Orthoclone OKT^®3

 

Informações ao Paciente

muromonabe- CD3
Solução estéril
    
Forma Farmacêutica e apresentação
Solução injetável em embalagens com 5 ampolas de 5 mL.
  
Uso adulto
Apenas para uso intravenoso

Informações Gerais

Marca Comercial: Orthoclone OKT^®3
Princípio Ativo: muromonabe- Cd3
Classe Terapêutica: Imunossupressores

Composição

Cada ampola contém 5 mg de Orthoclone OKT^® 3 (1 mg/mL).
Excipientes: água para injetáveis q.s.p., bifosfato de sódio monoidratado, cloreto de sódio,  fosfato de sódio heptahidratado, polissorbato 80.
  
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Como este medicamento funciona?

Orthoclone OKT^® 3 impede a reação de rejeição do enxerto, muito provavelmente pelo bloqueio da função de todas as células T, que desempenham um papel importante na rejeição renal³ aguda.
Orthoclone OKT^® 3 bloqueia a função do receptor uma molécula (CD3) de 20000 daltons existente na membrana das células T humanas, que se admite estar associada, in vitro, com a estrutura de reconhecimento antigênico das células T, que é essencial para a transdução do respectivo sinal⁴.  Em ensaios citolíticos in vitro, Orthoclone OKT^® 3 bloqueia tanto a geração como a função das células efetoras. Ele é um potente mitógeno in vitro em soro⁵ de vitelo, mas sua mitogenicidade é sensivelmente reduzida em soro⁵ humano. Orthoclone OKT^® 3 bloqueia, assim, todas as funções conhecidas das células T. In vivo, ele reage com a maioria das células T periféricas e com as células T em tecidos do organismo, mas não reage com outras células hematopoéticas nem com outros tecidos do organismo.

Por que este medicamento foi indicado?

Orthoclone OKT^® 3 é indicado para a profilaxia e o tratamento da rejeição celular aguda do órgão transplantado.

Quando não devo usar este medicamento?

Contra- indicações
Orthoclone OKT^® 3 é não deve ser utilizado:

Em pacientes com hipersensibilidade ao muromonabe-CD3, a qualquer outro produto de origem murina ou aos excipientes da formulação; - Orthoclone OKT3

Em pacientes com  título de anticorpos¹ anti-murinos maior ou igual a 1:1000; - Orthoclone OKT3

Em pacientes com insuficiência cardíaca⁶ (não compensada) ou sobrecarga hídrica evidenciada por radiografia de tórax⁷ ou por um ganho de peso superior a 3% dentro da semana anterior à administração do Orthoclone OKT - Orthoclone OKT3

^® 3;

Em pacientes com  hipertensão⁸ não controlada; - Orthoclone OKT3

Em pacientes com  histórico de convulsões ou predispostos a tais episódios; - Orthoclone OKT3

Em pacientes grávidas (ou com suspeitas de gravidez⁹) ou pacientes que estejam amamentando. - Orthoclone OKT3

   Advertências
Síndrome¹⁰ da Liberação de Citocinas
Foi observado que a maioria dos pacientes apresentaram uma síndrome¹⁰ clínica aguda e temporária associada à administração das primeiras doses de Orthoclone OKT^® 3 (particularmente nas primeiras duas ou três doses), denominada Síndrome¹⁰ de Liberação de Citocinas (SLC), atribuída à liberação de citocinas pelos linfócitos ou monócitos ativados. Os sinais¹¹ e sintomas¹² mais freqüentes estão relacionados a desde uma indisposição leve, auto- limitada, semelhante a um estado gripal, até, com menor freqüência, uma reação com risco de vida semelhante ao choque¹³, incluindo graves manifestações cardiovasculares e do SNC.
Esta síndrome¹⁰ inicia- se geralmente 30-60 minutos após a administração de Orthoclone OKT^® 3, mas pode ocorrer mais tardiamente, e pode persistir por várias horas. A freqüência e gravidade desta síndrome¹⁰ tendem a diminuir com as sucessivas doses de Orthoclone OKT^® 3. O aumento da dose ou o reinício do tratamento após uma interrupção podem resultar no reaparecimento da Síndrome¹⁰ de Liberação de Citocinas (SLC).
As manifestações clínicas desta síndrome¹⁰ incluem: febre¹⁴ alta (até 41,7ºC, geralmente em picos), calafrios/rigidez, cefaléia¹⁵, tremor, náusea¹⁶/vômito¹⁷, diarréia¹⁸, dor abdominal, mal- estar, dores musculares e nas articulações e fraqueza generalizada. Menos freqüentemente pode-se observar reações dermatológicas menores (por exemplo: rash¹⁹, prurido²⁰ etc.) e um amplo espectro de eventos cardiorrespiratórios e neuropsiquiátricos geralmente graves e ocasionalmente fatais (vide "Quais os Males que Este Medicamento Pode Causar").
Os efeitos cardiorrespiratórios podem incluir: dispnéia²¹ / encurtamento da respiração, broncoespasmo²²/respiração com sibilos, taquipnéia, parada/insuficiência²/angústia respiratória, colapso cardiovascular, parada cardíaca, infarto do miocárdio²³/angina²⁴, dor/opressão no peito, taquicardia²⁵ (incluindo ventricular), hipertensão⁸, instabilidade hemodinâmica, hipotensão²⁶ (incluindo choque¹³ profundo), insuficiência cardíaca⁶, síndrome¹⁰ da angústia respiratória do adulto, hipoxemia, apnéia²⁷, arritmias e edema²⁸ pulmonar (cardiogênico e não- cardiogênico).
Edema²⁸ pulmonar importante ocorreu em pacientes com sobrecarga hídrica e naqueles aparentemente euvolêmicos. A patogênese do edema²⁸ pulmonar pode envolver todas ou algumas das seguintes condições: sobrecarga hídrica,  permeabilidade vascular²⁹ pulmonar aumentada, e/ou redução da contratilidade/complacência do ventrículo esquerdo (isto é, disfunção ventricular esquerda).
Durante o primeiro até o terceiro dia de terapia com Orthoclone OKT^® 3, alguns pacientes podem apresentar diminuição aguda e transitória na taxa de filtração glomerular e diminuição da diurese³⁰ com resultante aumento no nível de creatinina³¹ sérica. A liberação maciça de citocinas parece produzir disfunção renal³ reversível e/ou função retardada do aloenxerto renal³. Elevações transitórias nas transaminases hepáticas também foram observadas após a administração das primeiras doses de Orthoclone OKT^® 3.
Pacientes sob risco de apresentar complicações mais sérias da Síndrome¹⁰ de Liberação de Citocinas (SLC) podem incluir indivíduos com as seguintes condições: angina²⁴ instável, recém- infartados ou com doença cardíaca isquêmica sintomática, insuficiência cardíaca⁶ de qualquer etiologia, edema²⁸ pulmonar de qualquer etiologia, qualquer forma de doença pulmonar obstrutiva crônica, sobrecarga vascular²⁹ intravenosa ou depleção de qualquer etiologia (por exemplo: diálise³² excessiva, diurese³⁰ intensiva e recente, perda sanguínea etc.), doença vascular²⁹ cerebral, doença vascular²⁹ sintomática avançada ou neuropatia³³, história de convulsões e choque¹³ séptico. Deve-se corrigir ou estabilizar tais condições antes de se iniciar a terapia.
Antes da administração de Orthoclone OKT^® 3, o estado hídrico do paciente deve ser cuidadosamente avaliado. É imperativo, especialmente antes das primeiras doses, que não haja evidência clínica de sobrecarga hídrica, hipertensão⁸ não controlada ou insuficiência cardíaca⁶ descompensada, incluindo radiografia do tórax⁷ sem evidência de insuficiência cardíaca⁶ ou sobrecarga hídrica e restrição do peso £ 3% acima do peso mínimo do paciente durante a semana anterior ao tratamento.
      
Conduta na Síndrome¹⁰ de Liberação de Citocinas
As manifestações da Síndrome¹⁰ de Liberação de Citocinas podem ser evitadas ou minimizadas pelo pré- tratamento com 8 mg/kg de metilprednisolona (i.e., alta dose de esteróides), 1-4 horas antes da administração da primeira dose de OKT3 e pela cuidadosa adesão às recomendações de posologia e duração do tratamento. Uma vez que esta síndrome¹⁰ pode ocorrer após o reinício do tratamento depois de um intervalo, precauções similares devem ser adotadas nesta situação.
Se a manifestação desta síndrome¹⁰ for grave pode ser necessário instituir tratamento intensivo incluindo administração de oxigênio, fluidos por via intravenosa, corticosteróides, aminas vasopressoras, anti- histamínicos, intubação etc.
     
Reações Anafiláticas³⁴ e Outras Reações de Hipersensibilidade
Podem ocorrer reações anafiláticas³⁴ e anafilactóides após a administração de qualquer dose do tratamento com Orthoclone OKT^® 3.
Em pacientes tratados com Orthoclone OKT^® 3, têm sido descritas reações graves de hipersensibilidade, ocasionalmente fatais, e/ou reações anafiláticas³⁴ que geralmente ocorrem nos 10 minutos seguintes à administração do medicamento. As manifestações de anafilaxia³⁵ podem parecer semelhantes à Síndrome¹⁰ de Liberação de Citocinas descrita acima. Pode não ser possível determinar o mecanismo responsável por quaisquer reações sistêmicas. As reações atribuídas à hipersensibilidade têm sido relatadas menos freqüentemente que aquelas atribuídas à liberação de citocinas.
As reações de hipersensibilidade aguda podem ser caracterizadas por: colapso cardiovascular, parada cardiorrespiratória, perda da consciência, hipotensão²⁶, edema²⁸ pulmonar especialmente em pacientes com sobrecarga hídrica, convulsões ou coma³⁶, taquicardia²⁵, prurido²⁰, urticária³⁷, formigamento, angioedema³⁸ incluindo edema²⁸ facial, laríngeo ou faríngeo, dispnéia²¹, broncoespasmo²² e obstrução das vias aéreas.
Reações alérgicas graves, incluindo reações anafiláticas³⁴ ou reações anafilactóides têm sido relatadas também em pacientes submetidos a re- tratamento com Orthoclone OKT^® 3. O pré-tratamento com anti-histamínicos e/ou esteróides pode não prevenir a anafilaxia³⁵ nestes pacientes. Os possíveis riscos de reações alérgicas decorrentes do re-tratamento devem ser ponderados diante dos benefícios terapêuticos esperados e alternativas disponíveis.
Se houver suspeita de hipersensibilidade, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente e não deve ser reiniciado.
    
Síndrome¹⁰ Grave de Liberação de Citocinas Versus Reações Anafiláticas³⁴
Pode ser bastante difícil, se não impossível, a distinção entre uma reação de hipersensibilidade aguda (por exemplo: anafilaxia³⁵, angioedema³⁸ etc.) e a Síndrome¹⁰ de Liberação de Citocinas. Os sinais¹¹ e sintomas¹² potencialmente importantes que têm início imediato (geralmente em 10 minutos) após a administração de Orthoclone OKT^® 3, geralmente são decorrentes de uma reação de hipersensibilidade aguda. Neste caso, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e não deve ser reiniciado. As manifestações clínicas que começam aproximadamente 30 a 60 minutos (ou mais tarde) após a administração de Orthoclone OKT^® 3 são, provavelmente, mediadas pelas citocinas.
  
