REUTREXATO

REUTREXATO

Forma Farmacêutica e Apresentações
Comprimidos de 2,5 mg. Caixa com 24 comprimidos.

USO ADULTO

Indicações - REUTREXATO

Artrite reumatóide¹: O metotrexato é indicado nos casos de pacientes adultos com artrite reumatóide¹, ativa, clássica ou definida (critério da Colégio Americano de Reumatologia - ACR) com resposta terapêutica insuficiente, ou que não toleram a terapia de primeira linha, incluindo dose completa de antiinflamatórios não-esteroidais (AINE) e, normalmente, a utilização de pelo menos um ou mais fármacos anti-reumáticos que modifiquem a doença. Aspirina, agentes antiinflamatórios não-esteroidais e/ou esteróides de baixa dose podem ser mantidos, embora a possibilidade de aumento da toxicidade com o uso concomitantes de AINE, incluindo salicilatos, não tenha sido completamente explorada (vide Interações). Os esteróides podem ser reduzidos gradualmente em pacientes que respondem ao metotrexato. O uso combinado de metotrexato com ouro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina ou agentes citotóxicos não foi estudado e pode aumentar a incidência² de efeitos adversos. Repouso e fisioterapia quando indicados devem ser continuados.

Contra-Indicações - REUTREXATO

Gravidez³: O metotrexato pode causar morte fetal ou anomalias congênitas.
REUTREXATO é contra- indicado em discrasia sangüínea, hipoplasia da medula óssea, leucopenia⁴, trombocitopenia⁵, anemia⁶ significante, doença hepática incluíndo fibrose, cirrose⁷, hepatite⁸ ativa ou recente, doença infecciosa ativa e durante o procedimento de imunização⁹, hipersensibilidade ao metotrexato, em mulheres que estão amamentando, e em pacientes com evidência laboratorial da síndrome¹⁰(s) de imunodeficiência¹¹.  

Precauções e Advertências - REUTREXATO

PrecauçõesO metotrexato tem potencial para toxicidade séria, normalmente nas doses relacionadas. O médico deve estar familiarizado com as características diversas da droga e com sua utilização clínica estabelecida. Pacientes em terapia com metotrexato devem ser submetidos a uma supervisão apropriada, sendo assim os sinais¹² e sintomas¹³ de possíveis efeitos tóxicos ou reações adversas devem ser detectados e avaliados imediatamente. Pré- tratamento, testes periódicos e estudos hematológicos são essenciais para utilização do REUTREXATO. A supressão hematopoiética pode ocorrer abruptamente, mesmo com a dose segura aparente. Qualquer profunda diminuição da contagem das células sangüíneas indicam imediata interrupção da droga e adotada terapia apropriada.

Em todas as circunstâncias em que o uso de REUTREXATO é considerado para terapia, o médico deve avaliar a necessidade e utilidade do fármaco contra os riscos de efeitos tóxicos ou reações adversas. A maioria das reações adversas são reversíveis, se detectadas no início. Na ocorrência de tais reações, a dose deverá ser reduzida ou o tratamento ser interrompido, e devem ser adotadas medidas apropriadas de correção, de acordo com a opinião clínica do médico. Se a terapia com metotrexato for reiniciada, deve ser iniciada com cautela, considerando- se a necessidade de tratamento e com especial atenção às possíveis recidivas de toxicidade.

O perfil de toxicidade do metotrexato foi estudada em idosos. Devido ao potencial para diminuição da função hepática e renal¹⁴ nesta população, estes pacientes devem ser monitorados de perto para sinais¹² iniciais de toxicidade.

Quando o metotrexato é descontinuado, a artrite¹⁵ normalmente piora dentro de 3 a 6 semanas.

Tanto o médico quanto o farmacêutico devem enfatizar ao paciente que a dose recomendada é administrada semanalmente em artrite reumatóide¹ e que o uso diário equivocado da dose recomendada pode levar à toxicidade fatal.

