, nos quais a doença progrediu subseqüentemente em 60 dias ou mais após o término do tratamento de primeira linha). Um total de 77% dos pacientes tratados com HYCAMTIN e 79% dos pacientes tratados com CAV receberam platina/etoposida, com ou sem outros agentes quimioterápicos de primeira linha.
Os índices de resposta, duração da resposta, tempo para progressão e sobrevivência são apresentados na Tabela 2.
Tabela 2
Eficácia de HYCAMTIN  vs. CAV em pacientes com câncer² de pulmão¹⁴ tipo pequenas células, sensíveis à quimioterapia¹⁵ de primeira linha
Parâmetro  HYCAMTIN (n=107)    Paclitaxel (n=104)    
Índice de resposta completa    0%    1%    
Índice de resposta parcial    24%    17%    
Índice de resposta total     24%    18%    
Diferença no total Índices de resposta    6%     
Intervalo de confiança de 95% da diferença       (- 6% a 18%)    
        
Duração da resposta (semanas)    n=26    n=19    
Média    14,4    15,3    
Intervalo de confiança de 95%    13,1 a 18    13,1 a 23,1    
Proporção de risco  (HYCAMTIN: CAV)     1,42(0,73 a 2,76)    
(valor de p)    (0,30)    
Tempo para progressão (semanas)  Média     13,3     12,3    
Intervalo de confiança de 95%    11,4 a 16,4    11 a 14,1     
Proporção de risco (HYCAMTIN: CAV) (valor de p)      0,92(0,69 a 1,22) (0,55)    
Sobrevivência (semanas) Média Intervalo de confiança de 95% Proporção de risco (HYCAMTIN: CAV) (valor de p)     25                                     24,7  20,6 a 29,6                        21,7 a 30,3   1,04 (0,78 a 1,39)  (0,80)                                   
O cálculo¹³ da duração da resposta foi baseado no intervalo entre a primeira resposta e o tempo para a progressão.

O tempo de resposta foi similar com ambas as drogas: a média de HYCAMTIN foi de 6 semanas (faixa: 2,4 a 15,7) versus a média de CAV de 6 semanas (faixa: 5,1 a 18,1).
Alterações na escala de sintomas¹⁶ relacionados à doença, em pacientes que receberam HYCAMTIN ou CAV, são apresentadas na Tabela 3. Pode- se notar que nem todos os pacientes tiveram todos os sintomas¹⁶, e que nem todos responderam a todas as perguntas. Cada sintoma¹⁷ foi considerado em uma escala de quatro categorias, com uma melhora definida como uma alteração em uma categoria mantida desde o início por dois ciclos.
Limitações na interpretação da escala de valores e respostas excluem a análise estatística normal.

Tabela 3
Porcentagem de pacientes com melhora dos sintomas¹⁶*: HYCAMTIN versus CAV em pacientes com câncer² de pulmão¹⁴ tipo pequenas células
Sintomas¹⁶ HYCAMTIN (n=107)    CAV (n=104)    
    n**                           (%)        n**                           (%)    
Falta de ar     68                           (28)    61                            (7)    
Interferência com a atividade diária    67                           (27)    63                            (11)    
Fadiga    70                           (23)     65                            (9)    
Rouquidão    40                           (33)     38                            (13)     
Tosse    69                           (25)    61                            (15)     
Insônia    57                           (33)     53                            (19)     
Anorexia¹⁸    56                           (32)    57                            (16)    
Dor no peito    44                           (25)    41                            (17)    
Hemoptise¹⁹    15                           (27)    12                            (33)     
            
*Definido como melhora mantida por pelo menos dois ciclos comparados a partir do início.
**Número de pacientes com avaliação inicial e pelo menos com uma avaliação após o início.

