COMPRIMIDOS
         

LISODREN

mitotano

APRESENTAÇÃO - LISODREN

LISODREN é apresentado em frascos com 100 comprimidos.

USO PEDIÁTRICO OU ADULTO

COMPOSIÇÃO - LISODREN

INFORMAÇÕES AO PACIENTE - LISODREN

Devido ao fato deste produto apresentar emprego específico em neoplasias malígnas, e ser manipulado por pessoal treinado, o item INFORMAÇÕES AO PACIENTE não consta da bula, uma vez que estas serão fornecidas pelo médico assistente conforme necessário.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

DESCRIÇÃO - LISODREN

O LISODREN (mitotano) é um agente quimioterápico oral, melhor conhecido por seu nome comun, o, p'- DDD, e é, quimicamente, o 1,1-dicloro-2-(o-clorofenil)-2-(p-clorofenil) etano.

A estrutura química é a seguinte:

O LISODREN é um sólido granular branco composto de cristais incolores; é insípido e tem um odor aromático leve e agradável. É solúvel em etanol, iso- octano e tetracloreto de carbono. Seu peso molecular é 320,05.

AÇÃO - LISODREN

O LISODREN pode ser melhor descrito como agente citotóxico supra- renal¹, embora possa provocar inibição da supra-renal²; aparentemente sem destruição celular. Seu mecanismo bioquímico de ação é desconhecido. Segundo os dados disponíveis sugere-se que a droga modifica o metabolismo³ periférico de esteróides, assim como suprime diretamente o córtex supra-renal².
A administração de LISODREN altera o metabolismo³ extra- adrenal do cortisol no homen, levando a uma redução de 17-hidrocorticosteróides mensuráveis, embora os níveis plasmáticos de corticosteróides não venham a se reduzir. A droga, aparentemente, provoca uma formação maior de 6-beta-hidroxilcortisol.
Dados obtidos de pacientes portadores de carcinoma⁴ da supra- renal¹ indicam que cerca de 40% de uma dose oral do LISODREN é absorvida e aproximadamente 10% é recuperada na urina⁵ na forma de um metabólito solúvel em água. Uma quantidade variável do metabólito (1 a 17%) é excretada na bile⁶ e o restante é aparentemente armazenado nos tecidos.
Após a interrupção do LISODREN, a meia- vida plasmática terminal tem variado de 18 a 159 dias. Na maioria dos pacientes, os níveis sanguíneos tornaram-se indetectáveis após seis a nove semanas. Os dados de autópsia forneceram evidências de que o LISODREN é encontrado na maioria dos tecidos do corpo, entretanto, os tecidos gordurosos são o local principal de armazenamento.
O LISODREN é convertido em um metabólito solúvel em água, não sendo encontrada a droga inalterada nem na urina⁵ e nem na bile⁶.

INDICAÇÕES - LISODREN

O LISODREN é indicado no tratamento de carcinoma⁴ inoperável do cortex supra- renal¹, seja do tipo funcional ou não funcional.

CONTRA-INDICAÇÕES - LISODREN

O LISODREN NÃO DEVE SER ADMINISTRADO A INDIVÍDUOS QUE TENHAM DEMONSTRADO HIPERSENSIBILIDADE PRÉVIA À DROGA.

ADVERTÊNCIAS - LISODREN

O LISODREN (MITOTANO) DEVE SER ADMINISTRADO SOB A SUPERVISÃO DE UM MÉDICO QUALIFICADO E EXPERIENTE NO USO DE AGENTES QUIMIOTERÁPICOS CONTRA O CÂNCER⁷.O LISODREN DEVE SER INTERROMPIDO TEMPORARIAMENTE DE FORMA IMEDIATA, APÓS CHOQUE⁸ OU TRAUMA GRAVE, UMA VEZ QUE A SUPRESSÃO SUPRA- RENAL¹ É A SUA AÇÃO PRIMÁRIA.

DEVEM SER TAMBÉM ADMINISTRADOS ESTERÓIDES EXÓGENOS EM TAIS CIRCUNSTÂNCIAS, UMA VEZ QUE A GLÂNDULA⁹ SUPRA- RENAL¹ DEPRIMIDA PODERÁ NÃO INICIAR IMEDIATAMENTE A SECREÇÃO DE ESTERÓIDES.

