Hidroxiuréia
Cápsulas

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO: - HYDRINE

Hydrine apresenta- se sob a forma de cápsulas de gelatina dura, bicolores (rosa e verde), contendo 500mg de Hidroxiuréia cada, para administração oral. Frascos plásticos com 100 cápsulas.

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO: - HYDRINE

Cada cápsula contém:
Hidroxiuréia  ....................500mg
Fosfato de Sódio Dibásico ....................36mg
Ácido Cítrico ....................12,8mg
Lactose ....................243,2mg
Estearato de Magnésio ....................8mg

INFORMAÇÕES AO PACIENTE: - HYDRINE

Hydrine é um medicamento antineoplásico, cuja ação é diminuir e impedir o crescimento de tumores.
O sachê de sílica- gel que acompanha o frasco não deve ser ingerido e nem ser aberto. Deve permanecer dentro do frasco até que a última cápsula seja tomada.
Hydrine deve ser conservado em sua embalagem original, sob temperatura entre 15 ºC e  30 ºC, ao abrigo da luz, calor e umidade excessiva.
O prazo de validade de Hydrine é de 36 meses, a contar da sua data de fabricação, nas condições acima citadas, estando esses dados impressos em sua embalagem externa.

" NÃO USE O MEDICAMENTO SE O PRAZO DE VALIDADE ESTIVER VENCIDO"

Informe seu médico a ocorrência de gravidez¹ na vigência do tratamento ou após seu término. Informe seu médico se está amamentado.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Deglutir a cápsula inteira com um pouco de líquido. Se não conseguir engolir a cápsula inteira, abrir a cápsula e dissolver o conteúdo em meio copo de água e tomar imediatamente. Não deixar que o pó entre em contato com a pele ou mucosas.
Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis.
As reações adversas mais comuns são náuseas², vômitos³, diarréia⁴ e constipação⁵, entre outras.

" TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS"

Hydrine é contra- indicado para pacientes com depressão de medula óssea, com sintomas⁶ de leucopenia⁷, trombocitopenia⁸ ou anemia⁹ profunda.
Seguir as orientações do seu médico em relação aos cuidados com o produto, pois trata- se de medicação antineoplásica.
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.

" NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE"

Hydrine é para uso exclusivamente oral.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS: - HYDRINE

Modo de Ação:
O mecanismo exato da ação antineoplásica da Hidroxiuréia ainda não foi completamente elucidado.
Alguns estudos indicam que a Hidroxiuréia interfere na síntese do DNA, sem interferir na síntese do RNA e de proteínas¹⁰. Embora Hidroxiuréia possa ter vários sítios de ação, provavelmente, a droga inibe a incorporação da timina no DNA, prejudicando diretamente a síntese de DNA. Hidroxiuréia pode destruir o radical livre tirosil, que é formado no centro catalítico da ribonucleosídeo difosfato redutase, a enzima¹¹ que cataliza a redução de ribonucleotídeo para desoxirribonucleotídeo. Essa conversão é decisiva e, provavelmente, é o fator limitante da síntese de DNA.
A droga é um inibidor da fase- S e, provavelmente, fixa células na extremidade G1-S, diminuindo a razão de divisão da célula¹² para a fase-S, e/ou causando o acúmulo de células na fase-S, como resultado da inibição da síntese de DNA.
Estudos em animais indicam que os efeitos citotóxicos da Hidroxiuréia são limitados pelos tecidos que têm alto índice de proliferação celular e os efeitos são evidentes somente naquelas células que estão ativamente sintetizando DNA.
Hidroxiuréia parece ser um inibidor irreversível da enzima¹¹ urease. In vitro, Hidroxiuréia é um inibidor da urease menos potente que o ácido acetoidroxiamínico, porém mais potente que a hidroxilamina.
Ao contrário do ácido acetoidroxiamínico, Hidroxiuréia isolada sofre hidrólise pela urease, porém, Hidroxiuréia parece também inibir a urease por formar um complexo com a enzima¹¹.
Em condições específicas, Hidroxiuréia, assim como o ácido acetoidroxiamínico, pode inibir a produção de amônia. O resultado é um aumento no valor do pH da urina¹³ infectada pela bactéria¹⁴ produtora de urease e, em conseqüência, um aumento da eficácia do agentes antiinfecciosos. Esse fato assemelha- se à cura microbiológica em pacientes com infecção¹⁵ no trato urinário causada por essa bactéria¹⁴. Além disso, Hidroxiuréia parece ter efeitos similares aos do ácido hidroxiamínico, sobre cálculos urinários, em pacientes com infecção¹⁵ crônica de trato urinário causada pela bactéria¹⁴ produtora de urease.
Hidroxiuréia pode estimular a produção da hemoglobina¹⁶ fetal; contudo, os mecanismos exatos ainda não foram bem elucidados. Em pacientes com anemia falciforme¹⁷, os efeitos benéficos têm sido observados com doses mielossupressivas, e tem sido sugerido que a estimulação da produção de hemoglobina¹⁶ fetal, induzida por Hidroxiuréia, pode resultar indiretamente a partir da indução da eritropoiese, embora potencialmente alterada. Contudo, algumas evidências de estudos com progenitores de eritrócitos¹⁸ sugerem que outros mecanismos possam estar envolvidos.
Além disso, a associação entre macrocitose e a resposta de células na anemia falciforme¹⁷ sugere que os fatores que controlam a produção da hemoglobina¹⁶ fetal contidas em células vermelhas sangüíneas periféricas (células- F) devam interagir, direta ou indiretamente, com os determinantes da regulação do volume de eritrócitos¹⁸. Pacientes com anemia falciforme¹⁷ e primatas não-humanos com anemia⁹, os quais responderam à Hidroxiuréia, exibiram aumento na porcentagem de hemoglobina¹⁶ fetal contida nos reticulócitos (reticulócitos-F) e células-F e na quantidade de hemoglobina¹⁶ fetal dentro dessas células. Algumas evidências indicam que este aumento resulta, principalmente, a partir do aumento da produção das células-F e não apenas pelo aumento das concentrações por célula¹², embora esse último também contribua para o aumento da hemoglobina¹⁶ fetal.
Hidroxiuréia também pode ter efeito antiviral. Por causa do bloqueio da enzima¹¹ celular ribonucleotídeo redutase e diminuição do acúmulo dos desoxirribonucleotídeos intracelulares, Hidroxiuréia inibe a síntese do DNA pelo vírus¹⁹ da imunodeficiência²⁰ humana tipo- I (HIV²¹-I), nos linfócitos periféricos ativados do sangue²².
A droga apresentou bloquear a replicação do HIV²¹ em infecção¹⁵ aguda primária de linfócitos humanos, inativos e ativados, e macrófagos, assim como nas células sangüíneas infectadas in vivo obtidas de indivíduos com AIDS. A combinação de Hidroxiuréia com didanosina gerou um efeito sinérgico inibitório no HIV²¹, sem aumentar a citotoxicidade.

Farmacocinética:
Hidroxiuréia é imediatamente absorvida no trato gastrintestinal. O pico de concentração sérica é alcançado dentro de 2 horas, após a dose oral única. As concentrações sangüíneas declinam rapidamente e não há efeito cumulativo com a repetição da administração. Por essa razão, as concentrações sangüíneas mais altas são atingidas se a dose regular for administrada em dose alta e única, do que se administrada em doses fracionadas. A meia- vida é de 3 a 4 horas.
Hidroxiuréia atravessa a barreia hemato- encefálica. Picos de concentrações no fluido cerebrospinal de Hidroxiuréia são alcançados dentro de 3 horas, após a administração oral.
Estudos usando Hidroxiuréia com C14 indicam que, aproximadamente, metade da dose administrada oralmente, é degradada no fígado²³ e é excretada na respiração, como gás carbônico, e na urina¹³, como uréia²⁴. A porção restante da droga é excretada intacta na urina¹³.

INDICAÇÕES: - HYDRINE

Hydrine é um agente antineoplásico, indicado para o tratamento de carcinoma²⁵ ovariano e prostático avançado, carcinoma²⁵ cervical, leucemia²⁶ mielocítica crônica resistente e recorrente, policitemia vera e vários outras neoplasias, como melanoma²⁷ maligno e linfoma²⁸.
Juntamente com a radiação, Hydrine é usado no tratamento de carcinomas primários de células escamosas (epidermóides) da cabeça e pescoço, excluindo os lábios.
É usado no tratamento da anemia falciforme¹⁷ demonstrada pela presença da hemoglobina¹⁶ S.

CONTRA-INDICAÇÕES: - HYDRINE

Hydrine é contra- indicado para pacientes com depressão de medula óssea severa, com sintomas⁶ de leucopenia⁷ (abaixo de 2.500 glóbulos brancos/mm3) ou trombocitopenia⁸ (abaixo de 100.000 células/mm3) ou anemia⁹ profunda.

PRECAUÇÕES GERAIS - HYDRINE

A terapia com Hydrine exige monitoração rigorosa. Deve- se fazer uma análise criteriosa do sangue²², inclusive da medula óssea, rins²⁹ e fígado²³, antes e durante o tratamento. A determinação do nível de hemoglobina¹⁶, contagem de leucócitos³⁰ totais e a contagem de plaquetas³¹ deve ser feita, pelo menos, uma vez por semana durante o tratamento com Hydrine. Se a contagem total de glóbulos brancos diminuir para menos de 2.500 células/mm3, ou a contagem de plaquetas³¹ for menor do que 100.000 células/mm3, a terapia deve ser interrompida até que os valores se elevem próximos dos níveis normais. Se ocorrer anemia⁹, deve-se tratar com transfusão³² de sangue²² total, sem interrupção da terapia.Deve- se considerar que a depressão de medula óssea é mais comum em pacientes que receberam anteriormente radioterapia³³ com agentes quimioterápicos citotóxicos. Nesses pacientes, é necessário cautela ao administrar Hydrine.
O eritema³⁴ pós- radiação pode ser exacerbado com o uso de Hydrine.
Pacientes com anemia⁹ severa devem ser tratados previamente com repositores de sangue²² total antes de iniciarem a terapia com Hydrine.
Pacientes com dificuldade de deglutição³⁵ devem ser orientados a dissolver o conteúdo da cápsula em meio copo de água e ingerir imediatamente. Devem ainda ser advertidos de que se trata de uma medicação potente, devendo ser evitado o contato do pó com a pele e membranas mucosas.
A dor ou desconforto no local da radiação podem ser controlados com o uso de anestésicos tópicos e analgésicos³⁶ de uso oral. Se a reação for muito intensa, a terapia com Hydrine deve ser temporariamente interrompida; se a reação for extremamente intensa, a doses de radiação também devem ser temporariamente suspensas. Contudo, tem sido rara a necessidade de interromper essas terapias.
Deve- se ter cautela na administração de Hydrine a pacientes com disfunção renal³⁷.
Alguns pacientes podem apresentar maior sensibilidade ao Hydrine; nesse caso, deve- se adequar a dose a valores mais baixos.
Se houver aumento da concentração sangüínea de ácido úrico, deve- se proceder à hidratação, alcalinização da urina¹³ e/ou administração de alopurinol.
Não havendo resposta clínica após 6 meses de quimioterapia³⁸, a terapia deve ser suspensa.

Uso na gravidez¹ e lactação³⁹:
Drogas que afetam a síntese de DNA, como Hydrine, podem ser agentes mutagênicos, em potencial. A equipe médica deve considerar cuidadosamente essa possibilidade antes de administrar essa droga a pacientes (homens e mulheres) que têm intenção de ter filhos.
A droga é potencialmente esterilizante e carcinogênica.
Hydrine é um conhecido agente teratogênico⁴⁰ em animais. Conseqüentemente, Hydrine não deve ser administrado à gestantes ou à mulheres que possam engravidar sem antes haver um criterioso julgamento dos riscos potenciais frente aos esperados benefícios.
Aconselha- se a não amamentar, devido à ausência de estudos disponíveis a este respeito. Existe alto risco de reações adversas graves no feto ou no lactente⁴¹.

Uso em crianças:
Devido à raridade de incidência⁴² de melanoma²⁷, leucemia²⁶ mielocítica crônica resistente, carcinoma²⁵ de ovário⁴³ e carcinoma²⁵ de cabeça e pescoço em crianças, as doses para uso infantil não foram estabelecidas.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: - HYDRINE

Hydrine diminui a eficácia de probenecida e sulfimpirazona, aumentando a concentração sangüínea de ácido úrico. Assim é necessário aumentar as doses dos agentes antigotosos. A utilização de alopurinol previne e reverte a hiperuricemia e o risco de nefropatia⁴⁴.

Interferências com testes de laboratório:
As concentrações plasmáticas de uréia²⁴, creatinina⁴⁵ e ácido úrico podem estar aumentadas.

REAÇÕES ADVERSAS - HYDRINE

O tratamento com Hydrine tem como o seu principal efeito tóxico, a depressão da medula óssea.A leucopenia⁷ é o primeiro e mais comum sintoma⁴⁶ da toxicidade medular. Trombocitopenia⁸ e anemia⁹ ocorrem com menor freqüência, comumente precedidas de leucopenia⁷. O estado hematológico do paciente em tratamento com Hydrine deve ser cuidadosamente monitorado. Com a interrupção da terapia com Hydrine a melhora na depressão medular é rápida, sendo que, raramente, há ocorrência de citopenia persistente.
Eritropoiese megaloblástica autolimitada é relatada muitas vezes no início da terapia e torna- se menos pronunciada com a continuação da terapia. As alterações morfológicas assemelham-se a anemia perniciosa⁴⁷, porém não relacionadas à deficiência de vitamina⁴⁸ B12 ou ácido fólico, e não necessariamente acompanhadas por anemia⁹. Hemólise⁴⁹ e diminuição dos valores séricos de ferro também têm sido verificadas.
Apesar de Hydrine poder reduzir o ferro utilizado pelos eritrócitos¹⁸, o tempo de vida da hemácia não é alterado.
Os efeitos sobre o sistema gastrintestinal são estomatite⁵⁰, náusea⁵¹, vômito⁵², diarréia⁴ e constipação⁵. Variações na mucosa⁵³ bucal e no epitélio gastrintestinal podem ocorrer em uma intoxicação severa. Elevação das enzimas hepáticas e retenção anormal de BSP foram também observados.
Reações dermatológicas semelhantes à erupção maculopapulosa podem ocorrer, porém de maneira suave e reversível. Eritema³⁴ facial e prurido⁵⁴ também foram relatados. Pacientes que apresentaram eritema³⁴ pós- radiação podem ter este sintoma⁴⁶ exacerbado com Hydrine; edema⁵⁵ pulmonar e alopecia⁵⁶ foram relatados, porém raramente.
Hydrine pode causar o comprometimento temporário da função tubular renal³⁷, acompanhada por elevação dos níveis de ácido úrico, nitrogênio urêico sangüíneo (BUN) e creatinina⁴⁵. Hiperuricemia, desenvolvimento de cristais de ácido úrico, retenção anormal de sulfabromoftaleína têm sido relatadas. Febre⁵⁷, arrepio, rubor e mal- estar também são observados. Dores de cabeça, desmaios, vertigens⁵⁸, sonolência, desorientação, alucinações e convulsões também podem ocorrer.
Deve- se considerar que o tratamento isolado com doses terapêuticas de radiação causa reações adversas semelhantes às reações apresentadas por Hydrine apenas; a terapia combinada⁵⁹ pode causar um aumento da incidência⁴² das reações adversas.