Estudos não- comparativos
HYCAMTIN também foi estudado em três estudos abertos, não- comparativos, em um total de 319 pacientes com câncer² de pulmão¹⁴ tipo pequenas células, recorrente ou progressivo após tratamento com quimioterapia¹⁵ de primeira linha. Em todos os três estudos, os pacientes foram classificados como sensíveis (responsivos, nos quais houve progressão da doença em 90 dias ou mais após o término do tratamento de primeira linha) ou refratários (não-responsivos à quimioterapia¹⁵ de primeira linha ou que responderam à terapia de primeira linha e, então, a doença progrediu dentro de 90 dias após completar o tratamento de primeira linha). Os índices de resposta variaram de 11% a 31% para pacientes sensíveis e de 2% a 7% para pacientes refratários.
O tempo médio para progressão e a média de sobrevivência foram similares em todos os três estudos e no estudo comparativo.

Indicações: - HYCAMTIN

HYCAMTIN é indicado para o tratamento de:
.carcinoma¹² metastático do ovário²⁰ após fracasso da quimioterapia¹⁵ inicial ou subsequente.
.câncer² de pulmão¹⁴ tipo pequenas células após fracasso da quimioterapia¹⁵ de primeira linha.

Em estudos clínicos de suporte submetidos a aprovação, doença sensível foi definida como a doença que responde à quimioterapia¹⁵ mas progride subseqüentemente pelo menos em 60 dias (no estudo de fase 3) ou pelo menos em 90 dias (nos estudos de fase 2) após quimioterapia¹⁵.

Contra-indicação: - HYCAMTIN

HYCAMTIN é contra- indicado para pacientes que têm uma história de reações de hipersensibilidade ao topotecano ou a qualquer de seus componentes. HYCAMTIN não deve ser usado em pacientes que estejam grávidas ou amamentando, ou naquelas com grave depressão da medula óssea.

Advertências: - HYCAMTIN

HYCAMTIN deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência em usar agentes quimioterápicos contra câncer². O controle apropriado das complicações é possível somente quando o diagnóstico²¹ adequado e as facilidades de tratamento estão prontamente disponíveis.        
O tratamento com HYCAMTIN não deve ser administrado em pacientes com contagens iniciais de neutrófilos menores que 1.500 células/mm³. Com o objetivo de monitorar a ocorrência de supressão da medula óssea, principalmente neutropenia²², que pode ser grave e resultar em infecção²³ e morte, contagens freqüentes das células sangüíneas periféricas devem ser realizadas em todos os pacientes recebendo HYCAMTIN.    

A supressão da medula óssea (principalmente neutropenia²²) é a toxicidade dose- limitante de topotecano. A neutropenia²² não é cumulativa com o tempo. Os dados a seguir sobre mielossupressão com o uso de topotecano são baseados na experiência combinada de 879 pacientes com câncer² ovariano metastático ou câncer² de pulmão¹⁴ tipo pequenas células.

Neutropenia²²: Neutropenia²² grau 4 (< 500 células/mm³) foi mais comum durante o ciclo 1 do tratamento (60% dos pacientes) e ocorreu em 39% de todos os ciclos com uma duração média de 7 dias. A contagem mínima de neutrófilos ocorreu em uma média de 12 dias. Sepse²⁴ relacionada ao tratamento ou neutropenia²² febril ocorreu em 23% dos pacientes. A sepse²⁴ foi fatal em 1%.

Trombocitopenia²⁵: Trombocitopenia²⁵ grau 4 (< 25.000/mm³) ocorreu em 27% dos pacientes e em 9% dos ciclos com uma duração média de 5 dias, e a contagem mínima de plaquetas²⁶ em uma média de 15 dias. Transfusões plaquetárias foram administradas a 15% dos pacientes e em 4% dos ciclos.

Anemia²⁷: Anemia²⁷ grau 3 / 4 (< 8g/dl) ocorreu em 37% dos pacientes e em 14% dos ciclos. A contagem mínima média foi no dia 15. Transfusões foram necessárias em 52% dos pacientes e em 22% dos ciclos. Em câncer² ovariano, o total de mortes relacionadas ao tratamento foi de 1%. No entanto, no estudo comparativo em câncer² de pulmão¹⁴ tipo pequenas células, os índices de morte relacionados ao tratamento foram de 5% para HYCAMTIN e de 4% para CAV.