O LISODREN DEVE SER ADMINISTRADO COM CUIDADO A PACIENTES COM MOLÉSTIA HEPÁTICA QUE NÃO SEJAM POR LESÕES METASTÁTICAS DO CÓRTEX SUPRA- RENAL¹, VISTO QUE O METABOLISMO³ DO LISODREN PODE SOFRER INTERFERÊNCIA E A DROGA PODERÁ ACUMULAR-SE.

TODO TECIDO¹⁰ TUMORAL EXISTENTE, SE POSSÍVEL, DEVERÁ SER CIRURGICAMENTE REMOVIDO DAS GRANDES MASSAS METASTÁTICAS ANTES DE SER INSTITUÍDA A ADMINISTRAÇÃO DE LISODREN. ISTO É NECESSÁRIO PARA MINIMIZAR A POSSIBILIDADE DE INFARTO¹¹ E HEMORRAGIA¹² NO TUMOR¹³ DEVIDO AO RÁPIDO EFEITO CITOTÓXICO DA DROGA.

A ADMINISTRAÇÃO CONTÍNUA PROLONGADA DE ALTAS DOSES DE LISODREN PODERÁ LEVAR A DANOS CEREBRAIS E COMPROMETIMENTO DE FUNÇÃO. AVALIAÇÕES DE COMPORTAMENTO E NEUROLÓGICAS DEVEM SER FEITAS A INTERVALOS REGULARES, QUANDO O TRATAMENTO CONTÍNUO COM LISODREN EXCEDER A DOIS ANOS.

UMA PORCENTAGEM SUBSTANCIAL DOS PACIENTES TRATADOS DEMONSTRAM SINAIS¹⁴ DE INSUFICIÊNCIA¹⁵ SUPRA- RENAL¹. POR ISSO, APARENTEMENTE É NECESSÁRIO MANTER SOB VIGILÂNCIA E INSTITUIR A REPOSIÇÃO DE ESTERÓIDES NESTES PACIENTES. ENTRETANTO, ALGUNS INVESTIGADORES TÊM RECOMENDADO QUE A TERAPIA DE REPOSIÇÃO DE ESTERÓIDES SEJA ADMINISTRADA JUNTAMENTE COM LISODREN. DEMONSTROU-SE QUE O METABOLISMO³ DOS ESTERÓIDES EXÓGENOS É MODIFICADO E, CONSEQUENTEMENTE, PODEM SER NECESSÁRIAS DOSES LIGEIRAMENTE MAIORES DO QUE AS DA TERAPIA NORMAL DE REPOSIÇÃO.

PRECAUÇÕES - LISODREN

GERAIS

A INSUFICIÊNCIA¹⁵ DA SUPRA- RENAL¹ PODE SE DESENVOLVER EM PACIENTES TRATADOS COM LISODREN, DEVENDO SER CONSIDERADA A REPOSIÇÃO DE ESTERÓIDES SUPRA-RENAIS NESTES PACIENTES.

UMA VEZ QUE A SEDAÇÃO, LETARGIA, VERTIGEM¹⁶ E OUTROS EFEITOS COLATERAIS DO SISTEMA NEERVOSO CENTRAL PODEM OCORRER, OS PACIENTES AMBULATORIAIS DEVEM SER ADVERTIDOS QUANTO AOS ATOS DE DIRIGIR VEÍCULOS, OPERAR MÁQUINAS E OUTRAS ATIVIDADES PERIGOSAS QUE REQUEIRAM ESTADO DE ALERTA MENTAL E FÍSICO.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - LISODREN

Têm- se relatado que o LISODREN acelera o metabolismo³ da  warfarina pelo mecanismo de indução das enzimas microssômicas hepáticas, o que leva a um aumento das necessidades posológicas da warfarina. Assim sendo, os médicos devem acompanhar de perto os pacientes quanto a uma alteração nas necessidades de dosagem do anticoagulante¹⁷ quando o LISODREN for administrado a pacientes fazendo uso de anticoagulantes do tipo cumarina. Em complementação, o LISODREN deve ser administrado com cautela a pacientes recebendo outras drogas susceptíveis à influência da indução das enzimas hepáticas.

