TRIATEC PREVENT

FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES - TRIATEC PREVENT

USO ADULTO

Via oral

Cápsulas. Embalagens com 15 e 30 unidades.

Composição

Cada cápsula contém:

Ramipril ....................10 mg

Excipientes q.s.p....................1 cápsula

(amido de milho pré- gelatinizado).

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE - TRIATEC PREVENT

Modo de ação

O ramiprilato, metabólito ativo do pró- fármaco ramipril, inibe a enzima¹ dipeptidilcarboxipeptidase I (sinônimos: enzima¹ conversora de angiotensina (ECA), cininase II). No plasma² e tecidos, esta enzima¹ catalisa a conversão de angiotensina I em angiotensina II, substância vasoconstritora ativa, assim como o esgotamento da bradicinina, substância vasodilatadora ativa. A redução da formação de angiotensina II e a inibição do esgotamento de bradicinina leva à vasodilatação.

Como a angiotensina II também estimula a secreção de aldosterona, o ramiprilato promove redução da secreção de aldosterona. O aumento da atividade de bradicinina contribui, provavelmente, para os efeitos cárdio- protetor e endotélio-protetor observados em estudos com animais. Ainda não está estabelecida também, a relação destes efeitos, com certas reações adversas (por exemplo: tosse irritativa).

Os inibidores da ECA são eficazes mesmo em pacientes com hipertensão³ de baixa renina. A resposta média ao inibidor da ECA em monoterapia é menor em pacientes negros (afro- caribenhos) e hipertensos (geralmente população hipertensa de baixa renina) do que em pacientes não-negros.

Ramipril reduz a necessidade de procedimentos de revascularização em pacientes com alto risco cardiovascular, como coronariopatia (com ou sem antecedentes de infarto do miocárdio⁴), caso anterior de acidente vascular cerebral⁵ ou de doença vascular periférica⁶.

Ramipril reduz a taxa de complicações diabéticas (nefropatia⁷ manifesta, necessidade de intervenção a laser ou diálise⁸) em pacientes que apresentam diabete associada a pelo menos um fator adicional de risco (microalbuminúria⁹, hipertensão³, alto nível de colesterol¹⁰, baixo nível de HDL¹¹- colesterol¹⁰ ou fumante).

Propriedades farmacodinâmicas

A administração de ramipril causa redução acentuada da resistência arterial periférica. Geralmente, não ocorrem alterações significativas no fluxo plasmático renal¹² e na taxa de filtração glomerular.

A administração de ramipril em pacientes com hipertensão³ promove redução da pressão sangüínea¹³, tanto na posição supina quanto na posição ereta, sem causar aumento compensatório na freqüência cardíaca.

Na maioria dos pacientes, o início do efeito anti- hipertensivo torna-se aparente após 1 ou 2 horas da administração oral de dose única, sendo que o efeito máximo é alcançado 3 a 6 horas após essa administração. A duração do efeito anti-hipertensivo de uma dose única é geralmente de 24 horas.

O efeito anti- hipertensivo máximo com a administração contínua de ramipril é geralmente observado após 3 a 4 semanas. Foi demonstrado que o efeito anti-hipertensivo é sustentado em tratamentos prolongados durante dois anos.

A interrupção abrupta de ramipril não produz aumento rebote rápido e excessivo na pressão sangüínea¹³.

O estudo AIRE demonstrou que o ramipril reduz o risco de mortalidade¹⁴ em 27% quando comparado ao placebo, em pacientes com evidência clínica de insuficiência cardíaca¹⁵ que iniciaram o tratamento 3 a 10 dias após infarto¹⁶ agudo¹⁷ do miocárdio. Sub- análises revelaram que os riscos de morte súbita e da progressão de insuficiência cardíaca¹⁵ severa/resistente sofreram reduções adicionais (30% e 23%, respectivamente). Adicionalmente, a probabilidade de hospitalização posterior devido à insuficiência cardíaca¹⁵ foi reduzida em 26%.

Em pacientes com nefropatia⁷ manifesta, diabéticos ou não- diabéticos, ramipril reduz a taxa de progressão da insuficiência renal¹⁸ e do desenvolvimento do estágio final da insuficiência renal¹⁸, bem como a necessidade de diálise⁸ ou transplante renal¹². Em pacientes com nefropatia⁷ incipiente, diabéticos ou não-diabéticos, ramipril reduz a taxa de excreção de albumina¹⁹.

No estudo controlado com placebo "Avaliação do efeito preventivo no coração²⁰" (HOPE), com duração de cinco anos, conduzido em pacientes com 55 anos ou mais, apresentando risco cardiovascular aumentado devido a doenças vasculares (doença cardíaca coronariana manifesta, história de acidente vascular cerebral⁵ ou história de doença vascular periférica⁶) ou apresentando diabetes mellitus²¹ com no mínimo um fator de risco²² adicional (microalbuminúria⁹, hipertensão³, níveis elevados de colesterol¹⁰ total, baixos níveis de HDL¹¹- colesterol¹⁰, tabagismo), ramipril foi administrado concomitante a uma terapia padrão em 4.645 pacientes com objetivo de prevenção.

Este estudo mostrou que ramipril reduz de maneira significativa a incidência²³ de infarto do miocárdio⁴, acidente vascular cerebral⁵ ou mortes causadas por doenças cardiovasculares²⁴. Além disso, ramipril reduz a mortalidade¹⁴ total, bem como a necessidade de revascularizações, e atrasa o início e a progressão da insuficiência cardíaca congestiva²⁵. Na população em geral e entre os diabéticos, ramipril reduz o risco de desenvolvimento de nefropatia⁷. Ramipril também reduz a ocorrência de microalbuminúria⁹. Estes efeitos foram observados tanto em pacientes hipertensos como em pacientes normotensos.

Propriedades farmacocinéticas

O pró- fármaco ramipril passa por um extenso metabolismo²⁶ hepático pré-sistêmico, que é essencial para a formação do ramiprilato, único metabólito ativo (por meio de hidrólise, que ocorre predominantemente no fígado²⁷). Adicionalmente a esta ativação em ramiprilato, o ramipril é glicuronizado e transformado em ramipril dicetopiperazina (éster). O ramiprilato também é glicuronizado e transformado em ramiprilato de dicetopiperazina (ácido).

Como resultado dessa ativação/metabolização do pró- fármaco, a biodisponibilidade do ramipril administrado por via oral é de aproximadamente 20%.

A biodisponibilidade do ramiprilato após administração oral de 2,5 e 5,0 mg de ramipril é de aproximadamente 45% comparada a sua disponibilidade após a administração intravenosa das mesmas doses.

Após a administração oral de 10 mg de ramipril radiomarcado, aproximadamente 40% da radioatividade total é excretada nas fezes e aproximadamente 60% na urina²⁸. Após administração intravenosa de ramipril, aproximadamente 50 a 60% da dose foi detectada na urina²⁸ (como ramipril e seus metabólitos); aproximadamente 50% foi eliminada aparentemente por vias não- renais. Após a administração intravenosa de ramiprilato, aproximadamente 70% da substância e seus metabólitos foi encontrado na urina²⁸ - indicando eliminação não-renal¹² de ramiprilato de aproximadamente 30%. Após a administração oral de 5 mg de ramipril em pacientes com drenagem²⁹ dos ductos biliares, aproximadamente a mesma quantidade de ramipril e seus metabólitos foi excretada pela urina²⁸ e pela bile³⁰ nas primeiras 24 horas.

Aproximadamente 80 a 90% dos metabólitos encontrados na urina²⁸ e na bile³⁰ foram identificados como ramiprilato ou metabólitos do ramiprilato. Ramipril glicuronídeo e ramipril dicetopiperazina representaram aproximadamente 10 a 20% da quantidade total de metabólitos, enquanto que a quantidade de ramipril não metabolizado foi de aproximadamente 2%.

Estudos realizados em animais durante a fase de amamentação³¹ demonstraram que o ramipril passa para o leite materno.

O ramipril é rapidamente absorvido após a administração oral. Como foi determinado através da recuperação da radioatividade na urina²⁸, que representa apenas uma das vias de eliminação, a absorção de ramipril é de pelo menos 56%. A administração de ramipril concomitante com alimentos não apresenta efeito relevante sobre a absorção.

As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 1 hora após a administração oral. A meia- vida de eliminação é de aproximadamente 1 hora. As concentrações plasmáticas máximas de ramiprilato são atingidas em 2 a 4 horas após a administração oral de ramipril.

A queda das concentrações plasmáticas do ramiprilato é polifásica. A meia- vida da distribuição inicial e da fase de eliminação é de aproximadamente 3 horas. É seguida por uma fase intermediária (meia-vida de aproximadamente 15 horas) e por uma fase terminal com concentrações plasmáticas de ramiprilato muito baixas e com meia-vida de aproximadamente 4 a 5 dias.