Eventos Neuro- Psiquiátricos
Durante a terapia com Orthoclone OKT^® 3, foram relatados: convulsões, encefalopatia, edema²⁸/herniação cerebral, meningite³⁹ asséptica e cefaléia¹⁵, mesmo após a primeira dose, resultantes em parte da ativação de células T e subseqüente liberação sistêmica de citocinas.
A cefaléia¹⁵ ocorre geralmente após as primeiras doses e pode ocorrer em qualquer das síndromes neurológicas descritas neste tópico⁴⁰ ou por si só.
As convulsões, algumas vezes acompanhadas por perda da consciência, parada cardiorrespiratória ou óbito, têm ocorrido independentemente ou em conjunto com qualquer uma das síndromes neurológicas descritas neste tópico⁴⁰. Pacientes pré- dispostos a convulsões podem incluir aqueles com as seguintes condições: necrose⁴¹ tubular aguda/uremia⁴², febre¹⁴, infecção⁴³, queda abrupta no cálcio sérico, sobrecarga hídrica, hipertensão⁸, hipoglicemia⁴⁴, história de convulsões, desequilíbrio eletrolítico, ou aqueles que estejam recebendo medicamentos concomitantemente que podem, per se, causar convulsões.
Os sinais¹¹ e sintomas¹² da síndrome¹⁰ de meningite³⁹ asséptica descritos em associação com o uso de Orthoclone OKT^® 3 incluem: febre¹⁴, cefaléia¹⁵, rigidez da nuca e fotofobia⁴⁵. Aproximadamente um terço dos pacientes com diagnóstico⁴⁶ de meningite³⁹ asséptica apresentavam sinais¹¹ e sintomas¹² concomitantes de encefalopatia. A maioria dos pacientes com síndrome¹⁰ de meningite³⁹ asséptica apresentaram um curso benigno e se recuperaram sem seqüelas permanentes durante ou após o tratamento.
Manifestações de encefalopatia podem incluir: disfunção cognitiva, confusão, embotamento, estado mental alterado, desorientação, alucinações auditivas/visuais, psicose⁴⁷ (delírios, paranóia), alterações de humor (por exemplo: mania, agitação / agressividade etc.), hipotonia difusa, hiperreflexia, mioclonia, tremor, asterixe, movimentos involuntários, crises motoras maiores, letargia/estupor/coma³⁶ e fraqueza difusa. Alguns pacientes com diagnóstico⁴⁶ de encefalopatia também tiveram sintomas¹² de meningismo ou cefaléia¹⁵.
Edema²⁸ cerebral (e outros sintomas¹² de permeabilidade vascular²⁹ aumentada, por exemplo: obstrução nasal e tubárea auditiva etc.) tem sido observado em pacientes tratados com Orthoclone OKT^® 3 e pode acompanhar algumas das outras manifestações neurológicas.
Os pacientes que podem ter um risco maior de reações adversas relacionadas ao SNC, incluem aqueles: com distúrbios suspeitos ou conhecidos do SNC (por exemplo: história de convulsões etc.), com doença vascular²⁹ cerebral (de pequenos ou grande vasos), com condições associadas a problemas neurológicos (por exemplo: traumatismo⁴⁸ craniano, uremia⁴² etc.), com doença vascular²⁹ subjacente, ou aqueles que estejam recebendo medicação concomitante que por si só afeta o SNC.
Os sinais¹¹ ou sintomas¹² de encefalopatia, meningite³⁹, convulsões e edema²⁸ cerebral, com ou sem cefaléia¹⁵, têm sido tipicamente reversíveis. Cefaléia¹⁵, meningite³⁹ asséptica, convulsões e formas menos graves de encefalopatia desapareceram em muitos pacientes apesar do tratamento contínuo. Alguns casos de edema²⁸ cerebral fatal com ou sem herniação foram relatados. Todos os pacientes devem ser cuidadosamente avaliados quanto a retenção excessiva de líquidos e hipertensão⁸ antes do início do tratamento com Orthoclone OKT^® 3. Monitoração cuidadosa dos sintomas¹² neuro- psiquiátricos deve ser realizada durante as primeiras 24 horas após as primeiras injeções de Orthoclone OKT^® 3. O tratamento deve ser interrompido se forem observados sintomas¹² compatíveis com edema²⁸ cerebral. Raramente têm sido relatadas seqüelas irreversíveis associadas a eventos graves no SNC (por exemplo: cegueira, surdez, paralisia⁴⁹).
     
Conseqüências da Imunossupressão
Infecções/ Transtornos linfoproliferativos induzidos por vírus⁵⁰
Orthoclone OKT^® 3 geralmente é adicionado a regimes terapêuticos imunossupressivos, aumentando, portanto, o grau de imunossupressão. O aumento da imunossupressão pode alterar o espectro de infecções observadas e aumentar o risco, a gravidade  e a potencial morbidade⁵¹ de complicações infecciosas.
Os pacientes devem ser observados cuidadosamente para quaisquer sinais¹¹ e sintomas¹² sugestivos de infecção⁴³ ou distúrbios linfoproliferativos induzidos por vírus⁵⁰. A profilaxia anti- infecciosa deve ser considerada em pacientes de alto risco. Se ocorrer infecção⁴³ ou distúrbio linfoproliferativo induzido por vírus⁵⁰, culturas devem ser preparadas e uma biópsia⁵² deve ser feita assim que possível. Deve-se imediatamente instituir terapia anti-infecciosa apropriada, e se possível, a terapia imunossupressora deve ser reduzida ou interrompida.
Quando são utilizadas combinações de agentes imunossupressores, as doses de cada agente, incluindo a de Orthoclone OKT^® 3, devem ser reduzidas para o nível mais baixo compatível com uma resposta terapêutica efetiva a fim de reduzir o potencial e a gravidade da ocorrência de infecções e transformações malignas.
Sessões múltiplas e intensivas de qualquer preparação de anticorpos¹ anti- células T, incluindo Orthoclone OKT^® 3, que produzem diminuição profunda da imunidade⁵³ mediada por células, aumentam o risco de infecções oportunistas especialmente por vírus⁵⁰ herpes (vírus⁵⁰ herpes simples [HSV], citomegalovírus [CMV] e vírus⁵⁰ Epstein-Barr [EBV]) e por fungos.
A profilaxia anti- infecciosa pode reduzir a morbidade⁵¹ associada com certos patógenos potenciais e deve ser considerada para pacientes de alto risco. É possível, também, reduzir o risco de infecções importantes por citomegalovírus e/ou vírus⁵⁰ Epstein-Barr, evitando-se o transplante de órgão de doadores soropositivos para citomegalovírus e vírus⁵⁰ Epstein-Barr, para pacientes soronegativos.
     
Neoplasia⁵⁴
Como resultado da depressão da imunidade⁵³ celular, os pacientes transplantados tratados com imunossupressores têm um risco maior de desenvolver neoplasias, particularmente distúrbios linfoproliferativos, carcinoma⁵⁵ de célula⁵⁶ escamosa da pele e do lábio e sarcomas. Em pacientes imunossuprimidos, a citotoxicidade das células T é prejudicada permitindo a transformação e proliferação de linfócitos B infectados por vírus⁵⁰ Epstein- Barr. Os linfócitos B transformados iniciam o processo oncogênico que culmina no desenvolvimento da maioria dos distúrbios linfoproliferativos pós-transplante.
Um estudo recente sobre a incidência⁵⁷ de linfoma⁵⁸ não- Hodgkin realizado em aproximadamente 100.000 pacientes receptores de transplante renal³, cardíaco ou hepático, mostrou aumento do risco de incidência⁵⁷ de linfoma⁵⁸ não-Hodgkin comparado à população geral. Este risco atingiu o máximo no primeiro ano de tratamento e foi maior em pacientes submetidos a transplante de coração⁵⁹ ou fígado⁶⁰ comparado ao transplante renal³. Entre os pacientes submetidos a transplante renal³ sob tratamento para rejeição, a incidência⁵⁷ de linfoma⁵⁸ não-Hodgkin foi maior em pacientes recebendo Orthoclone OKT^® 3 associado a ATG/ALD em comparação aos pacientes recebendo um destes medicamentos isoladamente.
O risco relativo de eventos neoplásicos em pacientes tratados com Orthoclone OKT^® 3 não foi determinado em comparação a outros imunossupressores.
      
Sensibilização
Orthoclone OKT^® 3 é uma proteína murina (imunoglobulina) que pode provocar o aparecimento de anticorpos¹ humanos anti- murinos detectáveis em alguns pacientes após sua exposição (isto é, sensibilização). Dependendo do título de anticorpos¹ humanos anti-murinos, OKT3 tem sido usado para reverter episódios de rejeição em pacientes sem título detectável de anticorpos¹ ou com título fracamente positivo (£ 1:100). Títulos maiores que 1:100 podem limitar a eficácia do re-tratamento. Se for detectado título ³1:1000, não se recomenda iniciar o tratamento.
Pacientes adultos recebendo tratamento inicial com Orthoclone OKT^® 3 devem ser monitorados periodicamente para garantir níveis plasmáticos adequados de OKT3 (³ 800 mg/mL) ou um adequado clearance de células T (CD3 positivas < 25 células/mm3). Recomenda- se cautela se o re-tratamento for considerado, com monitoramento do título de anticorpos¹ humanos anti-murinos antes do reinício e depois diariamente. Depuração reduzida de células T ou incapacidade de manter níveis adequados de Orthoclone OKT^® 3 justificam o ajuste da dose ou a interrupção do tratamento.
      
Trombose⁶¹ Intravascular
Como ocorre com outras terapias imunossupressoras, tem sido reportado trombose⁶¹ arterial, venosa e capilar dos enxertos e outros leitos vasculares (por exemplo: coração⁵⁹, pulmões⁶², cérebro, intestino etc.) em pacientes tratados com Orthoclone OKT^® 3. Diante da  decisão de utilizar Orthoclone OKT^® 3 em pacientes com história de eventos trombóticos ou doença vascular²⁹ subjacente, deve- se levar em consideração os riscos de trombose⁶¹. Deve-se considerar, também, o uso concomitante de medicamentos anti-trombóticos profiláticos (por exemplo: pequenas doses de heparina etc.).
     
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas
Não existem dados disponíveis sobre os efeitos do Orthoclone OKT^® 3 sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.
  
Precauções
Apenas médicos com experiência em terapêutica imunossupressora e no tratamento de pacientes submetidos a transplante de órgãos sólidos devem usar Orthoclone OKT^® 3 (muromonabe CD3).
Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados a cada período de 24 horas após a administração de cada uma das primeiras doses de Orthoclone OKT^® 3.
Pacientes que recebam Orthoclone OKT^® 3 devem ser tratados em locais com equipe e aparelhagem adequada para ressuscitação cardiopulmonar. O tratamento deve ser interrompido se sintomas¹² compatíveis com edema²⁸ cerebral forem observados.
Esta formulação de Orthoclone OKT^® 3 contém polissorbato 80 e não deve ser usada no tratamento in vitro da medula óssea.
  