Monitoramento das funções da medula óssea: HYCAMTIN somente deve ser administrado em pacientes com reservas de medula óssea adequadas, incluindo as contagens iniciais de neutrófilos de pelo menos 1.500 células/mm³ e a contagem de plaquetas²⁶ de pelo menos 100.000/mm³. A monitoração freqüente das contagens das células sangüíneas periféricas deve ser instituída durante o tratamento com HYCAMTIN. Pacientes não devem ser tratados com cursos subsequentes de HYCAMTIN até que os níveis de neutrófilos retornem a > 1.000 células/mm³, de plaquetas²⁶ retornem a > 100.000 células/mm³ e de hemoglobina²⁸ retornem a 9,0mg/dl (com transfusão²⁹, se necessário). Mielotoxicidade grave tem sido relatada quando HYCAMTIN é usado em combinação com cisplatina (veja Interações medicamentosas).

Gravidez³⁰: HYCAMTIN pode causar dano fetal quando administrado em mulheres grávidas. Os efeitos de topotecano não foram estudados em mulheres grávidas. Se topotecano é usado durante uma gravidez³⁰, ou se uma paciente fica grávida enquanto estiver administrando topotecano, ela deve ser avisada do risco potencial para o feto. Mulheres em idade fértil devem ser alertadas para evitar a gravidez³⁰.  

Em coelhos, uma dose de 0,10mg/kg/dia (quase equivalente à dose clínica baseada em mg/m²), administrada dos dias 6 ao 20 da gestação, causou toxicidade materna, embrioletalidade e reduziu o peso corporal do feto. No rato, uma dose de 0,23mg/kg/dia (quase equivalente à dose clínica com base em mg/m²), administrada por 14 dias antes do acasalamento até o sexto dia de gestação, causou reabsorção fetal, microftalmia, perda pré- implantação e leve toxicidade materna. A dose de 0,10mg/kg/dia (cerca de metade da dose clínica com base em mg/m²), administrada em ratos do dia 6 ao dia 17 da gestação, causou um aumento na mortalidade³¹ pós-implantação. Esta dose também causou um aumento nas malformações totais dos fetos. As malformações mais freqüentes foram nos olhos (microftalmia, anoftalmia, formação de roseta na retina³², coloboma da retina³², órbita ectópica), cérebro (ventrículos lateral e terceiro dilatados), crânio³³ e vértebras.

Precauções:     - HYCAMTIN

Gerais: O extravasamento sangüíneo inadvertido com HYCAMTIN foi associado apenas a leves reações locais, tais como eritema³⁴ e equimoses.

Hematologia: A monitoração da função da medula óssea é essencial (veja ADVERTÊNCIAS e POSOLOGIA e ADMINISTRAÇÃO).

Gravidez³⁰: Gravidez³⁰ categoria D. (veja ADVERTÊNCIAS).

Mulheres que estejam amamentando: Não se sabe se a droga é excretada pelo leite materno. A amamentação³⁵ deve ser descontinuada quando as mulheres estiverem recebendo HYCAMTIN (veja CONTRA- INDICAÇÃO).

Uso pediátrico: A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Carcinogênese, mutagênese, prejuízo à fertilidade: Os testes de carcinogenicidade de topotecano não foram realizados. Entretanto, sabe- se que o topotecano é genotóxico para células de mamíferos, sendo provavelmente carcinogênico. Topotecano foi mutagênico para células de linfoma³⁶ de camundongos L5178Y e clastogênico para linfócitos humanos cultivados com e sem ativação metabólica. Topotecano foi também clastogênico para medula óssea de ratos. Topotecano não causou mutações em células bacterianas.

Interações medicamentosas - HYCAMTIN

A administração concomitante de G- CSF pode prolongar a duração da neutropenia²², assim, se o G-CSF tiver que ser usado, seu uso não deverá ser iniciado até o dia 6 do ciclo do tratamento, 24 horas após o término do tratamento com HYCAMTIN.

A mielossupressão foi mais grave quando HYCAMTIN foi administrado em combinação com cisplatina nos estudos de fase I. Em um estudo relatado sobre a administração concomitante de cisplatina 50mg/m² e HYCAMTIN numa dosagem de 1,25mg/m²/dia x 5 dias, um de três pacientes teve neutropenia²² grave por 12 dias e um segundo paciente morreu com sepse²⁴ neutropênica. Não existem dados adequados para definir um esquema seguro e eficaz para HYCAMTIN e cisplatina em combinação.

