FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES - LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA

Pó liófilo injetável de 50 mg. Embalagens com 1 frasco- ampola e 1 ampola de diluente de 5 ml.

Solução injetável(I.M./I.V.) de 3 mg/1 ml. Embalagens com 6 frasco- ampola com 1 ml.

COMPOSIÇÕES - LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA

Cada frasco- ampola de pó liófilo injetável contém:

Ácido Folínico (leucovorina cálcica) .................... 50 mg

Cada ampola de diluente contém:

Água estéril para injeção¹ .................... 5 ml

Cada frasco- ampola de solução injetável de 3 mg contém:

Ácido Folínico (leucovorina cálcica) .................... 3 mg

Veículo q.s.p. .................... 1 ml

USO ADULTO E PEDIÁTRICO - I.V. e I.M.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE - LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA

. Conservar o produto em local fresco.

. O prazo de validade encontra- se impresso no cartucho; não use o produto com prazo de validade vencido.

. LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA é indicada na redução da toxicidade ao metotrexato em pacientes que estejam sendo tratados com a droga metotrexato, ou quando a eliminação desta droga esteja prejudicada ou ainda quando se esteja frente a uma superdosagem de metotrexato.

. LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA pode ainda ser indicada em casos de anemias megaloblásticas, devidas à deficiência de ácido fólico.

. Podem ocorrer reações desagradáveis do tipo alérgico, no caso de pacientes hipersensíveis ao ácido fólico.

. TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

. NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS - LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA

MODO DE AÇÃO - LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA

LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA é uma mistura de diasteroisômeros do ácido tetra- hidrofólico. O composto biologicamente ativo é o (-)-L-isômero ou (-)-Leucovorina, ou ainda fator citrovorum. Trata-se de um metabólito do ácido fólico e de uma coenzima essencial para a síntese do ácido nucleico. Por isso é um fator básico na reprodução celular e no desenvolvimento dos sistemas distintos, principalmente naqueles de crescimento rápido (sistemas: hematopoético, nervoso, etc). Têm-se demonstrado que o Leucovorina melhora a sintomatologia clínica e o quadro hemático devido a deficiência de folatos. O Leucovorina não necessita ser reduzido pela diidrofolato-redutase para participar de reações que utilizam os folatos como matéria-prima. Após ingestão oral, o Leucovorina é rapidamente absorvido e convertido a N5-metil-FH4, o folato fisiológico, normalmente existente no plasma², passando a fazer parte do depósito tissular de folatos reduzidos. Esta conversão é mais rápida se o Leucovorina for administrado por via oral do que após administração parenteral. Foi estudada a farmacocinética do produto após administração intravenosa, intramuscular e oral de uma dose de 25 mg de Leucovorina, em voluntários do sexo masculino. Após a injeção¹ I.V., os folatos reduzidos plasmáticos alcançam um pico de concentração máxima de 1.259 ng/ml (limites de 897-1625 ng/ml), na média de 10 minutos. Após a injeção¹ I.M., obtém-se uma Cmáx de 436 ng/ml aos 52 minutos, aproximadamente. A meia-vida beta dos folatos foi de 6,2 horas. Apresenta excreção urinária.

INDICAÇÕES - LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA

A LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA é usada como antídoto³ dos antagonistas do ácido fólico.
Está indicado na redução da toxicidade do metotrexato de pacientes que estejam sendo submetidos a tratamento com o metotrexato para ósteossarcoma, ou quando existe eliminação diminuída desta droga ou ainda em sua superdosagem. Pode- se também recorrer à LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA em caso de anemias megaloblásticas por deficiência de folatos.

Pode, também, ser utilizada para normalizar os níveis de folatos, que freqüentemente são diminuídos durante a gravidez⁴.

No tratamento de pacientes com problemas hepáticos (cirrose⁵ e hepatopatias crônicas), alcoolismo e nos idosos (melhora dos sintomas⁶ psíquicos da deficiência de folatos).

CONTRA-INDICAÇÕES - LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA

LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA está formalmente contra- indicada nas anemias perniciosas por carência de cobalaminas (vitamina⁷ B12), pelo simples fato de que pode ser observada uma melhora da crase sangüínea, sem a necessária remissão do quadro neurológico. Gravidez⁴ e lactação⁸.