Antes de iniciar o tratamento com Orthoclone OKT^® 3
Condição hídrica: A condição hídrica do paciente deve ser avaliada cuidadosamente. É importante que antes do tratamento não haja evidência clínica de sobrecarga hídrica, hipertensão⁸ não controlada ou insuficiência cardíaca⁶ não- compensada. Deve-se obter uma radiografia do tórax⁷ sem evidência de insuficiência cardíaca⁶ ou sobrecarga hídrica e restrição de peso £ 3% acima do peso mínimo do paciente na semana anterior ao tratamento. Antes do reinício do tratamento com Orthoclone OKT^® 3, o título de anticorpos¹ anti-murinos deve ser determinado.
Febre¹⁴: Se a temperatura do paciente exceder 37,8°C, esta deve ser reduzida com antipiréticos⁶³ antes da administração do Orthoclone OKT^® 3. A possibilidade de infecção⁴³ deve ser avaliada.
Testes Laboratoriais
Da mesma forma que para outros fármacos potentes, a avaliação periódica do paciente deve ser realizada durante o tratamento com Orthoclone OKT^® 3.
  
Antes e durante o tratamento com Orthoclone OKT^® 3
Os seguintes testes devem ser monitorados: renal³ (uréia⁶⁴, creatinina³¹ sérica etc.); hepático (transaminases, fosfatase alcalina, bilirrubinas), hematopoiético (série branca total e diferencial, plaquetas⁶⁵ etc.); radiografia de tórax⁷ (24 horas antes do início do tratamento para garantir que não haja evidência de insuficiência cardíaca⁶ ou sobrecarga hídrica).
   
Para uso inicial de Orthoclone OKT^® 3
Em pacientes adultos, um dos seguintes testes imunológicos deverá ser monitorado durante a terapia com Orthoclone OKT^® 3:
Níveis plasmáticos de OKT3 (pelo método de ELISA), os quais devem ser ³ 800 ng/mL ou
Fenotipagem quantitativa dos linfócitos T de superfície (CD3, CD4, CD8); com células T CD3 positivas < 25 células/mm3.
  
Antes do re- tratamento com Orthoclone OKT^® 3
A determinação dos níveis de anticorpos¹ humanos anti- murinos é fortemente recomendada.
Um título de anticorpos¹ humanos anti- murinos > 1:100 (pelo método de ELISA) pode impedir o sucesso do re-tratamento e um título ³ 1:1000 é uma contra-indicação para o uso. O reinício do tratamento requer o monitoramento diário dos níveis plasmáticos de Orthoclone OKT^® 3 ou clearance de células T CD3 positivas em pacientes adultos.
 
Interações Medicamentosas
A administração concomitante de medicamentos (azatioprina, corticosteróides, ciclosporina) pode contribuir para os eventos neuro- psiquiátricos, infecciosos, nefrotóxicos, trombóticos e/ou neoplásicos em pacientes tratados com Orthoclone OKT^® 3. Em adição, o uso de indometacina por alguns pacientes que receberam simultaneamente terapia com Orthoclone OKT^® 3 pode ter contribuído para alguns eventos encefalopáticos e outros efeitos adversos no SNC (vide "Quais os Males que este Medicamento pode Causar").
   
Medicamentos Imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose⁶⁶. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico⁴⁶ precoce e tratamento.
 
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
  
Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Como devo usar este medicamento?

Aspecto Físico
Orthoclone OKT^® 3 é uma solução injetável incolor, clara, que pode conter algumas partículas de proteínas⁶⁷ finas e translúcidas.
 
Dosagem
Profilaxia
A dose recomendada de Orthoclone OKT^® 3, deve ser de 5 mg por dia, durante 14 dias. A primeira dose deverá ser dada 12 horas antes do transplante, terminando a profilaxia no décimo terceiro dia, ou um dia antes do primeiro episódio de rejeição celular.

Deve-se administrar, 1 a 3 horas antes da primeira dose de Orthoclone OKT - Orthoclone OKT3

^® 3, succinato sódico de metilprednisolona I.V. na dose de 8,0 mg/kg, para diminuir a incidência⁵⁷ de reações à primeira dose.

O paracetamol e anti-histamínicos podem ser administrados concomitantemente com Orthoclone OKT - Orthoclone OKT3

^® 3 para reduzir as reações iniciais. A temperatura do paciente não deve exceder 37,8ºC por ocasião da administração da primeira dose de Orthoclone OKT^® 3 (Ver tabela 1).  
Tratamento
A dose recomendada de Orthoclone OKT^® 3 para tratamento da rejeição celular aguda de transplante renal³ é de 5 mg por dia, durante 10 a 14 dias. O tratamento deve ser iniciado assim que a rejeição celular renal³ aguda seja diagnóstica. Os pacientes devem ser controlados rigorosamente, por 48 horas, após a primeira dose.

Deve-se administrar, 1 a 3 horas antes da primeira dose de Orthoclone OKT - Orthoclone OKT3

^® 3, succinato sódico de metilprednisolona I.V. na dose de 8,0 mg/kg, para diminuir a incidência⁵⁷ de reações à primeira dose.

O paracetamol e anti-histamínicos podem ser dados, concomitantemente, com Orthoclone OKT - Orthoclone OKT3

^® 3 para reduzir as reações iniciais. A temperatura do paciente não deve exceder 37,8ºC por ocasião da administração da primeira dose de Orthoclone OKT^® 3 (Ver tabela 1).

A terapêutica imunossupressora convencional, simultânea ao uso de Orthoclone OKT - Orthoclone OKT3

^® 3, deve ser reduzida aos seguintes níveis: prednisolona deve ser administrada na dose de 0,5 mg/kg/dia e azatioprina 25 mg/dia.

A análise retrospectiva de estudos abertos sugere que a ciclosporina deve ser interrompida no início do tratamento com Orthoclone OKT - Orthoclone OKT3

^® 3.

A manutenção da imunossupressão, incluindo ciclosporina, quando indicada, deve ser reintroduzida aproximadamente 3 dias antes do término da terapêutica com Orthoclone OKT - Orthoclone OKT3

^® 3.
Tabela 1.

Sugestões para Prevenção e Tratamento dos efeitos decorrentes da 1ª dose do Orthoclone OKT® 3
Reação Adversa	Medida Paliativa ou Prevenção Eficaz	Tratamento de Apoio
1. Edema28 Pulmonar Grave	- Radiografia de tórax7 normal dentro de 24 horas antes da injeção68	- Intubação imediata e oxigenação
	- Restrição de peso para menor ou igual 3% ganho nos 7 dias pré-injeção68	- Observação rigorosa durante 24 horas
2. Febre14, Calafrios	- 1,0 mg/kg de succinato sódico de metilprednisolona	- Compressas frias pré-injeção68
3. Efeitos Respiratórios	- 100 mg de succinato sódico de hidrocortisona, 30 min. após injeção68	- Dose adicional de 100 mg de succinato sódico de hidrocortisona, conforme necessário

Como Usar
Orthoclone  OKT3 deve ser administrado por injeção⁶⁸ intravenosa. Recomenda- se que as injeções sejam feitas por pessoal treinado. Verifique se há material particulado ou alteração na cor antes da administração, pelo fato de Orthoclone OKT^® 3 ser uma proteína em solução, pode  apresentar algumas partículas finas e translúcidas, que mostraram não afetar sua potência. Orthoclone OKT^® 3  não deve ser agitado nem congelado.
Prepare Orthoclone OKT^® 3 para injeção⁶⁸ introduzindo a solução numa seringa⁶⁹, por meio de um filtro de baixa ligação a proteínas⁶⁷, com 0,2 ou 0,22 micrômetros. Elimine o filtro e coloque a agulha para aplicação I.V. Administre Orthoclone OKT^® 3 na forma de bolus⁷⁰ I.V., em menos de 1 minuto. Não administre por infusão intravenosa ou junto com outras soluções de fármacos.
 
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses, e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Quais males que este medicamento pode causar?

Síndrome¹⁰ de liberação de citocinas
Em estudos clínicos controlados para tratamento de rejeição aguda de enxerto renal³, pacientes tratados concomitantemente com Orthoclone OKT^® 3 e terapia imunossupressora em dose baixa (principalmente azatioprina e corticosteróides) apresentaram aumento da incidência⁵⁷ de eventos adversos durante os dois primeiros dias de tratamento em comparação com o grupo de pacientes recebendo azatioprina e dose alta de costicosteróides.
Durante esse período, a maioria dos pacientes apresentou febre¹⁴ (90%) sendo 19% ³ 40ºC e calafrios (59%).  Além disso, outras reações que ocorreram em mais de 8% dos pacientes, durante os 2 primeiros dias de tratamento com Orthoclone OKT^® 3, incluíram: dispnéia²¹ (21%), náusea¹⁶ (19%), vômito¹⁷ (19%), dor torácica (14%), diarréia¹⁸ (14%), respiração com sibilos (13%),  tremores (13%), cefaléia¹⁵ (11%), taquicardia²⁵ (10%), rigidez (8%) e hipertensão⁸ (8%). Reações adversas semelhantes foram observadas em estudos clínicos abertos e na experiência pós- comercialização envolvendo pacientes tratados com Orthoclone OKT^® 3 para evitar a rejeição após transplante renal³, cardíaco e hepático.
Manifestações cardiorrespiratórias graves e ocasionalmente fatais têm sido reportadas após as primeiras doses de Orthoclone OKT^® 3.
Em estudos sobre rejeição aguda do enxerto renal³, edema²⁸ pulmonar potencialmente fatal foi relatado após as duas primeiras doses, em menos de 2% dos casos, sendo geralmente associado com sobrecarga hídrica. No entanto, a experiência pós- comercialização revelou a ocorrência de edema²⁸ pulmonar em pacientes que pareciam estar euvolêmicos, presumivelmente como uma conseqüência do aumento da permeabilidade vascular²⁹ mediada pelas citocinas e/ou da redução da contratilidade/complacência miocárdica (i.e., disfunção ventricular esquerda).
  
Infecções
Em estudo clínico randomizado controlado de rejeição renal³, conduzido na era pré- ciclosporina, as infecções mais comumente observadas nos pacientes tratados com Orthoclone OKT^® 3, nos primeiros 45 dias de tratamento, foram devidas a herpes simples (27%) e citomegalovírus (19%). Outras infecções graves e com risco de vida foram causadas por: Staphylococcus epidermidis (4,8%), Pneumocystis carinii (3,1%) Legionella (1,6%), Cryptococcus (1,6%), Serratia (1,6%) e bactérias gram-negativas (1,6%). A incidência⁵⁷ de infecções foi similar entre pacientes tratados com Orthoclone OKT^® 3 e pacientes tratados com altas doses de esteróides.
Em um estudo clínico de rejeição hepática aguda refratária ao tratamento convencional, as infecções mais comumente reportadas em pacientes tratados com Orthoclone OKT^® 3 durante os primeiros 45 dias do estudo foram: citomegalovírus (15,7% dos pacientes, sendo 43% destes com infecções graves), infecções por fungos (14,9% dos pacientes, dos quais 30% de infecções graves), e herpes simples (7,5% dos pacientes, sendo 10% destes com infecções graves). Outras infecções graves e com risco de vida incluíram: infecções por bactérias gram- positivas (9,0% dos pacientes), infecções por bactérias gram-negativas (7,5% dos pacientes), infecções virais (1,5% dos pacientes) e infecções por Legionella (0,7% dos pacientes). Em um outro estudo de rejeição hepática, a incidência⁵⁷ de infecções fúngicas foi de 34% e de infecções por vírus⁵⁰ herpes simples foi 31%.
Em um estudo clínico de rejeição cardíaca aguda refratária ao tratamento convencional, as infecções mais comumente reportadas durante os primeiros 45 dias de tratamento com Orthoclone OKT^® 3 foram: herpes simples (5% dos pacientes, sendo 20% dos quais com infecções graves), infecções por fungos (4% dos pacientes, sendo 75% destes com infecções graves) e citomegalovírus (3% dos pacientes, dos quais 33% de infecções graves). Nenhuma outra infecção⁴³ grave ou com risco de vida foi reportada durante este período.
Têm sido reportadas infecções clinicamente significativas (por exemplo: pneumonia⁷¹, sepse⁷² etc.), decorrentes dos seguintes patógenos:

Bactérias:	Clostridium sp. (incluindo perfringens), Corynebacterium, Enterococcus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella sp., Lactobacillus, Legionella, Listeria monocytogenes, Mycobacteria sp., Nocardia asteroides, Proteus sp., Providencia sp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia sp., Staphylococcus sp., Streptococcus sp., Yersinia enterocolitica e outras bactérias gram- negativas.
Fungos:	Aspergillus, Candida, Cryptococcus, Dermatofitos.
Protozoários:	Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii.
Vírus50:	Citomegalovírus, vírus50 Epstein- Barr, vírus50 da hepatite73, vírus50 Herpes simplex vírus50 varicela74 zoster75, Adenovírus, Enterovírus, vírus50 respiratório sincicial, vírus50 parainfluenza

Neoplasia⁵⁴
Em pacientes tratados com Orthoclone OKT^® 3, distúrbios linfoproliferativos pós- transplante têm variado desde linfoadenopatia ou hiperplasia⁷⁶ policlonal benigna das células B a linfomas monoclonais malignos e freqüentemente fatais das células B. Na experiência pós-comercialização, aproximadamente 1/3 das linfoproliferações reportadas eram benignas e 2/3 malignas. A classificação destes linfomas inclui: células B, células grandes, policlonal, não-Hodgkin, linfocítico, células T, de Burkitt. A maioria não foi classificada histologicamente. Quando foram relatados, os linfomas malignos se desenvolveram na fase inicial após o transplante, sendo a maioria dentro dos quatro primeiros meses pós-tratamento. Muitos destes foram rapidamente progressivos, alguns fulminantes, envolvendo o órgão enxertado, amplamente disseminados e fatais. Os carcinomas de pele incluíram: células basais, células escamosas, sarcoma de Kaposi⁷⁷, melanoma⁷⁸ e ceratoacantoma. Outras neoplasias reportadas menos freqüentemente incluem: mieloma⁷⁹ múltiplo, leucemia⁸⁰, carcinoma⁵⁵ de mama, adenocarcinoma⁸¹, colangiocarcinoma e recorrências de hepatoma preexistente, e carcinoma⁵⁵ celular renal³.
  
Reações de Hipersensibilidade
Reações adversas resultantes da formação de anticorpos¹ contra Orthoclone OKT^® 3 incluem síndromes mediadas pelo complexo antígeno- anticorpo⁸² (complexo imune) e reações mediadas por IgE. As reações de hipersensibilidade variam desde uma erupção branda e auto-limitada de pele ou prurido²⁰, até reações anafiláticas³⁴ graves/choque¹³ com risco de vida ou angioedema³⁸ (edema²⁸ labial, palpebral, laringoespasmo e obstrução das vias aéreas com hipóxia⁸³).
Outras reações de hipersensibilidade incluem: ineficácia do tratamento, doença do soro⁵, artrite⁸⁴, nefrite⁸⁵ intersticial alérgica, deposição do complexo imune resultando em glomerulonefrite⁸⁶, vasculite⁸⁷ (temporal e retiniana) e eosinofilia.
  
Eventos adversos por sistema corporal
Os eventos adversos clínicos, independentes da causalidade, que ocorreram em estudos clínicos e na experiência pós- comercialização estão listados a seguir:
Corpo como um todo: febre¹⁴ (incluindo picos de 41,7°C), calafrios/rigidez, síndrome¹⁰ do tipo gripal, fadiga/mal- estar, fraqueza generalizada, anorexia⁸⁸.
Sistema Cardiovascular⁸⁹: parada cardíaca, hipotensão²⁶/choque¹³, insuficiência cardíaca⁶, colapso cardiovascular, angina²⁴/infarto do miocárdio²³, taquicardia²⁵, bradicardia⁹⁰, instabilidade hemodinâmica, hipertensão⁸, disfunção ventricular esquerda, arritmias, dor/opressão no peito.
Sistema Respiratório⁹¹: parada respiratória, síndrome¹⁰ da angústia respiratória do adulto, insuficiência respiratória⁹², edema²⁸ pulmonar (cardiogênico ou não), apnéia²⁷, dispnéia²¹, broncoespasmo²², respiração com sibilos, encurtamento da respiração, hipoxemia, taquipnéia / hiperventilação, sons torácicos anormais, pneumonia⁷¹ / pneumonite⁹³ (bacteriana, viral, P.carinii etc.).
Dermatológicas: rash¹⁹, Síndrome¹⁰ de Stevens- Johnson, urticária³⁷, prurido²⁰, eritema⁹⁴, rubor, diaforese.
Sistema gastrointestinal: diarréia¹⁸, náusea¹⁶/vômito¹⁷, dor abdominal, infarto⁹⁵ intestinal, hemorragia⁹⁶ gastrointestinal.
Sistema hematopoiético⁹⁷: pancitopenia⁹⁸, anemia aplásica⁹⁹, neutropenia¹⁰⁰, leucopenia¹⁰¹, trombocitopenia¹⁰², linfopenia, leucocitose¹⁰³, linfoadenopatia, trombose⁶¹ capilar, venosa e arterial do aloenxerto e de outros leitos vasculares (por exemplo: coração⁵⁹, pulmão¹⁰⁴, cérebro, intestino etc.), distúrbios de coagulação, incluindo coagulação intravascular disseminada, anemia hemolítica¹⁰⁵ microangiopática.
Sistema hepatobiliar: aumento das transaminases, hepato / esplenomegalia¹⁰⁶ ou hepatite⁷³, geralmente secundárias à infecção⁴³ viral ou linfoma⁵⁸.
Neuro- psiquiátrico: convulsões, status epiléptico, letargia/estupor/coma³⁶, encefalopatia, reações psicóticas (delírio¹⁰⁷), encefalite¹⁰⁸, meningite³⁹, edema²⁸/herniação cerebral, cerebrite, cefaléia¹⁵, tontura¹⁰⁹, tremor, afasia¹¹⁰, quadri ou paraparesia/plegia, embotamento, confusão, estado mental alterado (por exemplo: paranóia etc.), transtorno da função cognitiva, desorientação, alucinação¹¹¹ auditiva e visual, agitação/agressividade,  alterações de humor (por exemplo: mania etc), hipotonia, hiperreflexia, mioclonia, obnubilação, asterixe, movimentos involuntários, infecções do SNC, malignidades do CNS, acidente vascular cerebral¹¹², hemiparesia/hemiplegia¹¹³, ataque isquêmico transitório, hemorragia⁹⁶ intracraniana.
Sistema muscular¹¹⁴ esquelético: artralgia¹¹⁵, artrite⁸⁴, mialgia¹¹⁶, rigidez muscular/dor.
Sentidos especiais: cegueira, visão turva, papiledema, diplopia¹¹⁷, perda de audição, otite média¹¹⁸, zumbido, vertigem¹¹⁹, paralisia⁴⁹ do VI nervo craniano, fotofobia⁴⁵, conjuntivite¹²⁰, obstrução nasal e tubárea auditiva.
Renal³: anúria¹²¹/oligúria¹²², azotemia, função do enxerto retardada, insuficiência renal¹²³/falência renal³, geralmente transitória e reversível e, ocasionalmente associada à Síndrome¹⁰ de Liberação de Citocinas; citologia urinária anormal, incluindo esfoliação de linfócitos danificados, células de ductos coletores e cilindros celulares.

O que fazer se alguém usar uma grande quantidade desde medicamento de uma sí vez?

Os sintomas¹² de superdose com Orthoclone OKT^® 3 podem incluir hipertermia, calafrios graves, mialgia¹¹⁶, vômito¹⁷, diarréia¹⁸, edema²⁸ e oligúria¹²². Na eventualidade de superdose aguda, o paciente deve ser controlado rigorosamente e deve- se introduzir tratamento sintomático e de suporte.

Onde e como devo guardar este medicamento?

Conservar em geladeira a uma temperatura entre 2ºC e 8ºC. Não congelar, nem agitar. Proteger da luz.
  
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde

muromonabe- CD3
Solução estéril
    
Forma Farmacêutica e apresentação
Solução injetável em embalagens com 5 ampolas de 5 mL.
  
Uso adulto
Apenas para uso intravenoso

Informações Gerais

Marca Comercial: Orthoclone OKT^®3
Princípio Ativo: muromonabe- Cd3
Classe Terapêutica: Imunossupressores

Composição

Cada ampola contém 5 mg de Orthoclone OKT^® 3 (1 mg/mL).
Excipientes: água para injetáveis q.s.p., bifosfato de sódio monoidratado, cloreto de sódio,  fosfato de sódio heptahidratado, polissorbato 80.
  
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Caracterêsticas Farmacolígicas

Orthoclone OKT^® 3 (muromonabe- CD3), solução estéril, é um anticorpo⁸² monoclonal, de origem murina, específico para o antígeno T3 (ou CD3) das células T humanas, atuando como imunossupressor¹²⁴. Destina-se a uso exclusivamente intravenoso. Este anticorpo⁸² é uma imunoglobulina IgG2a purificada bioquimicamente com uma cadeia pesada de aproximadamente 50.000 daltons e uma cadeia leve de 25.000 daltons. Ele é dirigido para se ligar, especificamente, a uma glicoproteína da superfície do linfócito¹²⁵ (também chamada de célula⁵⁶ T) cujo peso molecular é de 20.000, essencial para as funções desse tipo de célula⁵⁶.
  
Propriedades Farmacodinâmicas
Sendo um anticorpo⁸² monoclonal, Orthoclone OKT^® 3, solução estéril, é um produto homogêneo, reprodutível, com reatividade mensurável e uniforme em relação aos linfócitos T.
Orthoclone OKT^® 3 impede a reação de rejeição do enxerto, muito provavelmente pelo bloqueio da função de todas as células T, que desempenham um papel importante na rejeição renal³ aguda.
Orthoclone OKT^® 3 bloqueia a função do receptor uma molécula (CD3) de 20000 daltons existente na membrana das células T humanas, que se admite estar associada, in vitro, com a estrutura de reconhecimento antigênico das células T, que é essencial para a transdução do respectivo sinal⁴.  Em ensaios citolíticos in vitro, Orthoclone OKT^® 3 bloqueia tanto a geração como a função das células efetoras. Ele é um potente mitógeno in vitro em soro⁵ de vitelo, mas sua mitogenicidade é sensivelmente reduzida em soro⁵ humano. Orthoclone OKT^® 3 bloqueia, assim, todas as funções conhecidas das células T. In vivo, ele reage com a maioria das células T periféricas e com as células T em tecidos do organismo, mas não reage com outras células hematopoéticas nem com outros tecidos do organismo.
Em todos os pacientes estudados, uma diminuição rápida e simultânea do número de células T circulantes CD3 positivas, CD4 positivas e CD8 positivas foi observada, dentro de minutos após a administração de Orthoclone OKT^® 3. Entre o segundo e o sétimo dia foi observado um aumento do número de células circulantes CD4 positvas e CD8 positivas nos pacientes, embora não fossem detectadas células CD3 positivas. A presença dessas células CD4 e CD8 positivas não parece afetar a evolução clínica do paciente. As células CD3 positivas reaparecem rapidamente e atingem os níveis de pré- tratamento dentro de uma semana após término da terapêutica com Orthoclone OKT^® 3. Um aumento do número de células CD3 positivas tem sido observado em alguns pacientes durante a segunda semana do tratamento com Orthoclone OKT^® 3, possivelmente como resultado do desenvolvimento de anticorpos¹ neutralizadores para o Orthoclone OKT^® 3. Foram observados anticorpos¹ para Orthoclone OKT^® 3 numa incidência⁵⁷ de 21% (n=43) de IgM, 86% (n=43) de IgG e 29% (n=35) de IgE.
O tempo médio de aparecimento dos anticorpos¹ IgG foi de 20 mais ou menos 2 dias. Os primeiros anticorpos¹ IgG apareceram em torno do fim da segunda semana de tratamento em 3% (n=86) dos pacientes.
   