Reações adversas: - HYCAMTIN

Os dados relacionados a seguir baseiam- se na experiência combinada de 453 pacientes com carcinoma¹² ovariano metastático e 426 pacientes com câncer² de pulmão¹⁴ tipo pequenas células,  tratados com HYCAMTIN.  A Tabela 4 lista as principais toxicidades hematológicas e a Tabela 5 lista as toxicidades não-hematológicas que ocorreram em pelo menos 15% dos pacientes.

Tabela 4

Resumo dos eventos adversos hematológicos em pacientes recebendo HYCAMTIN.
Eventos adversos hematológicos    Pacientes n=879 % Incidência³⁷    Ciclos n=4124 % Incidência³⁷    
Neutropenia²²            
    < 1.500 células / mm³    97    81    
    < 500 células / mm³    78    39    
Leucopenia¹¹            
    < 3.000 / mm³    97    80    
    < 1.000 / mm³    32    11    
Trombocitopenia²⁵            
    < 75.000 / mm³    69    42    
    < 25.000 / mm³    27    9    
Anemia²⁷            
    < 10 g / dl    89    71    
    < 8 g / dl    37    14    
Sepse²⁴ ou febre³⁸ / infecção²³ com neutropenia²² de grau 4    23    7    
Transfusões de plaquetas²⁶    15    4    
Transfusões de glóbulos vermelhos    52    22    

Tabela 5

Resumo dos eventos adversos não- hematológicos em pacientes recebendo HYCAMTIN
Eventos adversos não- hematológicos    Todos os graus % Incidência³⁷    Grau 3 % Incidência³⁷    Grau 4 % Incidência³⁷    
    n=879 Pacientes    n=4124 Ciclos    n=879 Pacientes    n=4124 Ciclos    n=879 Pacientes    n=4124 Ciclos    
Gastrintestinais                            
Náusea³⁹    64    42    7    2    1    < 1    
Vômito⁴⁰    45    22    4    1    1    < 1    
Diarréia⁴¹    32    14    3    1    1    < 1    
Constipação⁴²    29    15    2    1    1    < 1    
Dor abdominal    22    10    2    1    2    < 1    
Estomatite⁴³    18    8    1    < 1    < 1    < 1    
Anorexia¹⁸    19    9    2    1    < 1    < 1    
Corpo como um todo                            
Fadiga    29    22    5    2    0    0    
Febre³⁸    28    11    1    < 1    < 1    < 1    
Dor*    23    11    2    1    1    < 1    
Astenia⁴⁴    25    13    4    1    2    < 1    
Pele/ anexos                            
Alopécia⁴⁵    49    54    NA    NA    NA    NA    
Rash⁴⁶**    16    6    1    < 1    0    0    
Sistema respiratório⁴⁷                            
Dispnéia⁴⁸    22    11    5    2    3    1    
Tosse    15    7    1    < 1    0    0    
SNC/ sistema nervoso periférico⁴⁹                            
Cefaléia⁵⁰    18    7    1    < 1    < 1    0    
*  Dor inclui dor no corpo, dor nas costas e dor óssea.
**Rash⁴⁶ também inclui prurido⁵¹, rash⁴⁶ eritematoso, urticária⁵², dermatite⁵³, erupção bolhosa e rash⁴⁶ maculopapular.
Pré- medicações não foram rotineiramente usadas nesses estudos clínicos.
Hematológicas: (veja ADVERTÊNCIAS)

Gastrintestinais: A incidência³⁷ de náusea³⁹ foi de 64% (8% de grau 3/4) e o vômito⁴⁰ ocorreu em 45% (6% de grau 3/4) dOs pacientes (veja Tabela 4). O uso profilático de antieméticos não foi uma rotina em pacientes tratadOs com HYCAMTIN.  32% dOs pacientes tiveram diarréia⁴¹ (4% de grau 3/4), 29% constipação⁴² (2% de grau 3/4) e 22% tiveram dor abdominal (4% de grau 3/4).
A dor abdominal de grau 3/4 foi observada em 6% das pacientes com câncer² ovariano e em 2% de pacientes com Câncer² de pulmão¹⁴ tipo pequenas células.

