Composição - ONCOVIN

cada frasco contém: sulfato de vincristina 1mg, lactose 10 mg. Cada ml do diluente contém: cloreto de sódio 9 mg, álcool benzílico 0,009 ml, água esterilizada Farm. Bras. q.s.p. 1 ml.

Posologia e Administração - ONCOVIN

este produto é para uso exclusivamente intravenoso. A neurotoxicidade parece estar relacionada com a dose. Deve- se tomar cuidado extremo no cálculo¹ da dose e administração de sulfato de vincristina, uma vez que a superdosagem poderá ocasionar acidentes muito graves ou mesmo fatais. Informação especial: quando dispensar Oncovin em outro recipiente que não o original, é imperativo que o mesmo seja embrulhado e que o embrulho seja rotulado com os seguintes dizeres: não remova o embrulho até o momento da injeção². A administração intratecal é fatal. Somente para uso intravenoso (ver Advertências). Uma seringa³ contendo uma dose específica deve ser rotulada com um rótulo adesivo, com a seguinte frase: A administração intratecal é fatal. Somente para uso intravenoso. - Atenção: é extremamente importante que a agulha ou o cateter estejam corretamente posicionados na veia, antes que qualquer quantidade de vincristina seja injetada. A ocorrência de extravasamento nos tecidos adjacentes, durante a administração intravenosa de sulfato de vincristina, poderá causar considerável irritação local. Se ocorrer extravasamento, a injeção² deverá ser imediatamente suspensa, e qualquer porção restante da dose deverá ser então injetada em outra veia. A injeção² local de hialuronidase e a aplicação de calor moderado na área de extravasamento ajudam a dispersar a droga no tecido⁴ subcutâneo, diminuindo o desconforto e a possibilidade de celulite⁵. O sulfato de vincristina deve ser administrado através de venóclise ou cateter intacto, e deve-se tomar cuidado para que não haja vazamentos ou edema⁶ local durante a administração da mesma. A solução pode ser injetada diretamente na veia ou no conector de borracha do tubo de infusão intravenosa em curso. A injeção² da solução de sulfato de vincristina deve ser completada dentro de 1 minuto. A droga é administrada por via intravenosa e em intervalos semanais. O sulfato de vincristina deve ser reconstituído com o diluente fornecido (cloreto de sódio em solução bacteriostática), exceto quando for usado em recém-nascidos. A solução resultante pode ser armazenada em geladeira por 14 dias, sem perda significante de potência. O sulfato de vincristina também pode ser diluído em água estéril ou soro⁷ fisiológico. Qualquer que seja o diluente usado, a concentração final recomendada é de 0,01 a 1,0 mg/ml. Para administração a recém-nascidos, o sulfato de vincristina deve ser diluído com água estéril ou soro⁷ fisiológico. A dose usual de sulfato de vincristina para crianças é de 2 mg/m2. Para crianças pesando 10 kg ou menos, a dose inicial deve ser de 0,05 mg/kg, administrada uma vez por semana. A dose usual de sulfato de vincristina para adultos é de 1,4 mg/m2. Uma redução