CARCINOGÊNESE, MUTAGÊNESE E PREJUÍZO DA FERTILIDADE

OS POTENCIAIS CARCINOGÊNICO E MUTAGÊNICO DO LISODREN SÃO DESCONHECIDOS. ENTRETANTO, O MECANISMO DE AÇÃO DESTE COMPOSTO SUGERE QUE ELE PROVAVELMENTE TEM MENOR POTENCIAL CARCINOGÊNICO QUE OUTRAS DROGAS QUIMIOTERÁPICAS CITOTÓXICAS.

USO NA GRAVIDEZ¹⁸

NÃO FORAM REALIZADOS ESTUDOS DE REPRODUÇÃO ANIMAL COM O LISODREN. É TAMBÉM DESCONHECIDO SE O LISODREN PODE CAUSAR DANOS FETAIS QUANDO ADMINISTRADO A MULHERES GRÁVIDAS OU SE PODE AFETAR A CAPACIDADE REPRODUTIVA. LISODREN SÓ DEVE SER DADO A MULHERES GRÁVIDAS SE ESTRITAMENTE NECESSÁRIO.

USO NA LACTAÇÃO¹⁹

NÃO É CONHECIDO SE ESTA DROGA É EXCRETADA NO LEITE MATERNO. COMO MUITAS DROGAS SÃO EXCRETADAS NO LEITE MATERNO E DEVIDO AO POTENCIAL DO MITOTANO EM CAUSAR REAÇÕES ADVERSAS EM LACTENTES²⁰, DEVE- SE TOMAR A DECISÃO DE INTERROMPER A AMAMENTAÇÃO²¹ OU A DROGA, LEVANDO EM CONSIDERAÇÃO A IMPORTÂNCIA DA DROGA PARA A MÃE.

REAÇÕES ADVERSAS

UMA PORCENTAGEM MUITO ALTA DE PACIENTES TRATADOS COM LISODREN TEM DEMONSTRADO PELO MENOS UM TIPO DE EFEITO COLATERAL²². OS TIPOS PRINCIPAIS DE REAÇÕES ADVERSAS CONSISTEM NO SEGUINTE:

1. DISTÚRBIOS GASTRINTESTINAIS, QUE CONSITEM DE ANOREXIA²³, NÁUSEA²⁴ OU VÔMITO²⁵, E, EM ALGUNS CASOS, DIARRÉIA²⁶, OCORREM EM CERCA DE 80% DOS PACIENTES.

2. OCORREM EFEITOS COLATERAIS NO SISTEMA NERVOSO²⁷ CENTRAL EM 40% DOS PACIENTES. ESTES CONSISTEM PRINCIPALMENTE EM DEPRESSÃO, MANIFESTADA POR LETARGIA E SONOLÊNCIA (25%) E TONTURA²⁸ OU VERTIGEM¹⁶ (15%).

3. TÊM- SE VERIFICADO TOXICIDADE DA PELE EM CERCA DE 15% DOS CASOS. AS ALTERAÇÕES DA PELE CONSISTEM PRINCIPALMENTE DE ERUPÇÕES TRANSITÓRIAS QUE APARENTEMENTE NÃO ESTÃO RELACIONADAS COM A DOSE. EM ALGUNS CASOS, ENTRETANTO, ESTE EFEITO COLATERAL²² CEDEU ENQUANTO OS PACIENTES ERAM MANTIDOS COM A DROGA SEM ALTERAÇÃO DA DOSE.

OS EFEITOS COLATERAIS POUCO FREQUÊNTES ENVOLVEM OS OLHOS (VISÃO TURVA, DIPLOPIA²⁹, OPACIDADE DE LENTE, RETINOPATIA TÓXICA); O SISTEMA GENITOURINÁRIO (HEMATÚRIA³⁰, CISTITE³¹ HEMORRÁGICA E ALBUMINÚRIA³²); SISTEMA CARDIOVASCULAR³³ (HIPERTENSÃO³⁴, HIPOTENSÃO³⁵ ORTOSTÁTICA E RUBOR); E ALGUNS EFEITOS VARIADOS, INCLUSIVE DOR GENERALIZADA, HIPERPIREXIA E DIMINUIÇÃO DE IODO LIGADO À PROTEÍNA (PBI).