O metotrexato é excretado principalmente pelos rins¹⁶. O uso do medicamento na presença de disfunção renal¹⁴ pode resultar no acúmulo de quantidades tóxicas ou mesmo ocorrer uma lesão renal¹⁴ adicional. O quadro renal¹⁴ destes pacientes deve ser determinado antes e durante a terapia com metotrexato e a deve ser tomada cautela adequada quando revelado prejuízo da função renal¹⁴. A dose de metotrexato deve ser reduzida ou a terapia suspensa até a função renal¹⁴ ser melhorada ou restaurada.

Se ocorrer vômito¹⁷, diarréia¹⁸, estomatite¹⁹ ou diminuição dos níveis sangüíneos, que pode resultar em desidratação²⁰, o tratamento com metotrexato deve ser interrompido até que ocorra a recuperação.

O metotrexato deve ser utilizado com extrema cautela na presença de infecção²¹, úlcera péptica²², colite²³ ulcerativa, debilidade, em crianças e idosos, e na presença de terceiro espaço significante (por exemplo, derrame²⁴ pleural).

O tratamento com REUTREXATO deve ser interrompido se houver uma queda significante na contagem sangüínea. Pacientes com granulocitopenia importante e febre²⁵ devem ser avaliados imediatamente, e normalmente, requerem terapia parenteral de antibiótico de amplo espectro. Em depressão de medula óssea grave, pode ser necessário transfusão²⁶ de sangue²⁷ ou plaquetas²⁸.

Sintomas¹³ pulmonares (especialmente tosse seca) ou pneumonite²⁹ não específica, ocorrendo durante a terapia com metotrexato, podem ser indicativos de lesão potencialmente perigosa e requer interrupção do tratamento e cuidadosa investigação. Embora clinicamente variável, o paciente típico com doença pulmonar induzida pelo metotrexato apresenta febre²⁵, tosse, dispnéia³⁰, hipoxemia e infiltração intersticial aos raios- X de tórax³¹, devendo-se excluir o processo infeccioso. Essa lesão pode ocorrer em quaisquer das doses.

Desde que é relatado que o metotrexato pode ter uma ação imunossupressora, este fator deve ser levado em consideração na avaliação do uso de REUTREXATO quando a resposta imunológica do paciente pode ser importante ou essencial. Portanto, a imunização⁹ pode ser ineficaz e a imunização⁹ com vacinas de vírus³² é contra- indicada.

Exames laboratoriais: pacientes em terapia com metotrexato devem ser monitorados de perto para que os efeitos tóxicos sejam detectados rapidamente. A avaliação antes do início da terapia deve incluir hemograma, contagem de plaquetas²⁸, enzimas hepáticas, avaliação da função renal¹⁴ e raios X de tórax³¹. Na terapia da artrite reumatóide¹, a monitoração desses parâmetros é recomendada, com exames hematológicos pelo menos uma vez por mês e avaliação da função renal¹⁴ e hepática a cada 1 ou 3 meses. Durante a dose inicial ou na mudança de dose, ou durante os períodos de maior risco de níveis sangüíneos elevados de metotrexato (ex. desidratação²⁰), monitoração mais freqüente também é indicada.

Relação entre alteração nos exames de função hepática e fibrose ou cirrose⁷ hepática não foi estabelecida. Anormalidades transitórias em exames de avaliação de função hepática foram observadas com freqüência após a administração de metotrexato, não havendo necessidade, normalmente, para se modificar a terapia.

Persistentes anormalidades nesses exames antes de nova dose e/ou diminuição dos níveis séricos de albumina³³ podem ser indicadores de séria toxicidade hepática e requerem avaliação. Testes de função hepática, incluindo albumina³³ sérica, devem ser realizados periodicamente antes de estabelecer posologia, mas são freqüentemente normais diante do desenvolvimento de fibrose ou cirrose⁷. Essas lesões podem somente ser detectadas por biópsia³⁴.