Pele / Anexos: Alopécia⁴⁵ total (Grau 2) ocorreu em 31% das pacientes.

Sistema nervoso⁵⁴ central e periférico: Cefaléia⁵⁰ (18%) foi a toxicidade neurológica relatada com mais freqüência.  Parestesia⁵⁵ ocorreu em 7% das pacientes, mas foi geralmente de Grau 1.

Hepáticas / biliares: Elevações transitórias de Grau 1 nAS ENZIMAS HEPÁTICAS ocorreram em 8% das pacientes.  Elevações maiores, Grau 3/4, ocorreram em 4%. Bilirrubina¹⁰ elevada, Grau 3/4, ocorreu em < 2% das pacientes.

Respiratórias: A INCIDÊNCIA³⁷ DE Dispnéia⁴⁸, GRAU 3/4, FOI DE 4% EM PACIENTES COM CÂNCER² OVARIANO E DE 12% EM PACIENTES COM CÂNCER² DE PULMÃO¹⁴ TIPO PEQUENAS CÉLULAS.

A Tabela 6 mostra os eventos adversos hematológicos de grau 3/4 e os principais eventos não- hematológicos no estudo comparativo entre topotecano / paclitaxel.

Tabela 6

Perfis comparativos de toxicidade para pacientes com câncer² ovariano, randomizadas para receber HYCAMTIN ou Paclitaxel.
 Hycamtin    Paclitaxel    
Eventos adversos    Pacientes n=112    Ciclos n=597    Pacientes n=114    Ciclos n=589    
                    
Hematológicos grau 3/4    %    %    %    %    
Neutropenia²² grau 4 (< 500 células/ml)    80     36    21    9    
Anemia²⁷ grau 3/4    41    16    6    2    
(Hgb < 8 g/dl)                    
Trombocitopenia²⁵ grau 4    27    10    3    < 1    
(< 25.000 plaquetas²⁶/ml)                    
Febre³⁸/neutropenia²² grau 4    23    6    4    1    
Sepse²⁴ documentada    5    1    2    < 1    
Morte relacionada à sepse²⁴     2    NA    0    NA    
Não- hematológicos grau 3/4                    
Gastrintestinal                    
Dor abdominal    5    1    4    1    
Constipação⁴²    5    1    0    0    
Diarréia⁴¹    6    2    1    < 1    
Obstrução intestinal    5    1    4    1    
Náusea³⁹    10    3    2    < 1    
Estomatite⁴³    1    < 1    1    < 1    
Vômito⁴⁰    10    2    3    < 1    
Constitucional                    
Anorexia¹⁸    4    1    0    0    
Dispnéia⁴⁸    6    2    5    1    
Fadiga    7    2    6    2    
Mal- estar    2    < 1    2    < 1    
Neuromuscular                    
Artralgia⁵⁶    1    < 1    3    < 1    
Astenia⁴⁴    5    2    3    1    
Dor no peito    2    < 1    1    < 1    
Cefaléia⁵⁰    1    < 1    2    1    
Mialgia⁵⁷    0    0    3    2    
Dor*    5    1    7    2    
Pele/anexos                     
Rash⁴⁶**    0    0    1    < 1    
Hepáticos/biliares                    
Enzimas hepáticas aumentadas ***    1    < 1    1    < 1    
*Dor inclui dor no corpo, dor óssea e dor nas costas.
**Rash⁴⁶ também inclui prurido⁵¹, rash⁴⁶ eritematoso, urticária⁵², dermatite⁵³, erupção bolhosa e rash⁴⁶ maculopapular.
***Enzimas hepáticas aumentadas incluem SGOT/AST aumentado, SGPT/ALT aumentado e enzimas hepáticas aumentadas.  
Pré- medicações não foram rotineiramente usadas em pacientes randomizadas para HYCAMTIN, enquanto que as pacientes recebendo paclitaxel receberam pré-tratamento de rotina com corticosteróides, difenidramina e bloqueadores de receptores de histamina do tipo 2.
A Tabela 7 mostra os eventos adversos hematológicos de grau 3/4 e os principais eventos não- hematológicos no estudo comparativo entre topotecano/CAV em câncer² de pulmão¹⁴ tipo pequenas células.
Tabela 7
Perfis comparativos de toxicidade para pacientes com câncer² de pulmão¹⁴ tipo pequenas células, randomizados para receber Hycamtin ou CAV.
 Hycamtin    CAV    
Eventos adversos    Pacientes n=107    Ciclos n=446    Pacientes n=104    Ciclos n=359    
                    