de 50% na dose de sulfato de vincristina é recomendada para pacientes com bilirrubina⁸ sérica direta acima de 3 mg/100 ml. O sulfato de vincristina não deve ser administrado a pacientes enquanto estejam recebendo radioterapia⁹, com janela hepática. Quando usado em combinação com L-asparaginase, o sulfato de vincristina deve ser administrado 12 a 24 horas antes dessa enzima¹⁰ para diminuir a toxicidade. A administração de L-asparaginase antes do sulfato de vincristina pode reduzir o clearance hepático do sulfato de vincristina. - Superdosagem: as reações adversas após o uso de sulfato de vincristina são doses-dependente. Em crianças menores de 13 anos ocorreu morte, após doses de sulfato de vincristina 10 vezes a dose recomendada. Podem ocorrer sintomas¹¹ graves nesse grupo de pacientes após doses de 3 a 4 mg/m2. Pacientes adultos podem apresentar sintomas¹¹ graves após doses únicas de 3 mg/m2 ou mais. Portanto, após a administração de doses mais altas do que as recomendadas, os pacientes podem sofrer reações adversas de maneira exagerada. O tratamento de apoio deve incluir: prevenção das reações adversas resultantes da síndrome¹² de secreção inadequada de hormônio¹³ antidiurético (tratamento preventivo, incluindo restrição da ingestão de líquidos e talvez o uso de um diurético¹⁴ agindo sobre a função da alça de Henle e do túbulo distal); administração de anticonvulsivantes; uso de enemas ou catárticos para prevenir íleo paralítico (em alguns casos, a descompressão do trato gastrintestinal poderá ser necessária); monitoração do sistema cardiovascular¹⁵, e hemogramas diários para orientação na possível necessidade de transfusão¹⁶. Relatos de casos isolados sugerem que o ácido folínico pode ser útil no tratamento em humanos que tenham recebido uma superdosagem de sulfato de vincristina. Um esquema sugerido é administrar 100 mg de ácido folínico, por via intravenosa, a cada 3 horas por 24 horas e depois a cada 6 horas por no mínimo 48 horas. Teoricamente (com base nos dados farmacocinéticos), os níveis teciduais de sulfato de vincristina são previstos de permanecerem significativamente elevados por no mínimo 72 horas. O tratamento com ácido folínico não elimina a necessidade das medidas de apoio acima mencionadas. A maior parte de uma dose intravenosa de sulfato de vincristina é excretada na bile¹⁷ após uma rápida ligação tecidual. Uma vez que somente uma quantidade muito pequena do produto aparece no líquido dialisado, a hemodiálise¹⁸ parece não ser de utilidade em casos de superdosagem. Um aumento na gravidade das reações adversas pode ocorrer em pacientes com doença hepática capaz de diminuir a excreção biliar do produto. Não há dados clínicos publicados sobre o uso da colestiramina como um antídoto¹⁹ em humanos. Não há dados clínicos publicados sobre as conseqüências da ingestão oral da vincristina. Se ocorrer ingestão oral, o estômago²⁰ deve ser esvaziado, seguido da administração oral de carvão ativado e de um catártico.