A fase terminal está relacionada à dissociação lenta do ramiprilato da sua ligação restrita, mas saturável, à ECA.

Apesar da longa fase terminal, a dose única diária maior ou igual a 2,5 mg de ramipril promove concentrações plasmáticas de ramiprilato no estado de equilíbrio após aproximadamente 4 dias. A meia- vida "efetiva", que é relevante para a determinação da dose, é de 13 a 17 horas quando da administração de doses múltiplas.

Após administração intravenosa, o volume de distribuição sistêmica de ramipril é de aproximadamente 90 L e o volume de distribuição sistêmica relativa do ramiprilato é de aproximadamente 500 L.

Em estudos in vitro, o ramiprilato demonstrou constantes inibitórias gerais de 7 pmol/L e meia- vida de dissociação da ECA de 10,7 horas, que são indicativos de alta potência.

As taxas de ligação à proteína do ramipril e do ramiprilato são de aproximadamente 73% e 56%, respectivamente.

Em voluntários saudáveis com idade entre 65 e 76 anos, os parâmetros farmacocinéticos do ramipril e do ramiprilato são semelhantes aos de voluntários saudáveis jovens.

A excreção renal¹² do ramiprilato é reduzida em pacientes com alterações da função renal¹² e o clearance renal¹² do ramiprilato é proporcionalmente relacionado ao clearance da creatinina³². Isso resulta na elevação das concentrações plasmáticas de ramiprilato, que diminuem de maneira mais lenta do que em pessoas com função renal¹² normal.

A alteração da função hepática retarda a ativação de ramipril à ramiprilato quando são administradas doses elevadas (10 mg) de ramipril, resultando na elevação do nível plasmático de ramipril e na diminuição da eliminação de ramiprilato.

Assim como em pessoas saudáveis e pacientes com hipertensão³, também não foi observado acúmulo relevante de ramipril e ramiprilato após administração oral de 5 mg de ramipril uma vez ao dia, durante 2 semanas, em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva²⁵.

Dados de segurança pré- clínica

Toxicidade aguda

Com uma DL50
superior a 10.000 mg/Kg de peso corpóreo em camundongos e ratos e superior a 1000 mg/Kg de peso corpóreo em cães da raça beagle, considerou- se que a administração oral de ramipril não apresenta toxicidade aguda.

Toxicidade crônica

Estudos de toxicidade crônica foram conduzidos em ratos, cães e macacos. Em ratos, doses diárias na ordem de 40 mg/Kg de peso corpóreo provocaram alterações nos eletrólitos plasmáticos e anemia³³. Com doses diárias ? 3,2 mg/Kg de peso corpóreo, foram encontradas algumas evidências de alterações na morfologia renal¹² (atrofia³⁴ do túbulo distal). Entretanto, estes efeitos podem ser explicados farmacodinamicamente e são característicos desta classe de substâncias. Doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo foram toleradas por ratos sem que fossem observados efeitos tóxicos. A atrofia³⁴ tubular foi observada em ratos, mas não em cães e macacos.

Como uma expressão da atividade farmacodinâmica do ramipril (um sinal³⁵ do aumento da produção de renina como reação à redução da formação de angiotensina II), foi observada hipertrofia³⁶ pronunciada do aparelho justaglomerular em cães e macacos - especialmente com doses diárias ? 250 mg/Kg de peso corpóreo. Também foram observadas, em cães e macacos, alterações nos eletrólitos plasmáticos e no perfil sangüíneo. Cães e macacos toleraram doses de 2,5 mg/Kg de peso corpóreo e 8 mg/Kg de peso corpóreo, respectivamente, sem que fossem observados efeitos tóxicos.

Toxicidade reprodutiva

Estudos de toxicidade reprodutiva foram conduzidos em ratos, coelhos e macacos e não evidenciaram nenhuma propriedade teratogênica.

A fertilidade não foi alterada tanto nas fêmeas quanto nos machos.

A administração de doses diárias de ramipril ? 50 mg/Kg de peso corpóreo em ratas durante o período fetal e o período de amamentação³¹ produziu danos renais irreversíveis (dilatação da pelvis renal¹²) na prole.

Quando inibidores da ECA foram administrados em mulheres durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez³⁷, foram observados efeitos tóxicos nos fetos e recém- nascidos, incluindo - às vezes em conjunto com oligoidrâmnios (provavelmente como resultado de alteração da função renal¹² fetal) - deformidades crânio³⁸-faciais, hipoplasias pulmonares, contraturas nos membros fetais, hipotensão³⁹, anúria⁴⁰, insuficiência renal¹⁸ irreversível e reversível, assim como óbito. Também foram relatados em humanos partos prematuros, crescimento intra-uterino retardado e persistência do ducto de Botallo. Entretanto, não é conhecido se estes fenômenos são uma conseqüência da exposição aos inibidores da ECA.

Toxicidade imunológica

Estudos toxicológicos demonstraram que o ramipril não possui nenhum efeito imunotóxico.

Mutagenicidade

Testes extensivos de mutagenicidade utilizando vários sistemas de testes, demonstraram que o ramipril não apresenta nenhuma propriedade mutagênica ou genotóxica.

Carcinogenicidade

Estudos prolongados em ratos e camundongos não demonstraram nenhuma indicação de efeito tumorigênico.

Em ratos, túbulos renais com células oxifílicas e túbulos com hiperplasia⁴¹ celular oxifílica foram considerados como uma resposta às alterações funcionais e morfológicas e não como uma resposta neoplásica ou pré- neoplásica.

RESULTADOS DE EFICÁCIA - TRIATEC PREVENT

A eficácia de ramipril está comprava nos seguintes estudos: "Effects of an angiotensin- converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators." (YUSUF, S. 2000);Ref "Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus²¹: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators." (HOPE 2000);Ref "ACE for whom? Implications for clinical practice of post-infarct trials." (WALSH, J. T. 1995) Ref

INDICAÇÕES - TRIATEC PREVENT

Prevenção de infarto do miocárdio⁴, acidente vascular cerebral⁵ ou morte por patologia cardiovascular e redução da necessidade de realização de procedimentos de revascularização, em pacientes com alto risco cardiovascular, como coronariopatia manifesta (com ou sem antecedentes de infarto do miocárdio⁴), caso anterior de acidente vascular cerebral⁵ ou de doença vascular periférica⁶.

Prevenção de infarto do miocárdio⁴, acidente vascular cerebral⁵ ou morte por patologia cardiovascular, em pacientes diabéticos.

Prevenção da progressão de microalbuminúria⁹ e nefropatia⁷ manifesta.

CONTRA-INDICAÇÕES - TRIATEC PREVENT

TRIATEC® Prevent (ramipril) não deve ser utilizado:

Em pacientes com hipersensibilidade ao ramipril, à qualquer outro inibidor da ECA ou à qualquer um dos componentes da formulação;

Em pacientes com história de angioedema⁴²;

Em pacientes com estenose da artéria⁴³ renal¹² hemodinamicamente relevante, bilateral ou unilateral;

Em pacientes com quadro hipotensivo ou hemodinamicamente instáveis;

Durante a gravidez³⁷ e

Durante a amamentação³¹.

Deve- se evitar o uso concomitante de inibidores da ECA e tratamentos extracorpóreos nos quais o sangue⁴⁴ entra em contato com superfícies carregadas negativamente, pois pode causar reações anafilactóides graves. Estes tratamentos extracorpóreos incluem diálises ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (por exemplo: poliacrilonitrila) e aferese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO - TRIATEC PREVENT

TRIATEC® Prevent (ramipril) deve ser deglutido inteiro, sem mastigar e com uma quantidade suficiente de líquido (aproximadamente, meio copo de água). TRIATEC® Prevent (ramipril) pode ser ingerido antes, durante ou após as refeições, visto que a absorção de ramipril não é significativamente afetada por alimentos.

Depois de aberto, o medicamento deve ser mantido em sua embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

POSOLOGIA - TRIATEC PREVENT

A posologia é baseada no efeito desejado e na tolerabilidade dos pacientes ao medicamento. O tratamento com TRIATEC® Prevent (ramipril) é geralmente a longo prazo. A duração do tratamento é determinada pelo médico em cada caso.