Hematológicos grau 3/4    %    %    %    %    
Neutropenia²² grau 4 (< 500 células/ml)    70     38    72    51    
Anemia²⁷ grau 3/4    42    18    20    7    
(Hgb < 8 g/dl)                    
Trombocitopenia²⁵ grau 4    29    10    5    1    
(< 25.000 plaquetas²⁶/ml)                    
Febre³⁸/neutropenia²² grau 4    28    9    26    13    
Sepse²⁴ documentada    5    1    5    1    
Morte relacionada à sepse²⁴     3    NA    1    NA    
Não- hematológicos grau 3/4                    
Gastrintestinal                    
Dor abdominal    6    1    4    2    
Constipação⁴²    1    < 1    0    0    
Diarréia⁴¹    1    < 1    0    0    
Náusea³⁹       8    2    6    2    
Estomatite⁴³    2    < 1    1    < 1    
Vômito⁴⁰    3    < 1    3    1    
Constitucional                    
Anorexia¹⁸    3    1    4    2    
Dispnéia⁴⁸    9    5    14    7    
Fadiga    6    4    10    3    
Neuromuscular                    
Astenia⁴⁴    9    4    7    2    
Cefaléia⁵⁰    0    0    2    < 1    
Dor*    5    2    7    4    
Sistema respiratório⁴⁷                    
Tosse    2    1    0    0    
Pneumonia⁵⁸    8    2    6    2    
Pele/anexos                     
Rash⁴⁶**    1    < 1    1    < 1    
Hepáticos/biliares                    
Enzimas hepáticas aumentadas***    1    < 1    0    0    
*Dor inclui dor no corpo, dor óssea e dor nas costas.
**Rash⁴⁶ também inclui prurido⁵¹, rash⁴⁶ eritematoso, urticária⁵², dermatite⁵³, erupção bolhosa e rash⁴⁶ maculopapular.
***Enzimas hepáticas aumentadas incluem SGOT/AST aumentado, SGPT/ALT aumentado e enzimas hepáticas aumentadas.  
Pré- medicações não foram rotineiramente usadas em pacientes randomizados para HYCAMTIN, enquanto que os pacientes recebendo CAV receberam pré-tratamento de rotina com corticosteróides, difenidramina e bloqueadores de receptores de histamina do tipo 2.
Relatos pós- marketing de eventos adversos
Os relatos de eventos adversos de pacientes administrando HYCAMTIN após sua introdução no mercado, e que não estão listados anteriormente, incluem o seguinte:
Hematológicos: hemorragia⁵⁹ grave  rara (em associação com trombocitopenia²⁵).
Pele/anexos: dermatite⁵³ grave, prurido⁵¹ grave  raro.
Corpo como um todo:

manifestações alérgicas  pouco freqüente; -reações anafilactóides, angioedema⁶⁰  raro.     - HYCAMTIN

Posologia: - HYCAMTIN

Antes da administração do primeiro ciclo de HYCAMTIN, os pacientes têm que ter uma contagem inicial de neutrófilos de > 1500 células/mm³ e uma contagem de plaquetas²⁶ de > 100.000 células/mm³. A dose recomendada de HYCAMTIN  é 1,5mg/m² por infusão intravenosa, durante 30 minutos ao dia por 5 dias consecutivos, começando no dia 1 de um ciclo de 21 dias. Na ausência de progressão do tumor¹, um mínimo de quatro ciclos é recomendado, porque a resposta pode ser demorada. O tempo médio de resposta, em três estudos clínicos de câncer² ovariano, foi de 9 a 12 semanas; e o tempo médio de resposta, em quatro estudos de câncer² de pulmão¹⁴ tipo pequenas células, foi de 5 a 7 semanas. Em caso de neutropenia²² grave, durante qualquer ciclo, a dose deve ser reduzida em 0,25mg/m² para os ciclos subsequentes. Como alternativa, no caso de neutropenia²² grave, G- CSF pode ser administrado após o ciclo subsequente (antes de recorrer à redução da dose), começando a partir do dia 6 do ciclo (24 horas após a conclusão da administração de topotecano).