Precauções - ONCOVIN

gerais: a nefropatia²¹ úrica aguda, que pode ocorrer após administração de drogas oncolíticas, foi também relatada com o uso de sulfato de vincristina. Na presença de leucopenia²² ou de uma infecção²³ complicada, a administração de uma dose subseqüente de sulfato de vincristina requer cuidadosa consideração. Se for diagnosticada leucemia²⁴ no sistema nervoso²⁵ central, outras drogas poderão ser necessárias, visto que o sulfato de vincristina parece não atravessar a barreira hemato- encefálica em quantidades adequadas. Especial atenção deverá ser dada à posologia e às reações adversas neurológicas, se o sulfato de vincristina for administrado a pacientes com doença neuromuscular preexistente, e também quando estiverem sendo usadas outras drogas com potencial neurotóxico. Foi relatado o aparecimento de dispnéia²⁶ aguda e broncospasmo grave após administração dos alcalóides da vinca. Essas reações apareceram com mais freqüência quando os alcalóides da vinca foram usados em combinação com a mitomicina-c e podem requerer tratamento agressivo, particularmente quando houver patologia pulmonar preexistente. O início pode ocorrer dentro de minutos, ou várias horas após a injeção² dos alcalóides da vinca, e até 2 semanas após a dose de mitomicina-C. Pode ocorrer dispnéia²⁶ progressiva, requerendo terapia crônica. O sulfato de vincristina não deve ser readministrado nestes casos. Deve-se ter cuidado para evitar a contaminação dos olhos com a solução de sulfato de vincristina usada clinicamente. Se houver uma contaminação acidental, poderá ocorrer irritação grave (ou até mesmo ulceração da córnea, se a droga for liberada sob pressão). O olho²⁷ atingido deverá ser imediata e vigorosamente lavado com água. Testes de laboratório: devido à toxicidade clínica dose-limitante ser manifestada como neurotoxicidade, é necessária a avaliação clínica (história e exames físicos) para detectar a necessidade de modificação da dose. Após a administração de sulfato de vincristina, alguns pacientes podem ter uma queda na contagem de leucócitos²⁸ ou de plaquetas²⁹, particularmente quando a terapia anterior ou a própria doença reduziu a função da medula óssea. Portanto, um hemograma completo deve ser feito antes da administração de cada dose. Também pode ocorrer uma elevação aguda do ácido úrico sérico durante a indução de remissão na leucemia²⁴ aguda; assim sendo, tais níveis devem ser determinados freqüentemente durante as primeiras 3 a 4 semanas de tratamento ou devem ser tomadas medidas adequadas para prevenir a nefropatia²¹ úrica. O laboratório que estiver fazendo os testes deve ser consultado quanto à variação de valores normais para esses metabólitos. Carcinogênese, mutagênese e danos à fertilidade: os testes de laboratório tanto in vivo quanto in vitro não demonstraram conclusivamente se esta droga é mutagênica. A fertilidade após o tratamento isolado com sulfato de vincristina não foi estudada em humanos. Relatórios clínicos em pacientes de ambos os sexos que receberam a poliquimioterapia, incluindo o sulfato de vincristina, indicam que pode ocorrer azoospermia³⁰ e amenorréia³¹ em pacientes pós-púberes. A recuperação ocorreu muitos meses após o término da quimioterapia³², em alguns pacientes, mas não em todos. Quando o mesmo tratamento é administrado a pacientes pré-púberes, a possibilidade de ocorrer azoospermia³⁰ e amenorréia³¹ permanentes é mais remota. Pacientes que receberam quimioterapia³² com sulfato de vincristina combinado com drogas anticâncer conhecidamente carcinogênicas, desenvolveram doenças malignas secundárias. A contribuição do sulfato de vincristina nessa associação não foi determinada. Mães lactantes³³: não se sabe se esta droga é excretada no leite humano. Devido a muitas drogas serem excretadas no leite humano e ao potencial do sulfato de vincristina em causar reações adversas graves nos lactentes³⁴, deve-se tomar a decisão de descontinuar a amamentação³⁵ ou o tratamento com sulfato de vincristina, levando-se em consideração a importância da droga para a mãe. - Interações medicamentosas: o sulfato de vincristina não deve ser diluído em soluções que aumentem ou diminuam o pH além da faixa de 3,5 a 5,5. Não deve ser misturado com qualquer outra solução intravenosa que não seja soro⁷ fisiológico ou glicosado. Quando a solução e o frasco permitirem, os produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração da solução, antes da administração. Foi relatado que, durante a administração simultânea, oral ou intravenosa, de fenitoína e combinações quimioterápicas de antineoplásicos, incluindo o sulfato de vincristina, houve redução nos níveis sangüíneos do anticonvulsivante e aumento na freqüência e intensidade de convulsões. O ajuste de dose deve ser feito baseado na monitoração dos níveis sangüíneos da fenitoína. A contribuição do sulfato de vincristina nesta interação não é certa. A interação pode resultar da absorção reduzida de fenitoína e de um aumento do seu metabolismo³⁶ e eliminação. Deve-se tomar cuidado com pacientes que estejam tomando medicamentos que inibem o metabolismo³⁶ de drogas pelas isoenzimas hepáticas citocromo P450 na subfamília cyp3a, e pacientes com disfunção hepática. Foi relatado que a administração concomitante de sulfato de vincristina com itraconazol (um conhecido inibidor do metabolismo³⁶) causou início prematuro e/ou aumento da gravidade dos efeitos colaterais neuromusculares. Presume-se que esta interação esteja relacionada com a inibição do metabolismo³⁶ da vincristina. Quando os alcalóides da vinca foram usados em combinação com a mitomicina-C, as reações de dispnéia²⁶ aguda e broncospasmo grave foram mais freqüentes.