Propriedades Farmacocinéticas
Os níveis séricos de Orthoclone OKT^® 3 são medidos pelo método ELISA (“Enzime Linked Immunosorbent Assay”). Durante o tratamento com 5 mg ao dia por 14 dias, os níveis séricos médios de Orthoclone OKT^® 3 se elevam nos primeiros 3 dias, atingindo a média de 0,9 mcg/mL entre os dias 3 e 14. Os níveis obtidos com uso terapêutico revelaram- se capazes de bloquear as funções da célula⁵⁶ T efetora in vitro.
Após administração de Orthoclone OKT^® 3 in vivo, foram observados leucócitos¹²⁶ no líquor e no líquido peritonial. O mecanismo de ocorrência desse efeito ainda não está totalmente esclarecido.

Resultados de Eficácia

Em um estudo multicêntrico, prospectivo, randomizado, a segurança e a eficácia de Orthoclone OKT^® 3  como terapia de indução foram comparadas ao tratamento imunossupressor¹²⁴ convencional em pacientes que receberam enxerto renal³ de cadáver. Duzentos e cinquenta pacientes foram tratados com Orthoclone OKT^® 3  mais azatioprina e esteróides por 14 dias com a adição de ciclosporina no dia 11 ou com o tratamento convencional (esteróides, azatioprina e ciclosporina). Os pacientes que receberam Orthoclone OKT^® 3  tiveram número significantemente menor de episódios de rejeição (51% versus 66%, p=0,032), intervalo de tempo maior para a rejeição inicial (46 dias versus 8 dias, p=0,001) e número menor de episódios de rejeição por paciente (0,82 versus 1,14, p=0,014). As estimativas de Kaplan- Meier para as taxas de dois anos de sobrevida do enxerto e do paciente foram 84% e 95% respectivamente para o grupo tratado com Orthoclone OKT^® 3  e 75% e 94% respectivamente para o grupo que recebeu o tratamento convencional. Após o primeiro episódio de rejeição, 93% das rejeições foram revertidas em pacientes que receberam Orthoclone OKT^® 3 como terapia de indução e 94% em pacientes que receberam o tratamento convencional. Os eventos adversos relatados durante a terapia de indução de Orthoclone OKT^® 3  foram similares aos observados quando o medicamento foi usado para tratar a rejeição. Em conclusão, o tratamento com Orthoclone OKT^® 3  (combinado com azatioprina, esteróides e adição tardia de ciclosporina) é uma abordagem eficaz para a manutenção do enxerto.1
Um estudo piloto foi executado para avaliar em perspectiva a segurança e a eficácia da indução com "baixa - dose" de Orthoclone OKT^® 3  após o transplante de fígado⁶⁰. A indução com baixas -doses de OKT3 parece ser um método seguro e útil de imunossupressão pós-operatória após o transplante de fígado⁶⁰.2
Os resultados de transplantes renais de doador cadáver entre 1984 e 1994 e relatados ao “Collaborative Transplant Study” foram analisados para avaliar o efeito da profilaxia da rejeição com Orthoclone OKT^® 3. Os resultados demonstram uma vantagem para o uso profilático de OKT3 em combinação com posterior terapia de ciclosporina entre receptores renais de transplante com risco imunológico elevado, particularmente em pacientes pré- sensibilizados.3
   
Referências
1. Normam DJ et al. A randomized clinical trial of induction therapy with OKT3 in kidney transplantation. Transplantation 55 (1):44- 50, 1993.
2. Whiting JF, et al. Use of low- dose OKT3 as induction therapy in liver transplantation. Transplantation 65 (4):577-80, 1998.
3. Opelz G. Efficacy of rejection prophylaxis with OKT3 in renal³ transplantation. Collaborative Transplant Study. Transplantation 60(11):1220- 4, 1995.

Indicações

Orthoclone OKT^® 3 é indicado para a profilaxia e o tratamento da rejeição celular aguda do órgão transplantado.

Contra Indicações

Orthoclone OKT^® 3 é contraindicado em pacientes que apresentam:

Hipersensibilidade ao muromonabe-CD3, a qualquer outro produto de origem murina ou aos excipientes da formulação; - Orthoclone OKT3

Título de anticorpos¹ anti-murinos maior ou igual a 1:1000; - Orthoclone OKT3

Insuficiência cardíaca⁶ (não compensada) ou sobrecarga hídrica evidenciada por radiografia de tórax⁷ ou por um ganho de peso superior a 3% dentroa da semana anterior à administração do Orthoclone OKT - Orthoclone OKT3

^® 3;

Hipertensão⁸ não controlada; - Orthoclone OKT3

História de convulsão¹²⁷ ou predisposição a tais episódios;gravidez⁹ ou suspeita de gravidez⁹ ou durante o período de amamentação¹²⁸ (vide “Gravidez e Lactação“). - Orthoclone OKT3

Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto
Produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente para verificação de material particulado ou alteração na cor antes da administração. Pelo fato de Orthoclone OKT^® 3 ser uma proteína em solução, pode apresentar algumas partículas finas e translúcidas, que mostraram não afetar sua potência.
Preparar Orthoclone OKT^® 3 para injeção⁶⁸ introduzindo a solução numa seringa⁶⁹, por meio de um filtro de baixa ligação a proteínas⁶⁷, com 0,2 ou 0,22 micrômetros. Eliminar o filtro e colocar a agulha para aplicação I.V.
Administrar Orthoclone OKT^® 3 na forma de bolus⁷⁰ I.V., em menos de 1 minuto. Não administrar por infusão intravenosa ou junto com outras soluções de fármacos.

 

Posologia

Profilaxia
A dose recomendada de Orthoclone OKT^® 3, deve ser de 5 mg por dia, durante 14 dias. A primeira dose deverá ser dada 12 horas antes do transplante, terminando a profilaxia no décimo terceiro dia, ou um dia antes do primeiro episódio de rejeição celular.

Deve-se administrar, 1 a 3 horas antes da primeira dose de Orthoclone OKT - Orthoclone OKT3

^® 3, succinato sódico de metilprednisolona I.V. na dose de 8,0 mg/kg, para diminuir a incidência⁵⁷ de reações à primeira dose.

O paracetamol e anti-histamínicos podem ser administrados concomitantemente com Orthoclone OKT - Orthoclone OKT3

^® 3 para reduzir as reações iniciais. A temperatura do paciente não deve exceder 37,8ºC por ocasião da administração da primeira dose de Orthoclone OKT^® 3 (Ver tabela 1).   
Tratamento
A dose recomendada de Orthoclone OKT^® 3 para tratamento da rejeição celular aguda de transplante renal³ é de 5 mg por dia, durante 10 a 14 dias. O tratamento deve ser iniciado assim que a rejeição celular renal³ aguda seja diagnóstica. Os pacientes devem ser controlados rigorosamente, por 48 horas, após a primeira dose.

Deve-se administrar, 1 a 3 horas antes da primeira dose de Orthoclone OKT - Orthoclone OKT3

^® 3, succinato sódico de metilprednisolona I.V. na dose de 8,0 mg/kg, para diminuir a incidência⁵⁷ de reações à primeira dose.

O paracetamol e anti-histamínicos podem ser dados, concomitantemente, com Orthoclone OKT - Orthoclone OKT3

^® 3 para reduzir as reações iniciais. A temperatura do paciente não deve exceder 37,8ºC por ocasião da administração da primeira dose de Orthoclone OKT^® 3 (Ver tabela 1).

A terapêutica imunossupressora convencional, simultânea ao uso de Orthoclone OKT - Orthoclone OKT3

^® 3, deve ser reduzida aos seguintes níveis: prednisolona deve ser administrada na dose de 0,5 mg/kg/dia e azatioprina 25 mg/dia.

A análise retrospectiva de estudos abertos sugere que a ciclosporina deve ser interrompida no início do tratamento com Orthoclone OKT - Orthoclone OKT3

^® 3.

A manutenção da imunossupressão, incluindo ciclosporina, quando indicada, deve ser reintroduzida aproximadamente 3 dias antes do término da terapêutica com Orthoclone OKT - Orthoclone OKT3

^® 3.
Tabela 1.

Sugestões para Prevenção e Tratamento dos efeitos decorrentes da 1ª dose do Orthoclone OKT® 3
Reação Adversa	Medida Paliativa ou Prevenção Eficaz	Tratamento de Apoio
1. Edema28 Pulmonar Grave	- Radiografia de tórax7 normal dentro de 24 horas antes da injeção68	- Intubação imediata e oxigenação
	- Restrição de peso para menor ou igual 3% ganho nos 7 dias pré-injeção68	- Observação rigorosa durante 24 horas
2. Febre14, Calafrios	- 1,0 mg/kg de succinato sódico de metilprednisolona	- Compressas frias pré-injeção68
3. Efeitos Respiratórios	- 100 mg de succinato sódico de hidrocortisona, 30 min. após injeção68	- Dose adicional de 100 mg de succinato sódico de hidrocortisona, conforme necessário

 

Advertências

Apenas médicos com experiência em terapêutica imunossupressora e no tratamento de pacientes submetidos a transplante de órgãos sólidos devem usar Orthoclone OKT^® 3 (muromonabe CD3).
Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados a cada período de 24 horas após a administração de cada uma das primeiras doses de Orthoclone OKT^® 3.
Pacientes que recebam Orthoclone OKT^® 3 devem ser tratados em locais com equipe e aparelhagem adequada para ressuscitação cardiopulmonar. O tratamento deve ser interrompido se sintomas¹² compatíveis com edema²⁸ cerebral forem observados.
Esta formulação de Orthoclone OKT^® 3 contém polissorbato 80 e não deve ser usada no tratamento in vitro da medula óssea.
     
Medicamentos Imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose⁶⁶. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico⁴⁶ precoce e tratamento.
   