Prevenção do infarto do miocárdio⁴, acidente vascular cerebral⁵ ou morte por patologia cardiovascular e redução da necessidade de realização de procedimentos de revascularização em pacientes com alto risco cardiovascular; prevenção de infarto do miocárdio⁴, acidente vascular cerebral⁵ ou morte por patologia cardiovascular em pacientes diabéticos ou prevenção da progressão de microalbuminúria⁹ e nefropatia⁷ manifesta

Recomenda- se a administração de uma dose inicial de 2,5 mg de ramipril (TRIATEC® 2,5 mg) uma vez ao dia. A dose deve ser gradualmente aumentada, dependendo da tolerabilidade do paciente. Após uma semana de tratamento, recomenda-se duplicar a dose para 5 mg de ramipril (TRIATEC® 5 mg). Após outras três semanas, aumentar a dose para 10 mg de ramipril (TRIATEC® Prevent 10 mg).

Dose usual de manutenção: 10 mg/dia de TRIATEC® Prevent (ramipril).

Doses acima de 10 mg de TRIATEC® Prevent (ramipril) uma vez ao dia não foram adequadamente avaliadas em estudos clínicos controlados.

Pacientes com insuficiência renal¹⁸ grave, definidos por um clearance de creatinina³² < 0,6 mL/segundo, não foram adequadamente avaliados.

Populações especiais

Em pacientes com alteração da função renal¹² apresentando clearance de creatinina³² entre 50 e 20 mL/min/1,73 m² de área de superfície corpórea, a dose inicial é geralmente de 1,25 mg de TRIATEC® Prevent (ramipril). A dose diária máxima permitida nesses pacientes é de 5 mg de TRIATEC® Prevent (ramipril).

Quando a deficiência de sal ou líquidos não for completamente corrigida, em pacientes com hipertensão³ grave, assim como em pacientes nos quais um quadro de hipotensão³⁹ constituiria um risco particular (por ex.: estenose relevante de artérias coronarianas ou cerebrais), uma dose inicial diária reduzida de 1,25 mg de TRIATEC® Prevent (ramipril) deve ser considerada.

Em pacientes tratados previamente com diuréticos⁴⁵, deve se descontinuar o diurético⁴⁶, no mínimo, 2 a 3 dias ou mais (dependendo da duração da ação do diurético⁴⁶) antes de se iniciar o tratamento com TRIATEC® Prevent (ramipril) ou que seja, pelo menos, reduzida gradativamente a dose do diurético⁴⁶. Geralmente, a dose inicial em pacientes tratados previamente com um diurético⁴⁶ é de 1,25 mg de TRIATEC® Prevent (ramipril).

Em pacientes com insuficiência hepática⁴⁷, a resposta ao tratamento com TRIATEC® Prevent (ramipril) pode estar tanto aumentada quanto diminuída. O tratamento com TRIATEC® Prevent (ramipril) nesses pacientes deverá, portanto, ser iniciado somente sob rigorosa supervisão médica. A dose máxima diária permitida nesses pacientes é de 2,5 mg de TRIATEC® Prevent (ramipril).

Em pacientes idosos, uma dose diária inicial reduzida de 1,25 mg de TRIATEC® Prevent (ramipril) deve ser considerada.

ADVERTÊNCIAS - TRIATEC PREVENT

Angioedema⁴² de cabeça, pescoço ou extremidades

Caso ocorra o desenvolvimento de edema angioneurótico⁴⁸ durante o tratamento com inibidores da ECA, há necessidade de interrupção imediata do fármaco.

Angioedema⁴² da face, extremidades, lábios, língua⁴⁹, glote⁵⁰ ou laringe⁵¹ têm sido relatados em pacientes tratados com inibidores da ECA. O tratamento emergencial de angioedema⁴² com risco de vida inclui administração imediata de epinefrina (administração subcutânea ou intravenosa lenta), acompanhado de monitorização do ECG e da pressão sangüínea¹³. Recomenda- se hospitalização e monitorização do paciente por no mínimo 12 a 24 horas e alta hospitalar somente após o desaparecimento completo dos sintomas⁵².

Angioedema⁴² intestinal

Angioedema⁴² intestinal tem sido relatado em pacientes tratados com inibidores da ECA. Esses pacientes se apresentaram com dor abdominal (com ou sem náusea⁵³ ou vômito⁵⁴); em alguns casos também ocorreram angioedema⁴² facial. Os sintomas⁵² de angioedema⁴² intestinal foram resolvidos após a interrupção da administração de inibidores da ECA.

Dirigindo veículos ou realizando outras tarefas que requeiram atenção

Algumas reações adversas (por exemplo: alguns sintomas⁵² de redução da pressão sangüínea¹³, como superficialização de consciência e vertigem⁵⁵) podem prejudicar a habilidade de concentração e reação do paciente e, portanto, constituem um risco em situações em que estas habilidades são importantes (por exemplo: dirigir veículos ou operar máquinas).

Risco de uso por via de administração não recomendada

Não há estudos dos efeitos de TRIATEC® Prevent (ramipril) administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via oral.

O tratamento com TRIATEC® Prevent (ramipril) requer acompanhamento médico regular.

Monitorização da função renal¹²

Recomenda- se monitorização da função renal¹², principalmente nas primeiras semanas de tratamento com um inibidor da ECA. Uma monitorização cuidadosa é particularmente necessária em pacientes com:

Insuficiência cardíaca¹⁵;

Doença vascular⁵⁶ renal¹², incluindo pacientes com estenose unilateral de artéria⁴³ renal¹² hemodinamicamente relevante. Neste grupo de pacientes, mesmo um pequeno aumento da creatinina³² sérica pode ser indicativo de perda unilateral da função renal¹²;

Alteração da função renal¹² e

Transplante renal¹².

Monitorização eletrolítica

Recomenda- se monitorização regular do potássio sérico. Em pacientes com alteração da função renal¹², é necessária monitorização mais freqüente do potássio sérico.

Monitorização hematológica

A contagem de leucócitos⁵⁷ deve ser monitorizada para detectar uma possível leucopenia⁵⁸. Avaliações mais freqüentes são recomendadas na fase inicial do tratamento, em pacientes com alteração da função renal¹², naqueles com doença de colágeno (por exemplo: lúpus eritematoso ou esclerodermia) concomitante ou naqueles tratados com outros medicamentos que podem causar alterações no perfil hematológico (ver item "REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS").

Gravidez³⁷

TRIATEC® Prevent (ramipril) não deve ser administrado durante a gravidez³⁷. Portanto, a possibilidade de gravidez³⁷ deve ser excluída antes do início do tratamento. A gravidez³⁷ deve ser evitada nos casos em que o tratamento com inibidores da ECA é indispensável.

O tratamento com TRIATEC® Prevent (ramipril) deve ser interrompido, por exemplo, com a substituição por outra forma de tratamento em pacientes que pretendem engravidar.

Se a paciente engravidar durante o tratamento, TRIATEC® Prevent (ramipril) deve ser substituído assim que possível por tratamento sem inibidores da ECA. Caso contrário, existe risco de dano fetal.

Não é conhecido se a exposição limitada somente ao primeiro trimestre de gravidez³⁷ pode causar dano fetal.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez³⁷.

Categoria de risco na gravidez³⁷: categoria D.

Lactação⁵⁹

Caso o tratamento com TRIATEC® Prevent (ramipril) seja necessário durante a lactação⁵⁹, a paciente não deve amamentar, evitando que o lactente⁶⁰ receba quantidades pequenas de ramipril por meio do leite materno.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO - TRIATEC PREVENT

Pacientes idosos

Alguns pacientes idosos podem ser especialmente responsivos ao tratamento com inibidores da ECA. Recomenda- se avaliação da função renal¹² no início do tratamento. Ver também o item "POSOLOGIA".

Crianças

Não existem dados suficientes disponíveis sobre o uso de TRIATEC® Prevent (ramipril) em crianças.

Grupos de risco

Pacientes com sistema renina- angiotensina hiperestimulado

São recomendados cuidados especiais no tratamento de pacientes com o sistema renina- angiotensina hiperestimulado (ver item "POSOLOGIA"). Estes pacientes estão sob risco de uma queda aguda pronunciada da pressão sangüínea¹³ e deterioração da função renal¹² devido à inibição da ECA, especialmente quando um inibidor da ECA ou um diurético⁴⁶ concomitante é administrado pela primeira vez ou é administrado em uma dose maior pela primeira vez. Em ambos os casos deve-se realizar monitorização rigorosa da pressão sangüínea¹³ até que se exclua a possibilidade de queda aguda da pressão sangüínea¹³.