Reações adversas - ONCOVIN

hipersensibilidade: raros casos de reações tipo alérgicas, tais como, anafilaxia³⁷, erupção e edema⁶, temporariamente relacionadas à terapia com vincristina, foram relatados em pacientes recebendo vincristina como parte da poliquimioterapia. Gastrintestinais: têm ocorrido constipação³⁸, cólicas³⁹ abdominais, perda de peso, náuseas⁴⁰, vômitos⁴¹, ulcerações orais, diarréia⁴², íleo paralítico, necrose⁴³ e/ou perfuração intestinal e anorexia⁴⁴. A constipação³⁸ pode tomar a forma de bloqueio do colo ascendente e, no exame físico, o reto⁴⁵ pode encontrar- se vazio. A dor da cólica abdominal, na presença do reto⁴⁵ vazio, pode confundir o médico. Uma radiografia simples do abdômen é útil para demonstrar esta condição. Todos os casos responderam ao tratamento com laxativos e enemas. Recomenda-se um regime profilático rotineiro contra a constipação³⁸ para todos os pacientes recebendo sulfato de vincristina. Pode ocorrer íleo paralítico, simulando o abdômen cirúrgico particularmente em crianças jovens. Este quadro reverte-se com a interrupção temporária do sulfato de vincristina, e com tratamento sintomático. Geniturinárias: foram relatadas poliúria⁴⁶, disúria⁴⁷ e retenção urinária⁴⁸ devido à atonia da bexiga⁴⁹. Outras drogas conhecidas por causarem retenção urinária⁴⁸ (particularmente em idosos) devem, se possível, ser temporariamente suspensas durante os primeiros dias após a administração de sulfato de vincristina. Cardiovasculares: têm ocorrido hipertensão⁵⁰ e hipotensão⁵¹. As combinações de quimioterápicos que incluem o sulfato de vincristina, quando administradas a pacientes que foram previamente tratados com radioterapia⁹ do mediastino⁵², estão associadas com doenças coronárias e infarto do miocárdio⁵³. A causalidade não foi estabelecida. Neurológicas: freqüentemente há uma seqüência no desenvolvimento das reações adversas neuromusculares. Inicialmente, são notadas apenas perda sensorial e parestesia⁵⁴. Continuando-se o tratamento, pode aparecer dor neurítica e posteriormente dificuldade motora. Não foi ainda relatada a existência de nenhuma droga que possa reverter as manifestações neuromusculares que podem acompanhar a terapia com sulfato de vincristina. Com a continuação do tratamento, têm sido relatadas perda dos reflexos tendinosos profundos, queda do pé, ataxia⁵⁵ e paralisia⁵⁶. Na ausência de distúrbio motor, podem ocorrer sintomas¹¹ associados a nervos cranianos, incluindo paresia⁵⁷ isolada e/ou paralisia⁵⁶ dos músculos controlados pelos nervos cranianos motores. Os músculos extra-oculares e laríngeos são os mais comumente envolvidos. Têm sido relatadas dores no maxilar, na faringe⁵⁸, nas glândulas⁵⁹ parótidas, nos ossos, nas costas, nos membros inferiores e superiores, e mialgias; as dores nessas áreas podem ser graves. Foram ainda relatadas convulsões, freqüentemente associadas com hipertensão arterial⁶⁰, em poucos pacientes que estavam recebendo sulfato de vincristina. Diversos casos de convulsões seguidas por estado de coma⁶¹ foram descritos em crianças. Cegueira cortical transitória e atrofia⁶² óptica com cegueira também foram descritas. O tratamento com alcalóides da vinca raramente resultou em danos vestibulares e de audição no oitavo nervo craniano. Os sintomas¹¹ incluem surdez parcial ou total, que pode ser transitória ou permanente, e dificuldades no equilíbrio, incluindo tontura⁶³, nistagmo⁶⁴ e vertigem⁶⁵. Requer cuidado especial a administração do sulfato de vincristina, quando usado em combinação com outras drogas ototóxicas, como os oncolíticos contendo platina. Pulmonares: ver precauções. Endócrinas: raramente foram observadas ocorrências de uma síndrome¹² atribuída à secreção inadequada do hormônio¹³ antidiurético, em pacientes tratados com sulfato de vincristina. Esta síndrome¹² é caracterizada por uma elevada excreção urinária de sódio na presença de hiponatremia e na ausência de doença renal⁶⁶ ou supra-renal⁶⁷, hipotensão⁵¹, desidratação⁶⁸, azotemia e edema⁶ clínico. Com a restrição hídrica, ocorre melhora na hiponatremia e na perda renal⁶⁶ de sódio. Hematológicas: o sulfato de vincristina parece não exercer qualquer efeito constante ou significativo sobre as plaquetas²⁹ ou hemácias⁶⁹. Geralmente, a depressão grave da medula óssea não é o principal fator dose-limitante. Contudo, foram relatadas anemia⁷⁰, leucopenia²² e trombocitopenia⁷¹. Trombocitopenia⁷¹, se presente quando do início da terapia com o sulfato de vincristina, pode até mesmo melhorar antes do aparecimento de remissão medular. Pele: foram relatadas alopecia⁷² e erupções cutâneas. Outras: ocorreram febre⁷³ e dor de cabeça.