Não foi estabelecido quando realizar biópsia³⁴ hepática em pacientes com artrite reumatóide¹, tanto em termos de dose cumulativa quanto em termos de duração da terapia. Há uma experiência descrita com 217 pacientes com artrite reumatóide¹ com biópsia³⁴ de fígado³⁵ antes e durante o tratamento (após uma dose cumulativa de pelo menos 1500 mg) e com 714 pacientes com biópsia³⁴ somente durante o tratamento. Foram diagnosticados 64 (7%) casos de fibrose, e 1 (0,1%) caso de cirrose⁷. Dos 64 casos de fibrose, 60 eram leves. A coloração com reticulina é mais sensível na fase inicial de fibrose e seu uso pode aumentar esses números. É desconhecido o uso mais prolongado que aumentará esses riscos.

Testes da função pulmonar podem ser úteis se houver suspeita de doença pulmonar induzida pelo metotrexato, especialmente se as condições necessárias estiverem disponíveis. Advertências Metotrexato deve ser somente utilizado por médicos que possuem conhecimento e experiência em terapia antimetabólica.

Devido à possibilidade de sérias reações tóxicas, o paciente deve ser informado pelo médico sobre os riscos envolvidos e deve estar sob constante supervisão médica. Foram relatadas mortes com o uso de metotrexato no tratamento de artrite reumatóide¹. No tratamento de artrite reumatóide¹, o uso do metotrexato deve restringir- se a pacientes com doença severa, recalcitrante ou debilitante, que não respondem adequadamente a outras formas de terapia e, somente, quando o diagnóstico³⁶ for estabelecido e após consulta apropriada.

Monitoramento periódico de toxicidade, incluindo testes das funções hepática e renal¹⁴, contagem sangüínea completa com diferencial e contagem de plaquetas²⁸, é uma parte obrigatória da terapia com metotrexato. Biópsias hepáticas periódicas podem ser indicadas em algumas situações. Os pacientes com risco aumentado de comprometimento na eliminação de metotrexato (ex. disfunção renal¹⁴, derrames pleurais ou ascite³⁷) devem ser monitorados mais freqüentemente (vide Precauções).

O metotrexato causa hepatotoxicidade³⁸, fibrose e cirrose⁷ mas, em geral, somente após o uso prolongado. Elevações agudas das enzimas hepáticas são observadas freqüentemente; normalmente são transitórias e assintomáticas, e também não parecem ser prevista da doença hepática subsequente. A biópsia³⁴ hepática, após uso contínuo, pode apresentar alterações histológicas, e foram relatados fibrose e cirrose⁷; muitas vezes essas últimas lesões não são precedidas por sintomas¹³ ou exames anormais da função hepática.

O uso concomitante de medicamentos com potencial hepatotóxico deve ser evitado.

A terapia com metotrexato não deve ser iniciada em pacientes que ingerem álcool em excesso.

O metotrexato é tóxico para o sistema hematopoiético³⁹ e pode produzir depressão da medula óssea, anemia⁶, leucopenia⁴, trombocitopenia⁵ e sangramento.

Supressão severa inesperada da medula (algumas vezes fatal) e toxicidade gastrintestinal foram relatadas com administração concomitante de metotrexato (normalmente em dose alta) juntamente com algumas drogas antiinflamatórias não- esteroidais (AINE).

Para homens e mulheres na idade fértil, devem ser tomadas medidas apropriadas para evitar a concepção⁴⁰ durante a terapia com metotrexato. O metotrexato tem sido relatado em causar morte fetal e/ou anomalias congênitas. Após a suspensão da terapia com metotrexato, o risco de anormalidades genéticas ainda pode persistir. Assim, tanto os homens e as mulheres devem ser orientados em evitar relações sexuais que podem levar a concepção⁴⁰ por um período não definido (no mínimo 8 semanas), após o tratamento para garantir o restabelecimento da produção normal das células germinais.

Diarréia¹⁸ e estomatite¹⁹ ulcerativa requerem a interrupção da terapia; do contrário, enterites hemorrágicas e morte por perfuração do intestino podem ocorrer.

A terapia com metotrexato em pacientes com função renal¹⁴ deficiente deve ser realizada com extrema cautela e em doses reduzidas porque a disfunção renal¹⁴ poderá prolongar a eliminação do metotrexato.