A ativação significante do sistema renina- angiotensina pode ser precipitada, por exemplo:

Em pacientes com hipertensão³ severa e, principalmente, com hipertensão³ maligna. A fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial;

Em pacientes com insuficiência cardíaca¹⁵, principalmente com insuficiência⁶¹ grave ou tratados com outras substâncias que apresentam potencial anti- hipertensivo. Em caso de insuficiência cardíaca¹⁵ grave, a fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial;

Em pacientes com impedimento hemodinamicamente relevante do influxo ou do efluxo ventricular esquerdo (por exemplo: estenose da válvula aórtica ou da válvula mitral). A fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial;

Em pacientes com estenose da artéria⁴³ renal¹² hemodinamiamente relevante. A fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial. A interrupção do tratamento com diuréticos⁴⁵ pode ser necessária. Ver sub- item "Monitorização da função renal¹²", logo abaixo;

Em pacientes pré- tratados com diuréticos⁴⁵, nos quais a interrupção do tratamento ou a diminuição da dose de diurético⁴⁶ não é possível, a fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial;

Em pacientes que apresentam ou podem desenvolver deficiência hídrica ou salina (como resultado da ingestão insuficiente de sais ou líquidos, ou como resultado de diarréia⁶², vômito⁵⁴ ou sudorese⁶³ excessiva, nos casos em que a reposição de sal ou líquidos é inadequada).

Geralmente recomenda- se que, quadros de desidratação⁶⁴, hipovolemia⁶⁵ ou deficiência de sal sejam corrigidos antes do início do tratamento (em pacientes com insuficiência cardíaca¹⁵, entretanto, isto deve ser cuidadosamente avaliado em relação ao risco de sobrecarga de volume). Caso esta condição torne-se clinicamente relevante, o tratamento com TRIATEC® Prevent (ramipril) deve ser iniciado ou continuado somente se medidas apropriadas forem empregadas simultaneamente, prevenindo a queda excessiva da pressão arterial e deterioração da função renal¹².

Pacientes com doenças hepáticas

Em pacientes com alteração da função hepática, a resposta ao tratamento com TRIATEC® Prevent (ramipril) pode estar reduzida ou aumentada. Adicionalmente, em pacientes que apresentam cirrose⁶⁶ hepática severa com presença de edema⁶⁷ e/ou ascite⁶⁸, o sistema renina- angiotensina pode estar significativamente ativado; portanto, deve-se ter cautela especial no tratamento destes pacientes (ver item "POSOLOGIA")

Pacientes com risco especial de queda acentuada da pressão sangüínea¹³

A fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial em pacientes que apresentam risco de queda acentuada indesejável da pressão sangüínea¹³ (ex. pacientes com estenoses de artérias coronarianas ou artérias cerebrais hemodinamicamente relevantes).

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - TRIATEC PREVENT

Associações contra- indicadas

Tratamentos extracorpóreos nos quais o sangue⁴⁴ entra em contato com superfícies carregadas negativamente, como diálise⁸ ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (por exemplo: membranas de poliacrilonitrila) e aferese de lipoproteína de baixa densidade com sulfato de dextrano: risco de reações anafilactóides graves (ver item "CONTRA- INDICAÇÕES").

Associações não- recomendadas

Sais de potássio e diuréticos⁴⁵ poupadores de potássio: o aumento da concentração de potássio sérico pode ser precipitado. O tratamento concomitante com sais de potássio ou diuréticos⁴⁵ poupadores de potássio (por exemplo: espironolactona) requer monitorização rigorosa do potássio sérico.

Associações que exigem precauções no uso

Agentes anti- hipertensivos (por exemplo: diuréticos⁴⁵) e outras substâncias com potencial anti-hipertensivo (por exemplo: nitratos, antidepressivos tricíclicos e anestésicos): a potencialização do efeito anti-hipertensivo pode ser precipitada (em relação aos diuréticos⁴⁵: ver itens "Grupos de risco", "REAÇÕES ADVERSAS" e "POSOLOGIA"). Recomenda-se monitorização regular do sódio sérico em pacientes recebendo terapia concomitante com diuréticos⁴⁵.

Vasoconstritores simpatomiméticos: podem reduzir o efeito anti- hipertensivo de TRIATEC® Prevent (ramipril). Recomenda-se monitorização cuidadosa da pressão sangüínea¹³.

Alopurinol, imunossupressores, corticosteróides, procainamida, citostáticos e outras substâncias que podem alterar o perfil hematológico: aumento da probabilidade de ocorrência de reações hematológicas (ver item "ADVERTÊNCIAS").

Sais de lítio: a excreção de lítio pode ser reduzida pelos inibidores da ECA. Esta redução pode levar ao aumento dos níveis séricos de lítio e ao aumento da toxicidade relacionada ao lítio. Portanto, os níveis de lítio devem ser monitorizados.

Agentes antidiabéticos (por exemplo: insulina⁶⁹ e derivados de sulfoniluréia): os inibidores da ECA podem reduzir a resistência à insulina⁷⁰. Em casos isolados, esta redução pode causar reações hipoglicêmicas em pacientes tratados concomitantemente com antidiabéticos. Portanto, recomenda- se monitorização cuidadosa da glicemia⁷¹ durante a fase inicial da co-administração.

Associações a serem consideradas

Antiinflamatórios não- esteroidais (por exemplo: indometacina) e ácido acetilsalicílico: a atenuação do efeito anti-hipertensivo do TRIATEC® Prevent (ramipril) pode ser precipitada. Adicionalmente, o tratamento concomitante dos inibidores da ECA e AINEs (antiinflamatórios não-esteroidais) pode promover aumento do risco de deterioração da função renal¹² e elevação do potássio sérico.

Heparina: possível aumento da concentração de potássio sérico.

Álcool: aumento da vasodilatação. TRIATEC® Prevent (ramipril) pode potencializar o efeito do álcool.

Sal: ingestão de sal aumentada pode atenuar o efeito anti- hipertensivo de TRIATEC® Prevent (ramipril).

Terapia dessensibilizante: a possibilidade e a gravidade das reações anafiláticas⁷² e anafilactóides causadas por veneno de insetos estão aumentadas com a inibição da ECA. Considera- se que este efeito também pode ocorrer com outros alérgenos.

Alimentos

A absorção TRIATEC® Prevent (ramipril) não é significativamente afetada por alimentos.

Exames de laboratório

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de ramipril em testes laboratoriais.

REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS - TRIATEC PREVENT

Como TRIATEC® Prevent (ramipril) é um anti- hipertensivo, muitas das reações adversas são efeitos secundários à ação de redução da pressão sangüínea¹³, que resulta na contra-regulação adrenérgica ou hipoperfusão nos órgãos. Numerosos outros efeitos (por exemplo: efeitos sobre o balanço eletrolítico, certas reações anafilactóides ou reações inflamatórias das membranas mucosas) são causados pela inibição da ECA ou por outras ações farmacológicas comuns a esta classe de fármacos.

Sistema cardiovascular⁷³ e sistema nervoso⁷⁴

Excepcionalmente podem ocorrer sintomas⁵² e reações leves como: cefaléia⁷⁵, alterações do equilíbrio, taquicardia⁷⁶, fraqueza, sonolência, superficialização de consciência ou diminuição da capacidade de reação.

Sintomas⁵² leves e reações como edema⁶⁷ periférico, rubor, vertigem⁵⁵, zumbidos, fadiga, nervosismo, depressão, tremor, agitação, alterações visuais, alterações do sono, confusão, ansiedade, impotência⁷⁷ erétil transitória, palpitações⁷⁸, sudorese⁶³, alterações auditivas, sonolência, regulação ortostática alterada, assim como reações graves como angina⁷⁹ pectoris, arritmias cardíacas e síncope⁸⁰ são raros.

Pode ocorrer raramente hipotensão³⁹ grave, assim como, em casos isolados, isquemia⁸¹ cerebral ou miocárdica, infarto do miocárdio⁴, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral⁵ isquêmico, exacerbação das alterações de perfusão devido à estenose vascular⁵⁶, precipitado ou intensificação do fenômeno de Raynaud ou parestesia⁸².

Rim⁸³ e balanço eletrolítico

Excepcionalmente podem ocorrer aumento da uréia⁸⁴ e creatinina³² séricas (mais comum com a adição de diuréticos⁴⁵) e alteração da função renal¹², em casos isolados progressão até insuficiência renal¹⁸ aguda.

Raramente pode ocorrer aumento do potássio sérico. Em casos isolados, pode- se desenvolver diminuição do sódio sérico, assim como deterioração de proteinúria⁸⁵ pré-existente (embora inibidores da ECA geralmente reduzam a proteinúria⁸⁵) ou aumento da excreção urinária (em associação a melhora da performance cardíaca).

Trato respiratório, reações anafiláticas⁷²/anafilactóides e cutâneas

Comumente ocorre tosse seca irritativa (não- produtiva). Esta tosse geralmente piora à noite e durante períodos de descanso (por exemplo, quando a pessoa está deitada), sendo mais freqüente em mulheres e não-fumantes.

Raramente podem ocorrer congestão nasal, sinusite⁸⁶, bronquite, broncoespasmo⁸⁷ e dispnéia⁸⁸.

Excepcionalmente pode ocorrer angioedema⁴² leve farmacologicamente mediado (a incidência²³ de angioedema⁴² relacionado a inibidores da ECA parece ser maior em negros, por exemplo, em afro- caribenhos, comparativamente a pacientes não-negros). Reações graves deste tipo ou de outros, reações anafiláticas⁷² ou anafilactóides ao ramipril ou a qualquer um dos outros componentes (não mediadas farmacologicamente) são raras.

Reações cutâneas e nas mucosas, como exantema⁸⁹, prurido⁹⁰ ou urticária⁹¹ são pouco comuns. Em casos isolados podem ocorrer o desenvolvimento de exantema⁸⁹ maculopapular, pênfigo, exarcebação psoriática, psoriasiforme, exantema⁸⁹ e enantema penfigóide ou liquenóide, eritema multiforme⁹², síndrome⁹³ de Stevens- Johnson, necrose⁹⁴ epidérmica tóxica, alopecia⁹⁵, onicólise⁹⁶ ou fotossensibilidade.

A possibilidade e a gravidade das reações anafiláticas⁷² e anafilactóides causadas por veneno de insetos podem ser aumentadas com a inibição da ECA. Considera- se que este efeito também possa ocorrer com outros alérgenos.

Trato digestivo e sistema hepático

Excepcionalmente podem ocorrer: náuseas⁹⁷, elevação do nível sérico das enzimas hepáticas e/ou da bilirrubina⁹⁸, assim como icterícia⁹⁹ colestática. Raramente podem ocorrer secura da boca, glossite¹⁰⁰, reações inflamatórias da cavidade oral e do trato gastrintestinal, desconforto abdominal, dor gástrica (incluindo dor semelhante à dor gástrica), alterações digestivas, constipação¹⁰¹, diarréia⁶², vômito⁵⁴ e aumento dos níveis das enzimas pancreáticas. Em casos isolados podem ocorrer pancreatite¹⁰² e danos hepáticos (incluindo insuficiência hepática⁴⁷ aguda).

Reações hematológicas

Raramente podem ocorrer redução leve (em casos isolados, grave) da contagem de hemácias¹⁰³, conteúdo de hemoglobina¹⁰⁴, contagem de leucócitos⁵⁷ e plaquetas¹⁰⁵. Em casos isolados, podem ocorrer agranulocitose¹⁰⁶, pancitopenia¹⁰⁷ e depressão da medula óssea.

Reações hematológicas relacionadas aos inibidores da ECA são mais prováveis de ocorrerem em pacientes com alteração da função renal¹², com doenças concomitantes do colágeno (por exemplo: lúpus eritematoso ou esclerodermia), ou naqueles tratados com outros medicamentos que podem causar alterações no perfil hematológico (ver item "INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS" e "ADVERTÊNCIAS").

Em casos isolados, pode ocorrer desenvolvimento de anemia hemolítica¹⁰⁸.

Outras reações adversas

Excepcionalmente pode ocorrer conjuntivite¹⁰⁹, assim como, raramente, cãibra muscular, redução da libido, perda do apetite e alterações do paladar (por exemplo: gosto metálico) e do olfato ou perda parcial ou algumas vezes completa do paladar.

Em casos isolados podem ocorrer vasculites, mialgia¹¹⁰, artralgia¹¹¹, febre¹¹² e eosinofilia, assim como contagem elevada de anticorpos¹¹³ antinucleares.

SUPERDOSE - TRIATEC PREVENT

Sintomas⁵²

A superdose pode causar vasodilatação periférica excessiva (com hipotensão³⁹ acentuada e choque¹¹⁴), bradicardia¹¹⁵, alterações eletrolíticas e insuficiência renal¹⁸.

Tratamento

Desintoxicação primária, por meio de lavagem gástrica¹¹⁶, administração de adsorventes e sulfato de sódio (se possível durante os primeiros 30 min.). Em caso de hipotensão³⁹, a administração de agonistas alfa1

adrenérgicos (por exemplo: norepinefrina e dopamina) ou angiotensina II (angiotensinamida), a qual está geralmente disponível somente em escassos laboratórios de pesquisa, deve ser considerada em adição à reposição hídrica e salina. - TRIATEC PREVENT

Não existem dados disponíveis sobre a eficácia de diurese¹¹⁷ forçada, alteração do pH urinário, hemofiltração ou diálise⁸ no aumento da velocidade de eliminação do ramipril ou do ramiprilato. Caso a diálise⁸ ou a hemofiltração sejam consideradas, ver item "CONTRA- INDICAÇÕES".

ARMAZENAGEM - TRIATEC PREVENT

TRIATEC® Prevent (ramipril) deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

DIZERES LEGAIS - TRIATEC PREVENT

Registro M.S.: 1.1300.0150.021- 3Registro M.S.: 1.1300.0150.022- 1
Farmacêutico(a) responsável: Antonia A. Oliveira - CRF/SP-5854

Fabricado por:

Famar L´aigle

Zone industrialle nº 1

Route de Crulai

61300 - L´aigle - França

Importado e Embalado por:

Aventis Pharma Ltda.

Rua Conde Domingos Papais, 413

Suzano - São Paulo

Caixa Postal 20.215 - CEP: 04035-990

C.N.P.J.:02.685.377/0008 - 23

® Marca Registrada

Segundo fórmula original do

Grupo AVENTIS - Frankfurt am Main - Alemanha

IB 271004

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Bula do Paciente - TRIATEC PREVENT

Aventis Pharma LtdaTRIATEC® Prevent
ramipril

FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES - TRIATEC PREVENT

USO ADULTO

Via oral

Cápsulas. Embalagens com 15 e 30 unidades.

Composição

Cada cápsula contém:

Ramipril ....................10 mg

Excipientes q.s.p....................1 cápsula

(amido de milho pré- gelatinizado).

INFORMAÇÕES AO PACIENTE - TRIATEC PREVENT

TRIATEC® Prevent (ramipril) é um anti- hipertensivo que promove a queda dos níveis elevados da pressão arterial e também promove outros efeitos protetores no sistema cardíaco e vascular⁵⁶. Os efeitos de ramipril são atribuídos principalmente à inibição da enzima¹ conversora de angiotensina (ECA).

Na maioria dos pacientes, o início do efeito anti- hipertensivo torna-se aparente após 1 ou 2 horas da administração oral de dose única, sendo que o efeito máximo é alcançado 3 a 6 horas após essa administração. A duração do efeito anti-hipertensivo de uma dose única é geralmente de 24 horas.

O efeito anti- hipertensivo máximo com a administração contínua de ramipril é geralmente observado após 3 a 4 semanas. Foi demonstrado que o efeito anti-hipertensivo é sustentado em tratamentos prolongados durante dois anos.

POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO? - TRIATEC PREVENT

Este medicamento pode ser utilizado em casos de:

Prevenção de infarto do miocárdio⁴, acidente vascular cerebral⁵ ou morte por patologia cardiovascular e redução da necessidade de realização de procedimentos de revascularização, em pacientes com alto risco cardiovascular, como coronariopatia manifesta (com ou sem antecedentes de infarto do miocárdio⁴), caso anterior de acidente vascular cerebral⁵ ou de doença vascular periférica⁶;

Prevenção de infarto do miocárdio⁴, acidente vascular cerebral⁵ ou morte por patologia cardiovascular, em pacientes diabéticos e

Prevenção da progressão de microalbuminúria⁹ e nefropatia⁷ manifesta.

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? - TRIATEC PREVENT

CONTRA- INDICAÇÕESTRIATEC® Prevent (ramipril) não deve ser utilizado:

Em pacientes com alergia¹¹⁸ ao ramipril, a qualquer outro inibidor da enzima¹ conversora de angiotensina (ECA) ou a qualquer um dos componentes da formulação;

Em pacientes com história de angioedema⁴²;

Em pacientes com obstrução na artéria⁴³ renal¹² hemodinamicamente relevante, bilateral ou unilateral;

Em pacientes com quadro de pressão arterial baixa ou instável;

Durante a gravidez³⁷;

Durante a amamentação³¹.

Deve- se evitar o uso concomitante de ramipril, ou outros inibidores da enzima¹ conversora de angiotensina (ECA), e tratamentos extracorpóreos que façam o sangue⁴⁴ entrar em contato com superfícies negativamente carregadas pois pode causar reações anafilactóides graves. Estes tratamentos extracorporais incluem diálises ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (por exemplo: poliacrilonitrila) e aferese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano

Este medicamento é contra- indicado na faixa etária inferior a 13 anos.

ADVERTÊNCIAS - TRIATEC PREVENT

Angioedema⁴² de cabeça, pescoço ou extremidades

Caso ocorra o desenvolvimento de angioedema⁴² (que pode envolver a língua⁴⁹, glote⁵⁰ ou laringe⁵¹) durante o tratamento com TRIATEC® Prevent (ramipril), ou outros inibidores da enzima¹ conversora de angiotensina (ECA), o mesmo deve ser interrompido imediatamente.