Contra-Indicações - ONCOVIN

pacientes com a forma desmielinizante da síndrome¹² de Charcot- Marie-Tooth não devem receber o sulfato de vincristina. Deve ser dada cuidadosa atenção às condições mencionadas na seção advertências e precauções. - Advertências: atenção: o sulfato de vincristina deve ser administrado por profissional experiente. É extremamente importante certificar-se de que a agulha ou o cateter estejam corretamente colocados na veia, antes que qualquer quantidade de vincristina seja injetada. A ocorrência de extravasamento nos tecidos adjacentes, durante a administração intravenosa do sulfato de vincristina, poderá causar considerável irritação. Se ocorrer extravasamento, a injeção² deverá ser interrompida imediatamente e qualquer porção restante da dose deverá ser então injetada em outra veia. A injeção² local de hialuronidase e a aplicação de calor moderado na área de extravasamento ajudam a dispersar a droga, diminuindo o desconforto e a possibilidade de celulite⁵. A administração intratecal é fatal. Exclusivamente para uso intravenoso. As seringas contendo este produto devem ser rotuladas com: não remova este rótulo até o momento da injeção². A administração intratecal é fatal - exclusivamente para uso intravenoso. As seringas rotuladas devem ser embrulhadas e o embrulho rotulado com: não remova esta embalagem até o momento da injeção². A administração intratecal é fatal. Exclusivamente para uso intravenoso. O tratamento de pacientes nos quais ocorreu acidentalmente a administração intratecal de Oncovin, incluindo remoção imediata de líquido cefalorraquiano e lavagem com lactato de Ringer, bem como com outras soluções, não evitou a paralisia⁵⁶ e a morte. Em um caso, a paralisia⁵⁶ progressiva em um adulto foi estabilizada pelo seguinte tratamento, iniciado imediatamente após a injeção² intratecal: remoção máxima possível do líquido cefalorraquiano, que pôde ser retirado com segurança através de punção lombar. O espaço subaracnóide foi lavado com solução de lactato de Ringer, infundida continuamente através de um cateter em um ventrículo cerebral lateral, na velocidade de 150 ml/hora. O líquido foi removido através de punção lombar. Assim que possível, foram infundidos, através de cateter ventricular cerebral, 25 ml de plasma⁷⁴ fresco congelado, diluídos em um litro de solução de lactato de Ringer, numa velocidade de 75 ml/hora, com remoção através da punção lombar. A velocidade de infusão foi ajustada para manter um nível de proteína no líquido cefalorraquiano de 150 mg/dl⁷⁵. Foram administrados 10 g de ácido glutâmico, por via intravenosa, por 24 horas, seguidos por 500 mg, por via oral, 3 vezes ao dia durante um mês ou até a estabilização da disfunção neurológica. O papel do ácido glutâmico nesse tratamento não é conhecido e pode não ser essencial. Uso na gravidez⁷⁶: o sulfato de vincristina pode causar dano fetal quando administrado a pacientes grávidas. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Se esta droga for usada durante a gravidez⁷⁶ ou se a paciente ficar grávida enquanto estiver recebendo esta droga, deverá ser alertada do risco potencial ao feto. Mulheres com capacidade reprodutiva potencial devem ser aconselhadas a evitar a gravidez⁷⁶.

Indicações - ONCOVIN

leucemia²⁴ aguda. Demonstrou também ser útil em combinação com outros agentes oncolíticos na doença de Hodgkin⁷⁷, linfomas malignos não Hodgkin (tipos linfocíticos, de células mistas, histiocíticos, não diferenciados, nodulares e difusos), rabdomiossarcoma, neuroblastoma, tumor⁷⁸ de Wilms, sarcoma⁷⁹ osteogênico, micoses fungóides, sarcoma⁷⁹ de Ewing, câncer⁸⁰ de seio, melanoma⁸¹ maligno, carcinoma⁸² oat- cell do pulmão⁸³ e tumores ginecológicos da infância. Nos últimos anos, foram desenvolvidos esquemas de múltiplas drogas para o tratamento de uma variedade de doenças malignas em crianças. Pacientes pediátricos com neuroblastoma, sarcoma⁷⁹ osteogênico, sarcoma⁷⁹ de Ewing, rabdomiossarcoma, tumor⁷⁸ de Wilms, doença de Hodgkin⁷⁷, linfomas não Hodgkin, carcinoma⁸² embrionário dos ovários⁸⁴ e rabdomiossarcoma do útero⁸⁵ devem ser considerados candidatos para o tratamento poliquimioterápico. Requer-se uma estreita cooperação entre os oncologistas, pediatras, radiologistas e cirurgiões, a fim de que sejam alcançados os melhores resultados possíveis. Pacientes com púrpura trombocitopênica idiopática verdadeira, refratária à esplenectomia e ao tratamento a curto prazo com esteróides adrenocorticais, poderão responder ao sulfato de vincristina; porém, a droga não é recomendada como tratamento primário dessa doença. Doses semanais recomendadas de sulfato de vincristina, administradas por 3 a 4 semanas, produziram remissões permanentes em alguns pacientes. Se os pacientes não responderem após 3 a 6 doses, é improvável que haja qualquer resultado benéfico com doses adicionais.

Apresentação - ONCOVIN

frasco contendo 1 mg de sulfato de vincristina (1,08 mmol) e 10 mg de lactose, na forma de pastilha liofilizada, acompanhado de uma ampola com 10 ml de diluente (cloreto de sódio em solução bacteriostática), contendo 90 mg de cloreto de sódio e 0,9% de álcool benzílico como preservativo. A solução reconstituída com este diluente não deve ser usada em recém- nascidos.