POSOLOGIA - LISODREN

O esquema recomendado de tratamento é iniciar  o paciente com 2 a 6 gramas de LISODREN por dia, em doses divididas, 3 ou 4 vezes ao dia. As doses são geralmente aumentadas de forma gradual até 9 a 10g por dia. Se surgirem efeitos colaterais graves, a dose deverá ser reduzida até que seja atingida a dose máxima tolerada. Se o paciente puder tolerar doses mais elevadas e se parecer possível uma resposta clínica melhor, a dose deverá ser aumentada até que interfiram as reações adversas. A experiência tem demonstrado que a dose máxima tolerada (DMT) variará de 2 a 16 gramas por dia, mas tem sido normalmente de 9 a 10 gramas por dia. As doses mais altas usadas nos estudos feitos até hoje foram de 18 a 19 gramas por dia.
O tratamento deve ser instituído no hospital, até que seja atingido um regime de dosagem estável. O tratamento deve ser continuado enquanto forem observados benefícios clínicos. A manutenção da condição clínica ou a diminuição do crescimento de lesões metastáticas podem ser consideradas como benefícios clínicos, se a sua ocorrência puder ser claramente demonstrada.
Se não forem observados benefícios clínicos após três meses da dose máxima tolerada, o caso poderia ser considerado uma falha clínica, entretanto, 10% dos pacientes que demonstraram uma resposta mensurável necessitaram de mais de três meses da DMT. O diagnóstico³⁶ precoce e a pronta instituição de tratamento aumentam a probabilidade de uma resposta clínica positiva.

A eficácia clínica pode ser demonstrada pela redução da massa tumoral; redução da dor, fraqueza ou anorexia²³ e pela redução dos sinais¹⁴ e sintomas³⁷ devidos à produção excessiva de esteróides.

Alguns pacientes têm sido tratados de forma intermitente, sendo o tratamento retomado quando do aparecimento de sintomas³⁷ graves. Os pacientes frequentemente deixam de responder após o terceiro ou quarto ciclo de tratamento. A experiência acumulada até hoje sugere que a melhor terapia é o tratamento contínuo com a máxima dosagem possível do LISODREN.

Nota: Devem ser considerados os procedimentos quanto à manipulação e descarte das drogas anticâncer. Já foram publicados vários guias sobre estes assunto ^{(1- 7)} ; porém, não há um acordo geral de que todos os procedimentos recomendados nesses guias sejam necessários ou apropriados.

SUPERDOSAGEM - LISODREN

NÃO FORAM ESTABELECIDOS OS ANTÍDOTOS COMPROVADOS NO CASO DE SUPERDOSAGEM COM O LISODREN.

ESTABILIDADE - LISODREN

Quando armazenado em temperatura ambiente (entre 15 e 30C), LISODREN permanecerá estável até a data de validade indicada na embalagem.

ATENÇÃO: ``ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E EMBORA AS PESQUISAS REALIZADAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO''.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS - LISODREN

1. Recommendations for the Safe Handling of Parenteral Antineoplastic Drugs. NIH Publication n^o 83- 2621. For sale by the Superintendent of Documents, U.S. Government Printing Office, Washington, D.C. 20402.

2. AMA Council Report. Guidelines for Handling Parenteral Antineoplastics. JAMA, March 15, 1985.

3. National Study Commission on Cytotoxic Exposure- Recommendations for Handling Cytotoxic Agents. Available from Louis P. Jeffrey, Sc.D., Director of Pharmacy Services. Rhode Island Hospital, 593 Eddy Street, Providence, Rhode Island 02902.

4. Clinical Oncological Society of Australia: Guidelines and Recommendations for Safe Handling of Antineoplastic Agents. Med. J. Australia 1: 426- 428, 1983.

5. Jones, R.B., et al. Safe Handling of Chemotherapeutic Agents: A Report from the Mount Sinai Medical Center. Ca - A Cancer⁷ Journal for Clinicians Sept./Oct. 258-263, 1983.

6. American Society of Hospital Pharmacists Technical Assistance Bulletin on Handling Cytotoxic Drugs in Hospitals. Am. J. Hosp. Pharm. 42: 131- 137, 1985.

7. OSHA Work- Practice Guidelines for Personnel Dealing with Cytotoxic (Antineoplastic) Drugs. Am J. Hosp. Pharm. 43: 1193-1204, 1986.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA