Zometa

Ácido zoledrônico

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO - Zometa

Novartis Biociências S.A.
Zometa
ácido zoledrônico

FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES - Zometa

USO ADULTO

Via intravenosa

Solução concentrada para infusão acondicionada em frasco- ampola de plástico incolor.

Embalagem contendo 1 frasco- ampola de 5 mL.

Cada frasco- ampola contém 4,264 mg de zoledronato, equivalente a 4 mg de ácido zoledrônico.

Excipientes : manitol e citrato de sódio.

Cada frasco- ampola contém 5 mL de solução.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE - Zometa

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

O ácido zoledrônico pertence a uma nova classe de bisfosfonatos altamente potentes que atuam especificamente no osso. É um dos mais potentes inibidores da reabsorção óssea osteoclástica conhecido até o momento.

A ação seletiva dos bisfosfonatos no osso é baseada na sua elevada afinidade por osso mineralizado, mas o mecanismo molecular preciso que conduz à inibição da atividade osteoclástica é ainda desconhecido. Nos estudos a longo prazo em animais, o ácido zoledrônico inibe a reabsorção óssea sem afetar adversamente a formação, mineralização ou propriedades mecânicas do osso.

POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?

Zometa é fornecido como solução concentrada em um frasco- ampola, que deve ser diluído antes do uso e administrado por infusão intravenosa.

Zometa é usado para tratar metástases ósseas e para reduzir a quantidade de cálcio no sangue¹ de pacientes com hipercalcemia induzida por tumor² (HIT). Este medicamento também é usado para prevenir complicações relacionadas ao esqueleto (como por exemplo fraturas patológicas) em pacientes com tumor² maligno avançado com metástases ósseas.

O ácido zoledrônico age ligando- se ao osso e diminuindo a taxa de reabsorção óssea. Além disso, é usado para reduzir a quantidade de cálcio no sangue¹ nos casos em que esta quantidade é muito alta devido a presença de um tumor². Os tumores podem acelerar a reabsorção óssea normal de modo que a liberação de cálcio do osso fique aumentada. Esta condição é conhecida como hipercalcemia induzida por tumor² (HIT).

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

CONTRA- INDICAÇÕES
Você não deve utilizar Zometa se você estiver grávida, amamentando, ou se for alérgica (hipersensível) ao ácido zoledrônico, ou a outro bisfosfonato (o grupo de substâncias do Zometa), ou quaisquer outros ingredientes de Zometa.

ADVERTÊNCIAS
Uso em idosos: Zometa pode ser usado em pacientes idosos. Não há evidências de necessidade de quaisquer precauções adicionais.

Uso em crianças: O uso de Zometa em crianças não foi estudado e, portanto não é recomendado.

Gravidez³: avise seu médico se você está ou pensa que possa estar grávida. Seu médico irá discutir com você os benefícios e riscos potenciais sobre o uso de Zometa durante a gravidez³.

Lactação⁴: converse com seu médico se você estiver amamentando. Não é conhecido se o ácido zoledrônico, a substância ativa de Zometa, é excretado no leite materno.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou utilizar máquinas: os efeitos de Zometa para atividades que necessitam de sua atenção não foram estudados. Portanto, recomenda- se cautela para dirigir veículos e, ou operar máquinas.

PRECAUÇÕES
Antes de usar o Zometa, avise seu médico:

Se você tem problemas de fígado⁵;

Se você teve ou tem problemas nos rins⁶;

Se você teve ou tem problemas no coração⁷;

Se você tem asma⁸ e também se for alérgico à aspirina ;

Se você teve ou tem dor, tumefação ou entorpecimento de mandíbula⁹ ou uma sensação de mandíbula⁹ pesada ou perda de um dente.

Se você estiver sob tratamento odontológico ou será submetido a uma cirurgia dental, avise seu dentista que você está sendo tratado com Zometa.