A interrupção da terapia com metotrexato deve ser considerada como conseqüência da toxicidade nas seguintes situações: Sintomas¹³ pulmonares (especialmente tosse seca), evidência persistente da função hepática prejudicada, supressão do sistema hematopoiético³⁹, estomatite¹⁹ ulcerativa, fibrose hepática significante, função renal¹⁴ prejudicada, diarréia¹⁸ severa, gravidez³.  

Interações Medicamentosas - REUTREXATO

O metotrexato se liga parcialmente à albumina³³ sérica e a toxicidade pode ser aumentada em conseqüência do deslocamento determinado por certos medicamentos, tais como salicilatos, fenilbutazona, fenitoína e sulfonamidas.

O transporte tubular renal¹⁴ também é diminuído por probenecida, salicilatos e ácidos orgânicos fracos tais como antiinflamatórios não- esteroidais.

Antibióticos orais, tais como tetraciclinas, cloranfenicol e antibióticos de amplo espectro não absorvíveis, podem diminuir a absorção intestinal do metotrexato ou interferir com a circulação⁴¹ enteroepática por inibição da flora intestinal e supressão do metabolismo⁴² da droga pela bactéria⁴³. Trimetoprima/sulfametoxazol tem sido relatada em aumentar a depressão da medula óssea em alguns pacientes recebendo metotrexato. Portanto, deve- se ter cuidado quando antiinflamatórios não-esteroidais, salicilatos e fármacos mencionadas acima são administrados concomitantemente com metotrexato.

Em pacientes com artrite reumatóide¹, ensaios clínicos controlados têm incluído o uso de doses constantes de antiinflamatórios não- esteroidais sem observar problemas. Portanto, é recomendado que a dose de metotrexato seja cuidadosamente controlada durante o tratamento com antiinflamatórios não-esteroidais.

Preparações vitamínicas contendo ácido fólico ou seus derivados podem diminuir a resposta ao metotrexato sistemicamente administrado.  

Reações Adversas e Alterações de Exames Laboratoriais

As reações adversas mais comuns relatadas em estudos em pacientes com artrite reumatóide¹ envolvem o sistema gastrointestinal. Sintomas¹³ incluem náusea⁴⁴, estomatites, desconforto gastrointestinal, diarréia¹⁸, vômito¹⁷ e anorexia⁴⁵. Alterações laboratoriais incluem elevação das enzimas hepáticas e, ocasionalmente, diminuição da contagem de células brancas. Em geral, a incidência² e a severidade dos efeitos colaterais são consideradas como sendo relacionadas a dose de metotrexato.

A incidência² de reações adversas em estudos duplo- cegos em pacientes com artrite reumatóide¹ tratado com dose oral baixa de metotrexato (7,5 a 15 mg/semana), são listadas abaixo. Todos os pacientes estavam recebendo antiinflamatórios não-esteroidais concomitantemente e alguns também, estavam recebendo doses baixas de corticosteróides.

Incidência² maior do que 10%: significante elevação das enzimas hepáticas e náuseas⁴⁶.

Incidência² de 3% a 10%: estomatite¹⁹, desconforto gastrointestinal, dermatite⁴⁷, diarréia¹⁸, dor de cabeça e vômitos⁴⁸. Incidência² de 1% a 3%: alopécia⁴⁹, anorexia⁴⁵, vertigem⁵⁰ e infecção²¹.

Incidência² menor que 1%: dor torácica, epistaxe⁵¹, prurido⁵², tinitus, úlcera⁵³ vaginal, leucopenia⁴ (< 3.000/mm3), diminuição de plaquetas²⁸ (< 100.000/mm3).

Outras reações, usualmente relatadas em maior dose, em quimioterapia⁵⁴ antineoplásica são as seguintes:

Pele: urticária⁵⁵, fotossensibilidade, despigmentação, equimose⁵⁶, telangiectasia, acne⁵⁷, furunculose. Lesões de psoríase⁵⁸ pode ser agravada pela exposição concomitante à radiação ultravioleta.

Sangue²⁷: anemia⁶, hipogamaglobulinemia, hemorragia⁵⁹ em vários locais, septicemia.

Sistema alimentar:: faringite⁶⁰, hematemese, melena⁶¹, ulceração gastrintestinal e sangramento, enterite, toxicidade hepática resultante de atrofia⁶² aguda hepática, necrose⁶³, alteração da gordura⁶⁴, fibrose periportal, ou cirrose⁷ hepática.

Sistema urogenital: insuficiência renal⁶⁵, azotemia, cistite⁶⁶, hematúria⁶⁷; oogênese ou espermatogênese deficiente, oligoespermia transitória, disfunção menstrual, aborto, defeitos fetais, nefropatia⁶⁸ severa.

Sistema pulmonar: mortes por pneumonite²⁹ intersticial têm sido relatadas e doença pulmonar intersticial obstrutiva crônica tem ocorrido ocasionalmente.

Sistema nervoso⁶⁹ central: sonolência, visão borrosa. Afasia⁷⁰, hemiparesia, paresia⁷¹ e convulsões também ocorreram após administração de metotrexato. Após doses baixas, raros pacientes relataram disfunção cognitiva sutil transitória, alteração de humor ou sensações cranianas não usuais.

Outras raras reações foram relacionadas ou atribuídas ao uso de metotrexato, tais como alterações metabólicas, diabetes⁷², osteoporose⁷³, perda da libido/impotência⁷⁴, e morte súbita. Dermatite⁴⁷ de radiação e queimadura de sol podem voltar pelo uso de metotrexato. Alguns casos de reações tipo anafiláticas foram relatados.  

Posologia e Modo de Usar - REUTREXATO

Artrite reumatóide¹: o paciente deve ser completamente informado sobre os riscos envolvidos e deve estar sob constante supervisão médica. As avaliações hematológicas, das funções hepática, renal¹⁴ e pulmonar devem ser feitas pela história, exame físico e laboratorial antes do início, periodicamente, durante e antes de reinstituir a terapia com metotrexato. Medidas apropriadas devem ser tomadas para impedir a concepção⁴⁰ durante a terapia com metotrexato.

Tanto o médico quanto o farmacêutico devem enfatizar ao paciente que a dose recomendada é administrada semanalmente em artrite reumatóide¹ e que o uso diário equivocado da dose recomendada pode levar à toxicidade fatal.

Todos os esquemas devem ser individualmente acertados para cada paciente. Uma dose teste inicial pode ser administrada antes do esquema regular de posologia para detectar alguma sensibilidade maior para efeitos adversos. Contagem sangüínea completa com plaquetas²⁸ deverá ser avaliada 7 a 10 dias após o início do tratamento.

Artrite reumatóide¹: esquemas recomendados de dose inicial:

1) dose oral única de 7,5 mg uma vez por semana.

2) Posologia oral fracionada de 2,5 mg, a cada 12 horas, por três doses administradas como um ciclo, uma vez por semana.

A resposta terapêutica normalmente começa em 3 a 6 semanas e o paciente pode continuar a melhorar por outras 12 semanas ou mais.

As posologias de cada esquema devem ser aumentadas para 15 mg/semana, após 6 semanas, em pacientes que não responderem ao tratamento. Se necessário, a dose pode ser ajustada gradualmente para alcançar uma resposta ótima, mas não deve exceder, normalmente, uma dose semanal total de 20 mg.

Uma vez alcançada a resposta clínica, cada esquema posológico deve ser reduzido, para a menor dose efetiva possível e com o maior intervalo possível. Embora raro, alguns pacientes podem ser mantidos em doses de 2,5 mg/semana.

A duração ótima da terapia é desconhecida. Dados limitados disponíveis de estudos a longo prazo indicam que a melhora clínica inicial é mantida por pelo menos 2 anos com a manutenção da terapia. Quando o metotrexato é interrompido, a artrite¹⁵ normalmente piora dentro de 3 a 6 semanas.