Síndrome¹⁰ da Liberação de Citocinas
Foi observado que a maioria dos pacientes apresentaram uma síndrome¹⁰ clínica aguda e temporária associada à administração das primeiras doses de Orthoclone OKT^® 3 (particularmente nas primeiras duas ou três doses), denominada Síndrome¹⁰ de Liberação de Citocinas (SLC), atribuída à liberação de citocinas pelos linfócitos ou monócitos ativados. Os sinais¹¹ e sintomas¹² mais freqüentes estão relacionados a desde uma indisposição leve, auto- limitada, semelhante a um estado gripal, até, com menor freqüência, uma reação com risco de vida semelhante ao choque¹³, incluindo graves manifestações cardiovasculares e do SNC.
Esta síndrome¹⁰ inicia- se geralmente 30-60 minutos após a administração de Orthoclone OKT^® 3, mas pode ocorrer mais tardiamente, e pode persistir por várias horas. A freqüência e gravidade desta síndrome¹⁰ tendem a diminuir com as sucessivas doses de Orthoclone OKT^® 3. O aumento da dose ou o reinício do tratamento após uma interrupção podem resultar no reaparecimento da Síndrome¹⁰ de Liberação de Citocinas (SLC).
As manifestações clínicas desta síndrome¹⁰ incluem: febre¹⁴ alta (até 41,7ºC, geralmente em picos), calafrios/rigidez, cefaléia¹⁵, tremor, náusea¹⁶/vômito¹⁷, diarréia¹⁸, dor abdominal, mal- estar, dores musculares e nas articulações e fraqueza generalizada. Menos freqüentemente pode-se observar reações dermatológicas menores (por exemplo: rash¹⁹, prurido²⁰ etc.) e um amplo espectro de eventos cardiorrespiratórios e neuropsiquiátricos geralmente graves e ocasionalmente fatais (vide "Reações Adversas").
Os efeitos cardiorrespiratórios podem incluir: dispnéia²¹ / encurtamento da respiração, broncoespasmo²²/respiração com sibilos, taquipnéia, parada/insuficiência²/angústia respiratória, colapso cardiovascular, parada cardíaca, infarto do miocárdio²³/angina²⁴, dor/opressão no peito, taquicardia²⁵ (incluindo ventricular), hipertensão⁸, instabilidade hemodinâmica, hipotensão²⁶ (incluindo choque¹³ profundo), insuficiência cardíaca⁶, síndrome¹⁰ da angústia respiratória do adulto, hipoxemia, apnéia²⁷, arritmias e edema²⁸ pulmonar (cardiogênico e não- cardiogênico).
Edema²⁸ pulmonar importante ocorreu em pacientes com sobrecarga hídrica e naqueles aparentemente euvolêmicos. A patogênese do edema²⁸ pulmonar pode envolver todas ou algumas das seguintes condições: sobrecarga hídrica,  permeabilidade vascular²⁹ pulmonar aumentada, e/ou redução da contratilidade/complacência do ventrículo esquerdo (isto é, disfunção ventricular esquerda).
Durante o primeiro até o terceiro dia de terapia com Orthoclone OKT^® 3, alguns pacientes podem apresentar diminuição aguda e transitória na taxa de filtração glomerular e diminuição da diurese³⁰ com resultante aumento no nível de creatinina³¹ sérica. A liberação maciça de citocinas parece produzir disfunção renal³ reversível e/ou função retardada do aloenxerto renal³. Elevações transitórias nas transaminases hepáticas também foram observadas após a administração das primeiras doses de Orthoclone OKT^® 3.
Pacientes sob risco de apresentar complicações mais sérias da Síndrome¹⁰ de Liberação de Citocinas (SLC) podem incluir indivíduos com as seguintes condições: angina²⁴ instável, recém- infartados ou com doença cardíaca isquêmica sintomática, insuficiência cardíaca⁶ de qualquer etiologia, edema²⁸ pulmonar de qualquer etiologia, qualquer forma de doença pulmonar obstrutiva crônica, sobrecarga vascular²⁹ intravenosa ou depleção de qualquer etiologia (por exemplo: diálise³² excessiva, diurese³⁰ intensiva e recente, perda sanguínea etc.), doença vascular²⁹ cerebral, doença vascular²⁹ sintomática avançada ou neuropatia³³, história de convulsões e choque¹³ séptico. Deve-se corrigir ou estabilizar tais condições antes de se iniciar a terapia.
Antes da administração de Orthoclone OKT^® 3, o estado hídrico do paciente deve ser cuidadosamente avaliado. É imperativo, especialmente antes das primeiras doses, que não haja evidência clínica de sobrecarga hídrica, hipertensão⁸ não controlada ou insuficiência cardíaca⁶ descompensada, incluindo radiografia do tórax⁷ sem evidência de insuficiência cardíaca⁶ ou sobrecarga hídrica e restrição do peso £ 3% acima do peso mínimo do paciente durante a semana anterior ao tratamento.
     
Conduta na Síndrome¹⁰ de Liberação de Citocinas
As manifestações da Síndrome¹⁰ de Liberação de Citocinas podem ser evitadas ou minimizadas pelo pré- tratamento com 8 mg/kg de metilprednisolona (i.e., alta dose de esteróides), 1-4 horas antes da administração da primeira dose de OKT3 e pela cuidadosa adesão às recomendações de posologia e duração do tratamento. Uma vez que esta síndrome¹⁰ pode ocorrer após o reinício do tratamento depois de um intervalo, precauções similares devem ser adotadas nesta situação.
Se a manifestação desta síndrome¹⁰ for grave pode ser necessário instituir tratamento intensivo incluindo administração de oxigênio, fluidos por via intravenosa, corticosteróides, aminas vasopressoras, anti- histamínicos, intubação etc.
     
Reações Anafiláticas³⁴ e Outras Reações de Hipersensibilidade
Podem ocorrer reações anafiláticas³⁴ e anafilactóides após a administração de qualquer dose do tratamento com Orthoclone OKT^® 3.
Em pacientes tratados com Orthoclone OKT^® 3, têm sido descritas reações graves de hipersensibilidade, ocasionalmente fatais, e/ou reações anafiláticas³⁴ que geralmente ocorrem nos 10 minutos seguintes à administração do medicamento. As manifestações de anafilaxia³⁵ podem parecer semelhantes à Síndrome¹⁰ de Liberação de Citocinas descrita acima. Pode não ser possível determinar o mecanismo responsável por quaisquer reações sistêmicas. As reações atribuídas à hipersensibilidade têm sido relatadas menos freqüentemente que aquelas atribuídas à liberação de citocinas.
As reações de hipersensibilidade aguda podem ser caracterizadas por: colapso cardiovascular, parada cardiorrespiratória, perda da consciência, hipotensão²⁶, edema²⁸ pulmonar especialmente em pacientes com sobrecarga hídrica, convulsões ou coma³⁶, taquicardia²⁵, prurido²⁰, urticária³⁷, formigamento, angioedema³⁸ incluindo edema²⁸ facial, laríngeo ou faríngeo, dispnéia²¹, broncoespasmo²² e obstrução das vias aéreas.
Reações alérgicas graves, incluindo reações anafiláticas³⁴ ou reações anafilactóides têm sido relatadas também em pacientes submetidos a re- tratamento com Orthoclone OKT^® 3. O pré-tratamento com anti-histamínicos e/ou esteróides pode não prevenir a anafilaxia³⁵ nestes pacientes. Os possíveis riscos de reações alérgicas decorrentes do re-tratamento devem ser ponderados diante dos benefícios terapêuticos esperados e alternativas disponíveis.
Se houver suspeita de hipersensibilidade, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente e não deve ser reiniciado.
   
Síndrome¹⁰ Grave de Liberação de Citocinas Versus Reações Anafiláticas³⁴
Pode ser bastante difícil, se não impossível, a distinção entre uma reação de hipersensibilidade aguda (por exemplo: anafilaxia³⁵, angioedema³⁸ etc.) e a Síndrome¹⁰ de Liberação de Citocinas. Os sinais¹¹ e sintomas¹² potencialmente importantes que têm início imediato (geralmente em 10 minutos) após a administração de Orthoclone OKT^® 3, geralmente são decorrentes de uma reação de hipersensibilidade aguda. Neste caso, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e não deve ser reiniciado. As manifestações clínicas que começam aproximadamente 30 a 60 minutos (ou mais tarde) após a administração de Orthoclone OKT^® 3 são, provavelmente, mediadas pelas citocinas.
  
Eventos Neuro- Psiquiátricos
Durante a terapia com Orthoclone OKT^® 3, foram relatados: convulsões, encefalopatia, edema²⁸/herniação cerebral, meningite³⁹ asséptica e cefaléia¹⁵, mesmo após a primeira dose, resultantes em parte da ativação de células T e subseqüente liberação sistêmica de citocinas.
A cefaléia¹⁵ ocorre geralmente após as primeiras doses e pode ocorrer em qualquer das síndromes neurológicas descritas neste tópico⁴⁰ ou por si só.
As convulsões, algumas vezes acompanhadas por perda da consciência, parada cardiorrespiratória ou óbito, têm ocorrido independentemente ou em conjunto com qualquer uma das síndromes neurológicas descritas neste tópico⁴⁰. Pacientes pré- dispostos a convulsões podem incluir aqueles com as seguintes condições: necrose⁴¹ tubular aguda/uremia⁴², febre¹⁴, infecção⁴³, queda abrupta no cálcio sérico, sobrecarga hídrica, hipertensão⁸, hipoglicemia⁴⁴, história de convulsões, desequilíbrio eletrolítico, ou aqueles que estejam recebendo medicamentos concomitantemente que podem, per se, causar convulsões.
Os sinais¹¹ e sintomas¹² da síndrome¹⁰ de meningite³⁹ asséptica descritos em associação com o uso de Orthoclone OKT^® 3 incluem: febre¹⁴, cefaléia¹⁵, rigidez da nuca e fotofobia⁴⁵. Aproximadamente um terço dos pacientes com diagnóstico⁴⁶ de meningite³⁹ asséptica apresentavam sinais¹¹ e sintomas¹² concomitantes de encefalopatia. A maioria dos pacientes com síndrome¹⁰ de meningite³⁹ asséptica apresentaram um curso benigno e se recuperaram sem sequelas permanentes durante ou após o tratamento.
Manifestações de encefalopatia podem incluir: disfunção cognitiva, confusão, embotamento, estado mental alterado, desorientação, alucinações auditivas/visuais, psicose⁴⁷ (delírios, paranóia), alterações de humor (por exemplo: mania, agitação / agressividade etc.), hipotonia difusa, hiperreflexia, mioclonia, tremor, asterixe, movimentos involuntários, crises motoras maiores, letargia/estupor/coma³⁶ e fraqueza difusa. Alguns pacientes com diagnóstico⁴⁶ de encefalopatia também tiveram sintomas¹² de meningismo ou cefaléia¹⁵.
Edema²⁸ cerebral (e outros sintomas¹² de permeabilidade vascular²⁹ aumentada, por exemplo: obstrução nasal e tubárea auditiva etc.) tem sido observado em pacientes tratados com Orthoclone OKT^® 3 e pode acompanhar algumas das outras manifestações neurológicas.
Os pacientes que podem ter um risco maior de reações adversas relacionadas ao SNC, incluem aqueles: com distúrbios suspeitos ou conhecidos do SNC (por exemplo: história de convulsões etc.), com doença vascular²⁹ cerebral (de pequenos ou grande vasos), com condições associadas a problemas neurológicos (por exemplo: traumatismo⁴⁸ craniano, uremia⁴² etc.), com doença vascular²⁹ subjacente, ou aqueles que estejam recebendo medicação concomitante que por si só afeta o SNC.
Os sinais¹¹ ou sintomas¹² de encefalopatia, meningite³⁹, convulsões e edema²⁸ cerebral, com ou sem cefaléia¹⁵, têm sido tipicamente reversíveis. Cefaléia¹⁵, meningite³⁹ asséptica, convulsões e formas menos graves de encefalopatia desapareceram em muitos pacientes apesar do tratamento contínuo. Alguns casos de edema²⁸ cerebral fatal com ou sem herniação foram relatados. Todos os pacientes devem ser cuidadosamente avaliados quanto a retenção excessiva de líquidos e hipertensão⁸ antes do início do tratamento com Orthoclone OKT^® 3. Monitoração cuidadosa dos sintomas¹² neuro- psiquiátricos deve ser realizada durante as primeiras 24 horas após as primeiras injeções de Orthoclone OKT^® 3. O tratamento deve ser interrompido se forem observados sintomas¹² compatíveis com edema²⁸ cerebral. Raramente têm sido relatadas seqüelas irreversíveis associadas a eventos graves no SNC (por exemplo: cegueira, surdez, paralisia⁴⁹).
     