Angioedema⁴² da face, extremidades, lábios, língua⁴⁹, glote⁵⁰ ou laringe⁵¹ têm sido relatados em pacientes tratados com inibidores da ECA. O tratamento emergencial de angioedema⁴² com risco de vida inclui administração imediata de epinefrina (administração subcutânea ou intravenosa lenta), acompanhado de monitorização do ECG e da pressão sangüínea¹³. Nestes casos, recomenda- se hospitalização e monitorização do paciente por no mínimo 12 a 24 horas e alta hospitalar somente após o desaparecimento completo dos sintomas⁵².

Angioedema⁴² intestinal

Angioedema⁴² intestinal tem sido relatado em pacientes tratados com inibidores da ECA. Esses pacientes se apresentaram com dor abdominal (com ou sem náusea⁵³ ou vômito⁵⁴); em alguns casos também ocorreram angioedema⁴² facial. Os sintomas⁵² de angioedema⁴² intestinal foram resolvidos após a interrupção da administração de inibidores da ECA.

Não existem dados suficientes disponíveis sobre o uso de TRIATEC® Prevent (ramipril) em crianças, pacientes com insuficiência⁶¹ grave dos rins¹¹⁹ (depuração de creatinina³² abaixo de 20 mL/min/1,73 m2 de área de superfície corpórea) e pacientes sob diálise⁸.

Verifique sempre o prazo de validade que se encontra na embalagem do produto e confira o nome para não haver enganos. Não utilize TRIATEC® Prevent (ramipril) caso haja sinais¹²⁰ de violação ou danificações da embalagem.

Dirigindo veículos ou realizando outras tarefas que requeiram atenção

Algumas reações adversas (por exemplo: alguns sintomas⁵² de redução da pressão sangüínea¹³, como superficialização de consciência e vertigem⁵⁵) podem prejudicar a habilidade de concentração e reação do paciente e, portanto, constituem um risco em situações em que estas habilidades são importantes (por exemplo: dirigir veículos ou operar máquinas).

Risco de uso por via de administração não recomendada

Não há estudos dos efeitos de TRIATEC® Prevent (ramipril) administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via oral.

O tratamento com TRIATEC® Prevent (ramipril) requer acompanhamento médico regular.

Monitorização da função dos rins¹¹⁹

Recomenda- se monitorização da função dos rins¹¹⁹, principalmente nas primeiras semanas de tratamento com um inibidor da enzima¹ conversora de angiotensina (ECA). Uma monitorização cuidadosa é particularmente necessária em pacientes com:

Insuficiência cardíaca¹⁵;

Doença vascular⁵⁶ dos rins¹¹⁹, incluindo pacientes com obstrução unilateral de artéria⁴³ renal¹² hemodinamicamente relevante. Neste grupo de pacientes, mesmo um pequeno aumento da creatinina³² no sangue⁴⁴ pode ser indicativo de perda unilateral da função dos rins¹¹⁹;

Alteração da função dos rins¹¹⁹ e

Transplante dos rins¹¹⁹.

Monitorização eletrolítica

Recomenda- se monitorização regular dos níveis de potássio no sangue⁴⁴. Em pacientes com alteração da função dos rins¹¹⁹, é necessária monitorização mais freqüente dos níveis de potássio no sangue⁴⁴.

Monitorização hematológica

A contagem de leucócitos⁵⁷ deve ser monitorizada para detectar uma possível leucopenia⁵⁸. Avaliações mais freqüentes são recomendadas na fase inicial do tratamento, em pacientes com alteração da função dos rins¹¹⁹, naqueles com doença de colágeno (por exemplo: lúpus eritematoso ou esclerodermia) concomitante ou naqueles tratados com outros medicamentos que podem causar alterações no perfil hematológico (ver item "REAÇÕES ADVERSAS").

Gravidez³⁷

TRIATEC® Prevent (ramipril) não deve ser administrado durante a gravidez³⁷. Portanto, a possibilidade

de gravidez³⁷ deve ser excluída antes do início do tratamento. A gravidez³⁷ deve ser evitada nos casos em que o tratamento com inibidores da enzima¹ conversora de angiotensina (ECA) é indispensável.

O tratamento com TRIATEC® Prevent (ramipril) deve ser interrompido, por exemplo, com a substituição por outra forma de tratamento em pacientes que pretendem engravidar.

Se a paciente engravidar durante o tratamento, TRIATEC® Prevent (ramipril) deve ser substituído assim que possível por tratamento sem inibidores da ECA. Caso contrário, existe risco de dano fetal.

Não é conhecido se a exposição limitada somente ao primeiro trimestre de gravidez³⁷ pode causar dano fetal.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez³⁷.

Amamentação³¹

Caso o tratamento com TRIATEC® Prevent (ramipril) seja necessário durante a amamentação³¹, a paciente não deve amamentar, evitando que a criança receba quantidades pequenas de ramipril por meio do leite materno.

INFORME AO MÉDICO OU CIRURGIÃO- DENTISTA O APARECIMENTO DE REAÇÕES INDESEJÁVEIS.

INFORME AO SEU MÉDICO OU CIRURGIÃO- DENTISTA SE VOCÊ ESTÁ FAZENDO USO DE ALGUM OUTRO MEDICAMENTO.

NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE.

PRECAUÇÕES
Pacientes idosos

Alguns pacientes idosos podem ser especialmente responsivos ao tratamento com inibidores da enzima¹ conversora de angiotensina (ECA). Recomenda- se avaliação da função dos rins¹¹⁹ no início do tratamento. Ver também o item "DOSAGEM".

Restrições a grupos de risco

Pacientes com sistema renina- angiotensina hiperestimulado

São recomendados cuidados especiais no tratamento de pacientes com o sistema renina- angiotensina hiperestimulado (ver item "DOSAGEM"). Estes pacientes estão sob risco de uma queda aguda pronunciada da pressão sangüínea¹³ e deterioração da função dos rins¹¹⁹ devido à inibição da enzima¹ conversora de angiotensina (ECA), especialmente quando um inibidor da ECA ou um diurético⁴⁶ concomitante é administrado pela primeira vez ou é administrado em uma dose maior pela primeira vez. Em ambos os casos deve-se realizar monitorização rigorosa da pressão sangüínea¹³ até que se exclua a possibilidade de queda aguda da pressão sangüínea¹³.

A ativação significante do sistema renina- angiotensina pode ser precipitada, por exemplo:

Em pacientes com aumento severo da pressão arterial (hipertensão³ severa) e, principalmente, com hipertensão³ maligna. A fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial;

Em pacientes com insuficiência⁶¹ do coração²⁰, principalmente com insuficiência⁶¹ grave ou tratados com outras substâncias que apresentam potencial anti- hipertensivo. Em caso de insuficiência⁶¹ grave do coração²⁰, a fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial;

Em pacientes com impedimento hemodinamicamente relevante do influxo ou do efluxo ventricular esquerdo (por exemplo: obstrução da válvula aórtica ou da válvula mitral). A fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial;

Em pacientes com obstrução da artéria⁴³ renal¹² hemodinamicamente relevante. A fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial. A interrupção do tratamento com diuréticos⁴⁵ pode ser necessária. Ver sub- item "Monitorização da função dos rins¹¹⁹", logo abaixo;

Em pacientes pré- tratados com diuréticos⁴⁵, nos quais a interrupção do tratamento ou a diminuição da dose de diurético⁴⁶ não é possível, a fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial;

Em pacientes que apresentam ou podem desenvolver deficiência hídrica ou salina (como resultado da ingestão insuficiente de sais ou líquidos, ou como resultado de diarréia⁶², vômito⁵⁴ ou sudorese⁶³ excessiva, nos casos em que a reposição de sal ou líquidos é inadequada) e

Geralmente recomenda- se que, quadros de desidratação⁶⁴, perda significativa de fluidos corpóreos (hipovolemia⁶⁵) ou deficiência de sal sejam corrigidos antes do início do tratamento (em pacientes com insuficiência⁶¹ do coração²⁰, entretanto, isto deve ser cuidadosamente avaliado em relação ao risco de sobrecarga de volume). Caso esta condição torne-se clinicamente relevante, o tratamento com TRIATEC® Prevent (ramipril) deve ser iniciado ou continuado somente se medidas apropriadas forem empregadas simultaneamente, prevenindo a queda excessiva da pressão arterial e deterioração da função dos rins¹¹⁹.