PRECAUÇÕES - LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA

Adequar as doses aos níveis séricos de metotrexato. Não deve ser administrada simultaneamente com antagonistas do ácido fólico, pois pode anular o efeito do antagonista.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA

O Leucovorina em altas doses pode inibir a ação anticonvulsiva da fenitoína, do fenobarbital e da primidona, sendo que pode inclusive desencadear crises comiciais em crianças com baixo limiar de convulsibilidade. O Leucovorina pode aumentar o risco de toxicidade quando administrado concomitantemente ao 5- fluoracil.

REAÇÕES ADVERSAS - LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA

Apenas reações de hipersensibilidade ao princípio ativo e ao ácido fólico. Tem ocorrido pirexia⁹ após as injeções.

POSOLOGIA - LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA

Câncer¹⁰ cólo- retal avançado: São recomendados os dois seguintes regimes de tratamento:

1. LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA é administrada 200 mg/m2 por injeção¹ intravenosa durante no mínimo 3 minutos seguido por 5 fluoruracil a 370 mg/m2 por injeção¹ intravenosa.

2. LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA é administrada 20 mg/m2 por injeção¹ intravenosa seguido por 5 fluoruracil a 425 mg/m2 por injeção¹ intravenosa.

O tratamento é repetido diariamente por 5 dias. Este tratamento de 5 dias pode ser repetido em intervalos de 4 semanas (28 dias), por 2 vezes e depois repetido a intervalos de 4 a 5 semanas (28 a 35 dias) depois que o paciente estiver completamente recuperado dos efeitos tóxicos do primeiro tratamento.

Nos tratamentos subseqüentes a dosagem de 5 fluoruracil deve ser ajustada baseada na tolerância do paciente durante o primeiro tratamento. A dosagem diária de 5 fluoruracil deve ser reduzida em 20% para pacientes que experimentaram moderada toxicidade hematológica ou gastrintestinal durante o tratamento inicial, e em 30% para pacientes que experimentaram toxicidade severa.

Para pacientes que não experimentaram toxicidade durante o tratamento inicial a dosagem de 5 fluoruracil pode ser aumentada em 10%. As dosagens de LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA não são ajustadas pela toxicidade.

Outras doses e dosagens da terapia de LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA /5 fluoruracil tem sido avaliadas em pacientes com câncer¹⁰ cólo- retal avançado, alguns desses regimes alternativos podem também ser eficazes no tratamento dessa doença. Contudo, mais pesquisas clínicas são necessárias para confirmar a segurança e eficácia desses regimes de tratamento alternativos.

Como fator de "proteção" ou na redução da toxicidade depois de altas doses de terapia com metotrexato: As recomendações para LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA são baseadas na dose de metotrexato de 12 a 15 g/m2 administrada por infusão intravenosa durante 4 horas. "Proteção" de uma dose de 15 mg (aproximadamente 10 mg/m2) a cada 6 horas por 10 doses começa 24 horas depois do início da infusão do metotrexato. Na presença de toxicidade gastrintestinal, náusea¹¹ ou vômito¹², LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA deve ser administrada parenteralmente.

Creatinina¹³ sérica em níveis de metotrexato devem ser determinados, no mínimo, uma vez por dia. A administração de LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA, hidratação e alcalinização urinária (pH de 7,0 ou mais) devem ser continuadas até o nível de metotrexato ficar inferior a 5 x 10- 8M (0,05 micromolar). A dose de LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA deve ser ajustada ou redução da toxicidade do metotrexato extendida baseada nas seguintes recomendações:

Situação Clínica

1- Eliminação Normal de Metotrexato

2- Eliminação Tardia de Metotrexato

3- Eliminação Inicial de Metotrexato e/ou Evidência de Insuficiência Renal¹⁴ Aguda

Achados Laboratoriais

1- Nível sérico de metotroxate aproximadamente 10 micromolar  24 horas após administração, 1 micromolar 48 horas após e menos que 0,2 micromolar após 72 horas.