POSOLOGIA: - HYDRINE

As peculiaridades no uso de agentes antineoplásicos devem ser consideradas. Várias normas sobre o tema têm sido publicadas, porém não há um consenso sobre todos os procedimentos.
Todas as dosagens devem ser baseadas no peso atual ou ideal do paciente, qualquer que seja o menor. Caso o paciente prefira, ou se estiver com dificuldade de deglutição³⁵, o conteúdo da cápsula pode ser dissolvido em meio copo de água e ingerido imediatamente. Algum material inerte usado como excipiente da cápsula pode não dissolver e flutuar na superfície.

Em tumores sólidos:
As doses usuais para tumores em terapia intermitente são de 80mg/Kg, administradas por via oral, em dose única, a cada três dias. Em terapia contínua, a dose é de 20 a 30mg/Kg, administrada em dose única, diariamente.
Em terapia concomitante com radiação (no caso de carcinoma²⁵ de cabeça e pescoço), a dose deve ser de 80mg/Kg, administrada por via oral, em dose única, a cada três dias. O tratamento com Hydrine deve ser introduzido, no mínimo, sete dias antes de iniciar a radiação e mantido durante a radioterapia³³ e indefinidamente depois de providenciar que o paciente seja monitorado adequadamente e não tenha reações incomuns ou muito severas.
A dose de radiação deve ser a máxima dose considerada apropriada para cada situação terapêutica particular. Ajustes de doses de radiação não são, geralmente, necessários quando Hydrine é usado concomitantemente.

Na leucemia²⁶ mielocítica crônica resistente:
A terapia contínua é a mais indicada, com doses de 20 a 30mg/Kg administradas por via oral, em dose única, diariamente.
É adequado fazer uma análise dos efeitos antineoplásicos de Hydrine após 6 semanas de terapia. Quando houver regressão no tamanho do tumor⁶⁰ ou suspensão do crescimento do tumor⁶⁰, a terapia deve ser mantida indefinitivamente. A terapia deve ser interrompida quando a contagem de glóbulos brancos estiver abaixo de 2.500 células/mm3 ou a contagem de plaquetas³¹ estiver abaixo de 100.000 células/mm3. Nestes casos, a contagem deve ser refeita após 3 dias, e a terapia retomada quando a contagem de células elevar- se a valores significativamente próximos dos normais.
Desde que a reação hematopoiética é iniciada, é usualmente necessário omitir somente algumas poucas doses. Se o início da reação não ocorrer durante a terapia combinada⁵⁹ de Hydrine e radiação, esta última também deve ser interrompida. Contudo, a necessidade de adiamento da radiação tem sido rara; radioterapia³³ usualmente tem sido mantida usando as doses recomendadas e técnicas.

ADMINISTRAÇÃO: - HYDRINE

Procedimentos específicos para manipular drogas antineoplásicas devem ser considerados.
Hydrine é para uso exclusivamente oral.
As cápsulas de Hydrine devem ser administradas por via oral devendo ser engolidas inteiras, com um pouco de líquido, para facilitar a deglutição³⁵. Se não conseguir engolir a cápsula inteira, abrir a cápsula e dissolver o conteúdo em meio copo de água e tomar imediatamente. Não deixar que o pó entre em contato com a pele ou mucosas.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

SUPERDOSAGEM: - HYDRINE

A conduta imediata na superdosagem consiste na lavagem gástrica⁶¹, seguida pela terapia de suporte do sistema cardiorrespiratório, se necessário. A longo prazo, cuidadosa monitoração do sistema hematopoiético⁶² torna- se essencial, e se necessário, deve-se recorrer até à transfusões de sangue²².

PACIENTES IDOSOS: - HYDRINE

Não existem estudos clínicos conclusivos que indiquem precauções especiais para o uso de Hydrine em pacientes idosos. Geralmente, este grupo de pacientes apresenta maior sensibilidade aos efeitos do Hydrine devendo ser feita uma adequação de dose. Contudo, devem- se considerar, principalmente, as condições do paciente nessa faixa etária antes de prescrever este medicamento.