Pacientes com doenças do fígado²⁷

Em pacientes com alteração da função do fígado²⁷, a resposta ao tratamento com TRIATEC® Prevent (ramipril) pode estar reduzida ou aumentada. Adicionalmente, em pacientes que apresentam cirrose⁶⁶ severa no fígado²⁷ com presença de edema⁶⁷ e/ou ascite⁶⁸, o sistema renina- angiotensina pode estar significativamente ativado; portanto, estes pacientes devem ter cautela especial durante o tratamento (ver item "DOSAGEM")

Pacientes com risco especial de queda acentuada da pressão sangüínea¹³

A fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial em pacientes que apresentam risco de queda acentuada indesejável da pressão sangüínea¹³ (ex. pacientes com obstruções de artérias coronarianas ou artérias cerebrais hemodinamicamente relevantes).

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - TRIATEC PREVENT

Associações contra- indicadas

Tratamentos extracorpóreos nos quais o sangue⁴⁴ entra em contato com superfícies carregadas negativamente, como diálise⁸ ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (por exemplo: membranas de poliacrilonitrila) e aferese de lipoproteína de baixa densidade com sulfato de dextrano: risco de reações anafilactóides graves.

Associações não- recomendadas

Sais de potássio e diuréticos⁴⁵ poupadores de potássio: o aumento da concentração de potássio no sangue⁴⁴ pode ser precipitado. O tratamento concomitante com sais de potássio ou diuréticos⁴⁵ poupadores de potássio (por exemplo: espironolactona) requer monitorização médica rigorosa do potássio no sangue⁴⁴.

Associações que exigem precauções no uso

Agentes anti- hipertensivos (por exemplo: diuréticos⁴⁵) e outras substâncias com potencial anti-hipertensivo (por exemplo: nitratos, antidepressivos tricíclicos e anestésicos): a potencialização do efeito anti-hipertensivo pode ser precipitada (em relação aos diuréticos⁴⁵: ver itens "PRECAUÇÕES", "REAÇÕES ADVERSAS" e "DOSAGEM"). Recomenda-se monitorização médica regular do sódio no sangue⁴⁴ em pacientes recebendo terapia concomitante com diuréticos⁴⁵.

Vasoconstritores simpatomiméticos: podem reduzir o efeito anti- hipertensivo de TRIATEC® Prevent (ramipril). Recomenda-se monitorização médica cuidadosa da pressão sangüínea¹³.

Alopurinol, imunossupressores, corticosteróides, procainamida, citostáticos e outras substâncias que podem alterar o perfil hematológico: aumento da probabilidade de ocorrência de reações hematológicas (ver item "ADVERTÊNCIAS").

Sais de lítio: a excreção de lítio pode ser reduzida pelos inibidores da enzima¹ conversora de angiotensina (ECA). Esta redução pode levar ao aumento dos níveis de lítio no sangue⁴⁴ e ao aumento da toxicidade relacionada ao lítio. Portanto, os níveis de lítio devem ser monitorizados.

Agentes antidiabéticos (por exemplo: insulina⁶⁹ e derivados de sulfoniluréia): os inibidores da ECA podem reduzir a resistência à insulina⁷⁰. Em casos isolados, esta redução pode causar reações hipoglicêmicas, ou seja, queda dos níveis de açúcar¹²¹ no sangue⁴⁴, em pacientes tratados concomitantemente com antidiabéticos. Portanto, recomenda- se monitorização cuidadosa dos níveis de açúcar¹²¹ no sangue⁴⁴ durante a fase inicial da co-administração.

Associações a serem consideradas

Antiinflamatórios não- esteroidais (por exemplo: indometacina) e ácido acetilsalicílico: a atenuação do efeito anti-hipertensivo do TRIATEC® Prevent (ramipril) pode ser precipitada. Adicionalmente, o tratamento concomitante dos inibidores da ECA e antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs) pode promover aumento do risco de deterioração da função dos rins¹¹⁹ e elevação do potássio no sangue⁴⁴.

Heparina: possível aumento da concentração de potássio no sangue⁴⁴.

Álcool: aumento da vasodilatação. TRIATEC® Prevent (ramipril) pode potencializar o efeito do álcool.

Sal: ingestão de sal aumentada pode atenuar o efeito anti- hipertensivo de TRIATEC® Prevent (ramipril).

Terapia dessensibilizante: a possibilidade e a gravidade das reações anafiláticas⁷² e anafilactóides causadas por veneno de insetos estão aumentadas com a inibição da ECA. Considera- se que este efeito também pode ocorrer com outros alérgenos.

Alimentos

A absorção TRIATEC® Prevent (ramipril) não é significativamente afetada por alimentos.

Exames de laboratório

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de ramipril em testes laboratoriais.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? - TRIATEC PREVENT

CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS
Ver item ASPECTO FÍSICO.

DOSAGEM

A posologia é baseada no efeito desejado e na tolerabilidade dos pacientes ao medicamento. O tratamento com TRIATEC® Prevent (ramipril) é geralmente a longo prazo. A duração do tratamento é determinada pelo médico em cada caso.

Prevenção do infarto do miocárdio⁴, acidente vascular cerebral⁵ (derrame¹²²) ou morte por patologia cardiovascular e redução da necessidade de realização de procedimentos de revascularização em pacientes com alto risco cardiovascular; prevenção de infarto do miocárdio⁴, acidente vascular cerebral⁵ (derrame¹²²) ou morte por patologia cardiovascular em pacientes diabéticos ou prevenção da progressão de microalbuminúria⁹ e nefropatia⁷ manifesta

Recomenda- se a administração de uma dose inicial de 2,5 mg de ramipril (TRIATEC® 2,5 mg) uma vez ao dia. A dose deve ser gradualmente aumentada, dependendo da tolerabilidade do paciente. Após uma semana de tratamento, recomenda-se duplicar a dose para 5 mg de ramipril (TRIATEC® 5 mg). Após outras três semanas, aumentar a dose para 10 mg de ramipril (TRIATEC® Prevent 10 mg).

Dose usual de manutenção: 10 mg/dia de TRIATEC® Prevent (ramipril).

Doses acima de 10 mg de TRIATEC® Prevent (ramipril) uma vez ao dia não foram adequadamente avaliadas em estudos clínicos controlados.

Pacientes com insuficiência⁶¹ grave dos rins¹¹⁹, definidos por uma depuração de creatinina³² < 0,6 mL/segundo, não foram adequadamente avaliados.

Populações especiais

Em pacientes com alteração da função dos rins¹¹⁹ apresentando depuração de creatinina³² entre 50 e 20 mL/min/1,73 m2 de área de superfície corpórea, a dose inicial diária é geralmente de 1,25 mg de TRIATEC® Prevent (ramipril). A dose diária máxima permitida nesses pacientes é de 5 mg de TRIATEC® Prevent (ramipril).

Quando a deficiência de sal ou líquidos não for completamente corrigida, em pacientes com pressão arterial alta grave, assim como em pacientes nos quais um quadro de pressão arterial baixa constituiria um risco particular (por exemplo: obstrução relevante de artérias coronarianas ou cerebrais), uma dose inicial diária reduzida de 1,25 mg de TRIATEC® Prevent (ramipril) deve ser considerada.

Quando a deficiência de sal ou líquidos não for completamente corrigida, em pacientes com hipertensão³ grave, assim como em pacientes nos quais um quadro de hipotensão³⁹ constituiria um risco particular (por exemplo: estenose relevante de artérias coronarianas ou cerebrais), uma dose inicial diária reduzida de 1,25 mg de TRIATEC® Prevent (ramipril) deve ser considerada.

Em pacientes tratados previamente com diuréticos⁴⁵, deve- se descontinuar o diurético⁴⁶, no mínimo, 2 a 3 dias ou mais (dependendo da duração da ação do diurético⁴⁶) antes de se iniciar o tratamento com TRIATEC® Prevent (ramipril) ou que seja, pelo menos, reduzir gradativamente a dose do diurético⁴⁶. Geralmente, a dose inicial em pacientes tratados previamente com um diurético⁴⁶ é de 1,25 mg de TRIATEC® Prevent (ramipril).

Em pacientes com insuficiência⁶¹, a resposta ao tratamento com ramipril pode estar tanto aumentada quanto diminuída. O tratamento com ramipril em nestes pacientes deverá, portanto, ser iniciado somente sob rigorosa supervisão médica. A dose máxima diária permitida nesses pacientes é de 2,5 mg de TRIATEC® Prevent (ramipril).

Em pacientes idosos, uma dose diária inicial reduzida de 1,25 mg de TRIATEC® Prevent (ramipril) deve ser considerada.

Caso haja esquecimento de administração (dose omitida) consulte imediatamente seu médico.

COMO USAR
TRIATEC® Prevent (ramipril) deve ser deglutido inteiro, sem mastigar e com uma quantidade suficiente de líquido (aproximadamente, meio copo de água). TRIATEC® Prevent (ramipril) pode ser ingerido antes, durante ou após as refeições, visto que a absorção de ramipril não é significativamente afetada por alimentos.