Ajuste da dose em populações especiais

Insuficiência hepática⁹: nenhum ajuste de dose parece ser necessário para o tratamento de pacientes com função hepática prejudicada (bilirrubina¹⁰ plasmática > 1,5 a < 10mg/dl).

Insuficiência renal⁷: nenhum ajuste de dose parece ser necessário para o tratamento de pacientes com insuficiência renal⁷ leve (Cl cr 40 a 60ml/min). Um ajuste de dose para 0,75mg/m² é recomendado para pacientes com insuficiência renal⁷ moderada (20 a 39ml/min). Com relação aos pacientes com insuficiência renal⁷ grave, os dados disponíveis são insuficientes para possibilitar uma recomendação de dosagem.

Pacientes idosos - HYCAMTIN

nenhum ajuste de dose parece ser necessário para pacientes idosos além dos ajustes relacionados à função renal⁶.

PREPARAÇÃO PARA ADMINISTRAÇÃO - HYCAMTIN

Precauções: HYCAMTIN é uma droga anticâncer citotóxica. Da mesma forma que outros compostos potencialmente tóxicos, HYCAMTIN deve ser preparado sob uma câmara vertical laminar flow, usando- se luvas e roupas de proteção. Se a solução de HYCAMTIN entrar em contato com a pele, lave a pele imediata e cuidadosamente com sabão e água. Se HYCAMTIN entrar em contato com membranas mucosas, lave cuidadosamente com água corrente.

Preparação para administração intravenosa:
Cada frasco de 4mg de HYCAMTIN é reconstituído em 4ml de água estéril para injeção⁶¹. Em seguida, o volume apropriado da solução reconstituída é diluído em infusão intravenosa de cloreto de sódio a 0,9% ou infusão intravenosa de dextrose⁶² a 5% antes da administração.

HYCAMTIN é apresentado sob a forma de pó liofilizado estéril, tamponado, amarelo- claro a esverdeado, em frascos de dose única. A solução reconstituída em água estéril para injeção⁶¹ apresenta coloração que varia do amarelo ao amarelo-esverdeado. O pH da solução varia de 2,5 a 3,5.

ESTABILIDADE
Os frascos fechados de HYCAMTIN (cloridrato de topotecano) são estáveis por 24 meses, a contar da data de sua fabricação, quando armazenados a temperaturas entre 20^oC e 25^oC e protegidos da luz, na embalagem original. Uma vez que os frascos não contêm qualquer conservante, o conteúdo deve ser usado imediatamente após a reconstituição.

Os frascos reconstituídos de HYCAMTIN diluídos para infusão são estáveis a temperaturas entre 20^oC e 25^oC e sob condições de iluminação ambiente por 24 horas.

Superdosagem: - HYCAMTIN

Não existe antídoto⁶³ conhecido para superdosagem com HYCAMTIN. A principal complicação prevista da superdosagem pode consistir na supressão da medula óssea.Um paciente sob regime de dose única de 17,5mg/m2, administrada no dia 1 de um ciclo de 21 dias, recebeu uma dose única de 35mg/m2. Este paciente experimentou neutropenia²² grave (mínimo de 320/mm3) 14 dias depois mas recuperou- se sem incidentes.

A DL 10 em camundongos recebendo infusões únicas intravenosas de HYCAMTIN foi de 75mg/m² (IC 95% : 47 a 97).

ATENÇÃO: - HYCAMTIN

Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas realizadas tenham indicado eficácia e segurança quando corretamente indicado, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ainda não descritas ou conhecidas. Em caso de suspeita de reação adversa, o médico responsável deve ser notificado.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
USO RESTRITO A HOSPITAIS.