Conseqüências da Imunossupressão
Infecções/ Transtornos linfoproliferativos induzidos por vírus⁵⁰:
Orthoclone OKT^® 3 geralmente é adicionado a regimes terapêuticos imunossupressivos, aumentando, portanto, o grau de imunossupressão. O aumento da imunossupressão pode alterar o espectro de infecções observadas e aumentar o risco, a gravidade  e a potencial morbidade⁵¹ de complicações infecciosas.
Os pacientes devem ser observados cuidadosamente para quaisquer sinais¹¹ e sintomas¹² sugestivos de infecção⁴³ ou distúrbios linfoproliferativos induzidos por vírus⁵⁰. A profilaxia anti- infecciosa deve ser considerada em pacientes de alto risco. Se ocorrer infecção⁴³ ou distúrbio linfoproliferativo induzido por vírus⁵⁰, culturas devem ser preparadas e uma biópsia⁵² deve ser feita assim que possível. Deve-se imediatamente instituir terapia anti-infecciosa apropriada, e se possível, a terapia imunossupressora deve ser reduzida ou interrompida.
Quando são utilizadas combinações de agentes imunossupressores, as doses de cada agente, incluindo a de Orthoclone OKT^® 3, devem ser reduzidas para o nível mais baixo compatível com uma resposta terapêutica efetiva a fim de reduzir o potencial e a gravidade da ocorrência de infecções e transformações malignas.
Sessões múltiplas e intensivas de qualquer preparação de anticorpos¹ anti- células T, incluindo Orthoclone OKT^® 3, que produzem diminuição profunda da imunidade⁵³ mediada por células, aumentam o risco de infecções oportunistas especialmente por vírus⁵⁰ herpes (vírus⁵⁰ herpes simples [HSV], citomegalovírus [CMV] e vírus⁵⁰ Epstein-Barr [EBV]) e por fungos.
A profilaxia anti- infecciosa pode reduzir a morbidade⁵¹ associada com certos patógenos potenciais e deve ser considerada para pacientes de alto risco. É possível, também, reduzir o risco de infecções importantes por citomegalovírus e/ou vírus⁵⁰ Epstein-Barr, evitando-se o transplante de órgão de doadores soropositivos para citomegalovírus e vírus⁵⁰ Epstein-Barr, para pacientes soronegativos.
     
Neoplasia⁵⁴
Como resultado da depressão da imunidade⁵³ celular, os pacientes transplantados tratados com imunossupressores têm um risco maior de desenvolver neoplasias, particularmente distúrbios linfoproliferativos, carcinoma⁵⁵ de célula⁵⁶ escamosa da pele e do lábio e sarcomas. Em pacientes imunossuprimidos, a citotoxicidade das células T é prejudicada permitindo a transformação e proliferação de linfócitos B infectados por vírus⁵⁰ Epstein- Barr. Os linfócitos B transformados iniciam o processo oncogênico que culmina no desenvolvimento da maioria dos distúrbios linfoproliferativos pós-transplante.
Um estudo recente sobre a incidência⁵⁷ de linfoma⁵⁸ não- Hodgkin realizado em aproximadamente 100.000 pacientes receptores de transplante renal³, cardíaco ou hepático, mostrou aumento do risco de incidência⁵⁷ de linfoma⁵⁸ não-Hodgkin comparado à população geral. Este risco atingiu o máximo no primeiro ano de tratamento e foi maior em pacientes submetidos a transplante de coração⁵⁹ ou fígado⁶⁰ comparado ao transplante renal³. Entre os pacientes submetidos a transplante renal³ sob tratamento para rejeição, a incidência⁵⁷ de linfoma⁵⁸ não-Hodgkin foi maior em pacientes recebendo Orthoclone OKT^® 3 associado a ATG/ALD em comparação aos pacientes recebendo um destes medicamentos isoladamente.
O risco relativo de eventos neoplásicos em pacientes tratados com Orthoclone OKT^® 3 não foi determinado em comparação a outros imunossupressores.
     
Antes de iniciar o tratamento com Orthoclone OKT^® 3
Condição hídrica: A condição hídrica do paciente deve ser avaliada cuidadosamente. É importante que antes do tratamento não haja evidência clínica de sobrecarga hídrica, hipertensão⁸ não controlada ou insuficiência cardíaca⁶ não- compensada. Deve-se obter uma radiografia do tórax⁷ sem evidência de insuficiência cardíaca⁶ ou sobrecarga hídrica e restrição de peso £ 3% acima do peso mínimo do paciente na semana anterior ao tratamento. Antes do reinício do tratamento com Orthoclone OKT^® 3, o título de anticorpos¹ anti-murinos deve ser determinado.
Febre¹⁴: Se a temperatura do paciente exceder 37,8°C, esta deve ser reduzida com antipiréticos⁶³ antes da administração do Orthoclone OKT^® 3. A possibilidade de infecção⁴³ deve ser avaliada.
     
Sensibilização
Orthoclone OKT^® 3 é uma proteína murina (imunoglobulina) que pode provocar o aparecimento de anticorpos¹ humanos anti- murinos detectáveis em alguns pacientes após sua exposição (isto é, sensibilização). Dependendo do título de anticorpos¹ humanos anti-murinos, OKT3 tem sido usado para reverter episódios de rejeição em pacientes sem título detectável de anticorpos¹ ou com título fracamente positivo (£ 1:100). Títulos maiores que 1:100 podem limitar a eficácia do re-tratamento. Se for detectado título ³1:1000, não se recomenda iniciar o tratamento.
Pacientes adultos recebendo tratamento inicial com Orthoclone OKT^® 3 devem ser monitorados periodicamente para garantir níveis plasmáticos adequados de OKT3 (³ 800 mg/mL) ou um adequado clearance de células T (CD3 positivas < 25 células/mm3). Recomenda- se cautela se o re-tratamento for considerado, com monitoramento do título de anticorpos¹ humanos anti-murinos antes do reinício e depois diariamente. Depuração reduzida de células T ou incapacidade de manter níveis adequados de Orthoclone OKT^® 3 justificam o ajuste da dose ou a interrupção do tratamento.
     
Trombose⁶¹ Intravascular
Como ocorre com outras terapias imunossupressoras, tem sido reportado trombose⁶¹ arterial, venosa e capilar dos enxertos e outros leitos vasculares (por exemplo: coração⁵⁹, pulmões⁶², cérebro, intestino etc.) em pacientes tratados com Orthoclone OKT^® 3. Diante da  decisão de utilizar Orthoclone OKT^® 3 em pacientes com história de eventos trombóticos ou doença vascular²⁹ subjacente, deve- se levar em consideração os riscos de trombose⁶¹. Deve-se considerar, também, o uso concomitante de medicamentos anti-trombóticos profiláticos (por exemplo: pequenas doses de heparina etc.).
     
Testes Laboratoriais
Da mesma forma que para outros fármacos potentes, a avaliação periódica do paciente deve ser realizada durante o tratamento com Orthoclone OKT^® 3.
   
Antes e durante o tratamento com Orthoclone OKT^® 3
Os seguintes testes devem ser monitorados: renal³ (uréia⁶⁴, creatinina³¹ sérica etc.); hepático (transaminases, fosfatase alcalina, bilirrubinas), hematopoiético (série branca total e diferencial, plaquetas⁶⁵ etc.); radiografia de tórax⁷ (24 horas antes do início do tratamento para garantir que não haja evidência de insuficiência cardíaca⁶ ou sobrecarga hídrica).
  
Para uso inicial de Orthoclone OKT^® 3
Em pacientes adultos, um dos seguintes testes imunológicos deverá ser monitorado durante a terapia com Orthoclone OKT^® 3:
Níveis plasmáticos de OKT3 (pelo método de ELISA), os quais devem ser ³ 800 ng/mL ou
Fenotipagem quantitativa dos linfócitos T de superfície (CD3, CD4, CD8); com células T CD3 positivas < 25 células/mm3.
 
Antes do re- tratamento com Orthoclone OKT^® 3
A determinação dos níveis de anticorpos¹ humanos anti- murinos é fortemente recomendada.
Um título de anticorpos¹ humanos anti- murinos > 1:100 (pelo método de ELISA) pode impedir o sucesso do re-tratamento e um título ³ 1:1000 é uma contra-indicação para o uso. O reinício do tratamento requer o monitoramento diário dos níveis plasmáticos de Orthoclone OKT^® 3 ou clearance de células T CD3 positivas em pacientes adultos.
    
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas
Não existem dados disponíveis sobre os efeitos do Orthoclone OKT^® 3 sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.
 
Gravidez⁹ (categoria C) e Lactação¹²⁹
Orthoclone OKT^® 3 é contraindicado em gestantes ou na suspeita de gravidez⁹ e em lactantes¹³⁰. Não foram conduzidos estudos de reprodução com Orthoclone OKT^® 3 em animais.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de pessoas

A eficácia e segurança em crianças não foram estabelecidas. Embora não tenham sido conduzidos estudos controlados em crianças, há relatos de casos de crianças com até 2 anos de idade que receberam Orthoclone OKT^® 3 , sem que se observassem efeitos adversos inesperados.

Interações Medicamentosas

A administração concomitante de medicamentos (azatioprina, corticosteróides, ciclosporina) pode contribuir para os eventos neuro- psiquiátricos, infecciosos, nefrotóxicos, trombóticos e/ou neoplásicos em pacientes tratados com Orthoclone OKT^® 3. Em adição, o uso de indometacina por alguns pacientes que receberam simultaneamente terapia com Orthoclone OKT^® 3 pode ter contribuído para alguns eventos encefalopáticos e outros efeitos adversos no SNC (vide "Reações Adversas").