SIGA A ORIENTAÇÃO DE SEU MÉDICO, RESPEITANDO SEMPRE OS HORÁRIOS, AS DOSES E A DURAÇÃO DO TRATAMENTO.

NÃO INTERROMPA O TRATAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO.

NÃO USE O MEDICAMENTO COM O PRAZO DE VALIDADE VENCIDO. ANTES DE USAR OBSERVE O ASPECTO DO MEDICAMENTO.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR? - TRIATEC PREVENT

Como TRIATEC® Prevent (ramipril) é um anti- hipertensivo, muitas das reações adversas são efeitos secundários à ação de redução da pressão sangüínea¹³, que resulta na contra-regulação adrenérgica ou hipoperfusão nos órgãos. Numerosos outros efeitos (por exemplo: efeitos sobre o balanço eletrolítico, certas reações anafilactóides ou reações inflamatórias das membranas mucosas) são causados pela inibição da ECA ou por outras ações farmacológicas comuns a esta classe de fármacos.

Sistema cardiovascular⁷³ e sistema nervoso⁷⁴

Excepcionalmente podem ocorrer sintomas⁵² e reações leves como: dor de cabeça, alterações do equilíbrio, taquicardia⁷⁶, fraqueza, sonolência, superficialização de consciência ou diminuição da capacidade de reação.

Sintomas⁵² leves e reações como edema⁶⁷ periférico, rubor, vertigem⁵⁵, zumbidos, fadiga, nervosismo, depressão, tremor, agitação, alterações visuais, alterações do sono, confusão, ansiedade, impotência⁷⁷ erétil transitória, palpitações⁷⁸, sudorese⁶³, alterações auditivas, sonolência, regulação ortostática alterada, assim como reações graves como angina⁷⁹ pectoris, arritmias cardíacas e síncope⁸⁰ são raros.

Pode ocorrer raramente queda grave da pressão arterial, assim como, em casos isolados, isquemia⁸¹ cerebral ou miocárdica, infarto do miocárdio⁴, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral⁵ isquêmico, exacerbação das alterações de perfusão devido à obstrução vascular⁵⁶, precipitação ou intensificação do fenômeno de Raynaud ou parestesia⁸².

Rim⁸³ e balanço eletrolítico

Excepcionalmente podem ocorrer aumento da uréia⁸⁴ e creatinina³² no sangue⁴⁴ (mais comum com a adição de diuréticos⁴⁵) e alteração da função dos rins¹¹⁹, em casos isolados progressão até insuficiência⁶¹ aguda dos rins¹¹⁹.

Raramente pode ocorrer aumento de potássio no sangue⁴⁴. Em casos isolados, pode- se desenvolver diminuição do sódio no sangue⁴⁴, assim como deterioração de proteinúria⁸⁵ pré-existente (embora inibidores da ECA geralmente reduzam a proteinúria⁸⁵) ou aumento da excreção urinária (em associação a melhora da performance cardíaca).

Trato respiratório, reações anafiláticas⁷²/anafilactóides e cutâneas

Comumente ocorre tosse seca irritativa (não- produtiva). Esta tosse geralmente piora à noite e durante períodos de descanso (por exemplo, quando a pessoa está deitada), sendo mais freqüente em mulheres e não-fumantes.

Raramente podem ocorrer congestão nasal, sinusite⁸⁶, bronquite, broncoespasmo⁸⁷ e dispnéia⁸⁸.

Excepcionalmente pode ocorrer angioedema⁴² leve farmacologicamente mediado (a incidência²³ de angioedema⁴² relacionado a inibidores da ECA parece ser maior em negros, por exemplo, em afro- caribenhos, comparativamente a pacientes não-negros). Reações graves deste tipo ou de outros, reações anafiláticas⁷² ou anafilactóides ao ramipril ou a qualquer um dos outros componentes (não mediadas farmacologicamente) são raras.

Reações cutâneas e nas mucosas, como exantema⁸⁹, prurido⁹⁰ ou urticária⁹¹ são pouco comuns. Em casos isolados podem ocorrer o desenvolvimento de exantema⁸⁹ maculopapular, pênfigo, exarcebação psoriática, psoriasiforme, exantema⁸⁹ e enantema penfigóide ou liquenóide, eritema multiforme⁹², síndrome⁹³ de Stevens- Johnson, necrose⁹⁴ epidérmica tóxica, alopecia⁹⁵, onicólise⁹⁶ ou fotossensibilidade.

A possibilidade e a gravidade das reações anafiláticas⁷² e anafilactóides causadas por veneno de insetos podem ser aumentadas com a inibição da ECA. Considera- se que este efeito também possa ocorrer com outros alérgenos.

Trato digestivo e sistema hepático

Excepcionalmente podem ocorrer: náuseas⁹⁷, elevação do nível sangüíneo das enzimas do fígado²⁷ e/ou da bilirrubina⁹⁸, assim como icterícia⁹⁹ colestática. Raramente podem ocorrer secura da boca, glossite¹⁰⁰, reações inflamatórias da cavidade oral e do trato gastrintestinal, desconforto abdominal, dor gástrica (incluindo dor semelhante à dor gástrica), alterações digestivas, constipação¹⁰¹, diarréia⁶², vômito⁵⁴ e aumento dos níveis das enzimas pancreáticas. Em casos isolados podem ocorrer pancreatite¹⁰² e danos no fígado²⁷ (incluindo insuficiência⁶¹ aguda no fígado²⁷).

Reações hematológicas

Raramente podem ocorrer redução leve (em casos isolados, grave) da contagem de hemácias¹⁰³, conteúdo de hemoglobina¹⁰⁴, contagem de leucócitos⁵⁷ e plaquetas¹⁰⁵. Em casos isolados, podem ocorrer agranulocitose¹⁰⁶, pancitopenia¹⁰⁷ e depressão da medula óssea.

Reações hematológicas relacionadas aos inibidores da ECA são mais prováveis de ocorrerem em pacientes com alteração da função dos rins¹¹⁹, com doenças concomitantes do colágeno (por exemplo: lúpus eritematoso ou esclerodermia), ou naqueles tratados com outros medicamentos que podem causar alterações no perfil hematológico. (ver item "INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS" e "ADVERTÊNCIAS").

Em casos isolados, pode ocorrer desenvolvimento de anemia hemolítica¹⁰⁸.

Outras reações adversas

Excepcionalmente pode ocorrer conjuntivite¹⁰⁹, assim como, raramente, cãibra muscular, redução da libido, perda do apetite e alterações do paladar (por exemplo: gosto metálico) e do olfato ou perda parcial ou algumas vezes completa do paladar.

Em casos isolados podem ocorrer vasculites, mialgia¹¹⁰, artralgia¹¹¹, febre¹¹² e eosinofilia, assim como contagem elevada de anticorpos¹¹³ antinucleares.

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ? - TRIATEC PREVENT

Sintomas⁵²

s sintomas⁵² que a superdose pode causar são: vasodilatação periférica excessiva (com hipotensão³⁹ acentuada e choque¹¹⁴), bradicardia¹¹⁵, alterações eletrolíticas e insuficiência⁶¹ dos rins¹¹⁹.

Em caso de superdose acidental, sempre procure atendimento médico de emergência. Enquanto aguarda socorro, permaneça deitado com as pernas elevadas.

Tratamento

Desintoxicação primária, por meio de lavagem gástrica¹¹⁶, administração de adsorventes e sulfato de sódio (se possível durante os primeiros 30 min.). Em caso de queda da pressão arterial, a administração de agonistas alfa1- adrenérgicos (por exemplo: norepinefrina e dopamina) ou angiotensina II (angiotensinamida), a qual está geralmente disponível somente em escassos laboratórios de pesquisa, deve ser considerada em adição à reposição hídrica e salina.

Não existem dados disponíveis sobre a eficácia de diurese¹¹⁷ forçada, alteração do pH urinário, hemofiltração ou diálise⁸ no aumento da velocidade de eliminação do ramipril ou do ramiprilato. Caso a diálise⁸ ou a hemofiltração sejam consideradas, ver item "CONTRA- INDICAÇÕES".

ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO? - TRIATEC PREVENT

TRIATEC® Prevent (ramipril) comprimidos deve ser mantido em sua embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

DIZERES LEGAIS - TRIATEC PREVENT

Registro M.S.: 1.1300.0150.021- 3
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Fabricado por:

Famar L´aigle

Zone industrialle nº 1

Route de Crulai

61300 - L´aigle - França

Importado e Embalado por:

Aventis Pharma Ltda.

Rua Conde Domingos Papais, 413

Suzano - São Paulo

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