2- Nível sérico de metotrexato permanecendo acima de 0,2 micromolar após 72 horas e mais que 0,05 micromolar após 96 horas da administração.

3- Nível sérico de metotrexato de 50 micromolar ou mais após 24 horas, ou 5 micromolar ou mais após 48 horas; um aumento de 100% ou mais nos níveis séricos de creatinina¹³ 24 horas após administração de metotrexato (p.ex. um aumento de 0,5 mg/dL¹⁵ para o nível de 1 mg/dL¹⁵ ou mais).

Dosagem e Duração da LEUCOVORINA

1- 15 mg via oral, I.M. ou I.V., 10  doses começando 24 horas depois de iniciar a infusão do metotrexato

2- Continua 15 mg via oral, I.M. ou I.V., até que o nível de metotrexato seja inferior a 0,05 micromolar.

3- 150 mg I.V., até o nível de metotrexato ser inferior a 1 micromolar; então 15 mg I.V., até o nível de metotrexato ser inferior a 0,05 micromolar.

Pacientes que experimentaram eliminação inicial do metotrexato são susceptíveis a desenvolver insuficiência renal¹⁴ reversível. Adicionalmente à terapia apropriada de LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA, esses pacientes necessitam de contínua hidratação e alcalinização urinária e monitorização da situação fluídica e eletrolítica, até os níveis séricos de metotrexato diminuírem até 0,05 micromolar e a insuficiência renal¹⁴ estar normalizada. Alguns pacientes irão apresentar eliminação anormal de metotrexato ou na função renal¹⁶ após a administração de metotrexato que é significantemente menos severa que as anormalidades descritas na tabela acima. Essas anormalidades podem ou não estar associadas com significante toxicidade clínica. Caso toxicidade clínica seja observada, a terapia com LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA deve ser extendida por mais 24 horas (total de 14 doses durante 84 horas) na terapia subseqüente. A possibilidade do paciente receber outra medicação que interage com metotrexato (p.ex. medicamentos que possam interferir com eliminação do metotrexato ou prender- se com albumina¹⁷ sérica) deve ser sempre considerada quando anormalidades laboratoriais ou toxicidade clínica seja observada.

Eliminação de metotrexato diminuída ou superdosagem inadvertida: O uso de LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA deve começar tão logo seja possível. LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA 10 mg/m2 I.M., I.V. ou via oral a cada 6 horas até que o nível sérico do metotrexato seja inferior a 10- 8M. Na presença de toxicidade gastrintestinal, náusea¹¹ ou vômito¹², LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA deve ser administrada parenteralmente.

Creatinina¹³ sérica e nível de metotrexato devem ser determinados em intervalos de 24 horas. Caso o nível de creatinina¹³ sérico, após 24 horas, aumentar 50%, ou caso o nível de metotrexato for maior que 5 x 10- 6M após 24 horas, ou caso seja maior que 9 x 10-7M após 48 horas, a dose de LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA deve ser aumentada para 100 mg/m2 I.V. cada 3 horas até que o nível de metotrexato seja inferior a 10-8M.

Hidratação (3 L/d) e alcalinização urinária com solução de bicarbonato de sódio devem ser empregadas concomitantemente. O bicarbonato deve ser ajustado para manter um pH urinário de 7,0 ou mais.

Anemia megaloblástica¹⁸ devido a deficiência de ácido fólico: Até 1 mg diária. Não há evidências que doses maiores que 1 mg/dia tenham maior eficácia que doses de 1 mg, adicionalmente perda de folato na urina¹⁹ torna- se maior quando a administração excede 1 mg.

Cada 50 mg de LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA quando reconstituída com 5 ml, de diluente estéril, gera uma concentração final de 10 mg/ml. Cada 350 mg de Leucovorina Biosintética quando reconstituída com 17 ml de diluente estéril, gera uma concentração de 20,5 mg/ml. LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA não contém preservativos. Reconstituir com água estéril para injeção¹. Produtos para uso parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto a discoloração ou material particulado, imediatamente antes da administração, caso a solução ou recipiente permitam.

CONDUTA NA SUPERDOSAGEM - LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA

Não há reações clínicas significativas.

VENDA SOB PRESCRISÃO MÉDICA