Reações Adversas a Medicamentos

Síndrome¹⁰ de liberação de citocinas
Em estudos clínicos controlados para tratamento de rejeição aguda de enxerto renal³, pacientes tratados concomitantemente com Orthoclone OKT^® 3 e terapia imunossupressora em dose baixa (principalmente azatioprina e corticosteróides) apresentaram aumento da incidência⁵⁷ de eventos adversos durante os dois primeiros dias de tratamento em comparação com o grupo de pacientes recebendo azatioprina e dose alta de costicosteróides.
Durante esse período, a maioria dos pacientes apresentou febre¹⁴ (90%) sendo 19% ³ 40ºC e calafrios (59%).  Além disso, outras reações que ocorreram em mais de 8% dos pacientes, durante os 2 primeiros dias de tratamento com Orthoclone OKT^® 3, incluíram: dispnéia²¹ (21%), náusea¹⁶ (19%), vômito¹⁷ (19%), dor torácica (14%), diarréia¹⁸ (14%), respiração com sibilos (13%),  tremores (13%), cefaléia¹⁵ (11%), taquicardia²⁵ (10%), rigidez (8%) e hipertensão⁸ (8%). Reações adversas semelhantes foram observadas em estudos clínicos abertos e na experiência pós- comercialização envolvendo pacientes tratados com Orthoclone OKT^® 3 para evitar a rejeição após transplante renal³, cardíaco e hepático.
Manifestações cardiorrespiratórias graves e ocasionalmente fatais têm sido reportadas após as primeiras doses de Orthoclone OKT^® 3.
Em estudos sobre rejeição aguda do enxerto renal³, edema²⁸ pulmonar potencialmente fatal foi relatado após as duas primeiras doses, em menos de 2% dos casos, sendo geralmente associado com sobrecarga hídrica. No entanto, a experiência pós- comercialização revelou a ocorrência de edema²⁸ pulmonar em pacientes que pareciam estar euvolêmicos, presumivelmente como uma conseqüência do aumento da permeabilidade vascular²⁹ mediada pelas citocinas e/ou da redução da contratilidade/complacência miocárdica (i.e., disfunção ventricular esquerda).
    
Infecções
Em estudo clínico randomizado controlado de rejeição renal³, conduzido na era pré- ciclosporina, as infecções mais comumente observadas nos pacientes tratados com Orthoclone OKT^® 3, nos primeiros 45 dias de tratamento, foram devidas a herpes simples (27%) e citomegalovírus (19%). Outras infecções graves e com risco de vida foram causadas por: Staphylococcus epidermidis (4,8%), Pneumocystis carinii (3,1%) Legionella (1,6%), Cryptococcus (1,6%), Serratia (1,6%) e bactérias gram-negativas (1,6%). A incidência⁵⁷ de infecções foi similar entre pacientes tratados com Orthoclone OKT^® 3 e pacientes tratados com altas doses de esteróides.
Em um estudo clínico de rejeição hepática aguda refratária ao tratamento convencional, as infecções mais comumente reportadas em pacientes tratados com Orthoclone OKT^® 3 durante os primeiros 45 dias do estudo foram: citomegalovírus (15,7% dos pacientes, sendo 43% destes com infecções graves), infecções por fungos (14,9% dos pacientes, dos quais 30% de infecções graves), e herpes simples (7,5% dos pacientes, sendo 10% destes com infecções graves). Outras infecções graves e com risco de vida incluíram: infecções por bactérias gram- positivas (9,0% dos pacientes), infecções por bactérias gram-negativas (7,5% dos pacientes), infecções virais (1,5% dos pacientes) e infecções por Legionella (0,7% dos pacientes). Em um outro estudo de rejeição hepática, a incidência⁵⁷ de infecções fúngicas foi de 34% e de infecções por vírus⁵⁰ herpes simples foi 31%.
Em um estudo clínico de rejeição cardíaca aguda refratária ao tratamento convencional, as infecções mais comumente reportadas durante os primeiros 45 dias de tratamento com Orthoclone OKT^® 3 foram: herpes simples (5% dos pacientes, sendo 20% dos quais com infecções graves), infecções por fungos (4% dos pacientes, sendo 75% destes com infecções graves) e citomegalovírus (3% dos pacientes, dos quais 33% de infecções graves). Nenhuma outra infecção⁴³ grave ou com risco de vida foi reportada durante este período.
Têm sido reportadas infecções clinicamente significativas (por exemplo: pneumonia⁷¹, sepse⁷² etc.), decorrentes dos seguintes patógenos:

Bactérias:	Clostridium sp. (incluindo perfringens), Corynebacterium, Enterococcus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella sp., Lactobacillus, Legionella, Listeria monocytogenes, Mycobacteria sp., Nocardia asteroides, Proteus sp., Providencia sp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia sp., Staphylococcus sp., Streptococcus sp., Yersinia enterocolitica e outras bactérias gram- negativas.
Fungos:	Aspergillus, Candida, Cryptococcus, Dermatofitos.
Protozoários:	Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii.
Vírus50:	Citomegalovírus, vírus50 Epstein- Barr, vírus50 da hepatite73, vírus50 Herpes simplex vírus50 varicela74 zoster75, Adenovírus, Enterovírus, vírus50 respiratório sincicial, vírus50 parainfluenza

   
Neoplasia⁵⁴

 

Em pacientes tratados com Orthoclone OKT^® 3, distúrbios linfoproliferativos pós- transplante têm variado desde linfoadenopatia ou hiperplasia⁷⁶ policlonal benigna das células B a linfomas monoclonais malignos e freqüentemente fatais das células B. Na experiência pós-comercialização, aproximadamente 1/3 das linfoproliferações reportadas eram benignas e 2/3 malignas. A classificação destes linfomas inclui: células B, células grandes, policlonal, não-Hodgkin, linfocítico, células T, de Burkitt. A maioria não foi classificada histologicamente. Quando foram relatados, os linfomas malignos se desenvolveram na fase inicial após o transplante, sendo a maioria dentro dos quatro primeiros meses pós-tratamento. Muitos destes foram rapidamente progressivos, alguns fulminantes, envolvendo o órgão enxertado, amplamente disseminados e fatais. Os carcinomas de pele incluíram: células basais, células escamosas, sarcoma de Kaposi⁷⁷, melanoma⁷⁸ e ceratoacantoma. Outras neoplasias reportadas menos freqüentemente incluem: mieloma⁷⁹ múltiplo, leucemia⁸⁰, carcinoma⁵⁵ de mama, adenocarcinoma⁸¹, colangiocarcinoma e recorrências de hepatoma preexistente, e carcinoma⁵⁵ celular renal³.

 

   
Reações de Hipersensibilidade

 

Reações adversas resultantes da formação de anticorpos¹ contra Orthoclone OKT^® 3 incluem síndromes mediadas pelo complexo antígeno- anticorpo⁸² (complexo imune) e reações mediadas por IgE. As reações de hipersensibilidade variam desde uma erupção branda e auto-limitada de pele ou prurido²⁰, até reações anafiláticas³⁴ graves/choque¹³ com risco de vida ou angioedema³⁸ (edema²⁸ labial, palpebral, laringoespasmo e obstrução das vias aéreas com hipóxia⁸³).

 

Outras reações de hipersensibilidade incluem: ineficácia do tratamento, doença do soro⁵, artrite⁸⁴, nefrite⁸⁵ intersticial alérgica, deposição do complexo imune resultando em glomerulonefrite⁸⁶, vasculite⁸⁷ (temporal e retiniana) e eosinofilia.

 

  
Eventos adversos por sistema corporal

 

Os eventos adversos clínicos, independentes da causalidade, que ocorreram em estudos clínicos e na experiência pós- comercialização estão listados a seguir:

 

Organismo como um todo: febre¹⁴ (incluindo picos de 41,7°C), calafrios/rigidez, síndrome¹⁰ do tipo gripal, fadiga/mal- estar, fraqueza generalizada, anorexia⁸⁸.

 

Sistema Cardiovascular⁸⁹: parada cardíaca, hipotensão²⁶/choque¹³, insuficiência cardíaca⁶, colapso cardiovascular, angina²⁴/infarto do miocárdio²³, taquicardia²⁵, bradicardia⁹⁰, instabilidade hemodinâmica, hipertensão⁸, disfunção ventricular esquerda, arritmias, dor/opressão no peito.

 

Sistema Respiratório⁹¹: parada respiratória, síndrome¹⁰ da angústia respiratória do adulto, insuficiência respiratória⁹², edema²⁸ pulmonar (cardiogênico ou não), apnéia²⁷, dispnéia²¹, broncoespasmo²², respiração com sibilos, encurtamento da respiração, hipoxemia, taquipnéia / hiperventilação, sons torácicos anormais, pneumonia⁷¹ / pneumonite⁹³ (bacteriana, viral, P.carinii etc.).

 

Dermatológicas: rash¹⁹, Síndrome¹⁰ de Stevens- Johnson, urticária³⁷, prurido²⁰, eritema⁹⁴, rubor, diaforese.

 

Sistema gastrointestinal: diarréia¹⁸, náusea¹⁶/vômito¹⁷, dor abdominal, infarto⁹⁵ intestinal, hemorragia⁹⁶ gastrointestinal.

 

Sistema hematopoiético⁹⁷: pancitopenia⁹⁸, anemia aplásica⁹⁹, neutropenia¹⁰⁰, leucopenia¹⁰¹, trombocitopenia¹⁰², linfopenia, leucocitose¹⁰³, linfoadenopatia, trombose⁶¹ capilar, venosa e arterial do aloenxerto e de outros leitos vasculares (por exemplo: coração⁵⁹, pulmão¹⁰⁴, cérebro, intestino etc.), distúrbios de coagulação, incluindo coagulação intravascular disseminada, anemia hemolítica¹⁰⁵ microangiopática.

 

Sistema hepatobiliar: aumento das transaminases, hepato / esplenomegalia¹⁰⁶ ou hepatite⁷³, geralmente secundárias à infecção⁴³ viral ou linfoma⁵⁸.

 

Neuro- psiquiátrico: convulsões, status epiléptico, letargia/estupor/coma³⁶, encefalopatia, reações psicóticas (delírio¹⁰⁷), encefalite¹⁰⁸, meningite³⁹, edema²⁸/herniação cerebral, cerebrite, cefaléia¹⁵, tontura¹⁰⁹, tremor, afasia¹¹⁰, quadri ou paraparesia/plegia, embotamento, confusão, estado mental alterado (por exemplo: paranóia etc.), transtorno da função cognitiva, desorientação, alucinação¹¹¹ auditiva e visual, agitação/agressividade,  alterações de humor (por exemplo: mania etc), hipotonia, hiperreflexia, mioclonia, obnubilação, asterixe, movimentos involuntários, infecções do SNC, malignidades do SNC, acidente vascular cerebral¹¹², hemiparesia/hemiplegia¹¹³, ataque isquêmico transitório, hemorragia⁹⁶ intracraniana.

 

Sistema muscular¹¹⁴ esquelético: artralgia¹¹⁵, artrite⁸⁴, mialgia¹¹⁶, rigidez muscular/dor.

 

Sentidos especiais: cegueira, visão turva, papiledema, diplopia¹¹⁷, perda de audição, otite média¹¹⁸, zumbido, vertigem¹¹⁹, paralisia⁴⁹ do VI nervo craniano, fotofobia⁴⁵, conjuntivite¹²⁰, obstrução nasal e tubárea auditiva.

 

Renal³: anúria¹²¹/oligúria¹²², azotemia, função do enxerto retardada, insuficiência renal¹²³/falência renal³, geralmente transitória e reversível e, ocasionalmente associada à Síndrome¹⁰ de Liberação de Citocinas; citologia urinária anormal, incluindo esfoliação de linfócitos danificados, células de ductos coletores e cilindros celulares.

Superdose

Os sintomas¹² de superdose com Orthoclone OKT^® 3 podem incluir hipertermia, calafrios graves, mialgia¹¹⁶, vômito¹⁷, diarréia¹⁸, edema²⁸ e oligúria¹²². Na eventualidade de superdose aguda, o paciente deve ser controlado rigorosamente e deve- se introduzir tratamento sintomático e de suporte.

Armazenagem

 Conservar em geladeira a uma temperatura entre 2ºC e 8ºC. Não congelar, nem agitar. Proteger da luz.