Seu médico irá avaliar sua resposta ao tratamento em intervalos regulares. Antes de iniciar seu tratamento com Zometa, seu médico deve avaliar exames de sangue¹.

Antes das infusões certifique- se de que você ingeriu líquido suficiente, de acordo com instruções médicas para ajudar a prevenir desidratação¹⁰.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Avise seu médico sobre qualquer outro medicamento que você estiver utilizando ou que tenha utilizado recentemente, incluindo aqueles medicamentos sem prescrição médica. Particularmente é importante que seu médico tenha conhecimento se você também estiver tomando aminoglicosídeos (um tipo de medicamento usado para tratar infecções graves), pois a combinação de aminoglicosídeos com bisfosfonatos pode fazer com que o nível de cálcio no sangue¹ se torne muito baixo. Avise seu médico se você estiver tomando talidomida ou medicamentos conhecidos por serem prejudiciais para seus rins⁶.

Este medicamento é contra- indicado para crianças.

Informe ao médico ou cirurgião- dentista o aparecimento de reações indesejáveis.

Informe ao seu médico ou cirurgião- dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião- dentista.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

ASPECTO FÍSICO
ZOMETA é fornecido como solução concentrada em um frasco- ampola de plástico incolor de 5 mL, que deve se diluído antes do uso e administrado por infusão intravenosa.

CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS
Sabor e odor característicos.

DOSAGEM
A dose normal de Zometa é de 4 mg. Se você tem problema nos rins⁶, seu médico deve diminuir a dose dependendo da severidade de seu problema nos rins⁶. Adicionalmente, se você não sofre de hipercalcemia, doses orais de suplemento de cálcio e vitamina¹¹ D devem ser administradas diariamente.

Se você estiver sendo tratado para prevenção de complicações relacionadas ao esqueleto, você deverá receber uma infusão de Zometa a cada 3 a 4 semanas.

O paciente que está sendo tratado para hipercalcemia induzida por tumor² (HIT), receberá, normalmente, apenas uma infusão de Zometa.

Seu médico irá decidir com que frequência você deve receber as infusões.

COMO USAR
O Zometa apenas pode ser utilizado por médicos com experiência na administração de bisfosfonatos intravenosos.

Zometa deve ser preparado por um profissional da saúde (enfermeiro ou farmacêutico) e deve ser administrado em ambiente hospitalar ou clínicas com infra- estrutura adequada.

Zometa 4 mg/5 mL solução concentrada para infusão destina- se exclusivamente à administração intravenosa por pelo menos 15 minutos. Antes da administração, 5 mL do concentrado proveniente de um frasco-ampola deve ser posteriormente diluído com 100 mL de uma solução para infusão livre de cálcio (solução de cloreto de sódio 0,9% ou solução de glicose¹² 5%). Se refrigerado, a solução deve alcançar a temperatura ambiente antes da administração.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?

Como todos medicamentos, Zometa pode causar alguns eventos adversos. Os mais comuns são normalmente leves e provavelmente desaparecerão após um curto período de tempo.

Avise imediatamente seu médico sobre qualquer um dos seguintes eventos adversos:

Aumento da temperatura corpórea. Pacientes em uso de Zometa têm relatado comumente dores de cabeça e sintomas¹³ de gripe¹⁴ como febre¹⁵, fadiga, fraqueza, sonolência, calafrios, e dores ósseas, musculares e nas juntas. Na maioria dos casos nenhum tratamento específico é necessário e os sintomas¹³ diminuem após algumas horas ou dias. Casos muito raros foram relatados de dores graves e ocasionalmente incapacitante nos ossos, músculos e/ou nas juntas.

Raramente (reação incomum), osteonecrose de mandíbula⁹ (dano ósseo da mandíbula⁹) pode ocorrer em alguns pacientes. Sintomas¹³ desta reação adversa podem ser: dor na boca, nos dentes ou na mandíbula⁹, feridas ou inchaço no interior da boca, dormência ou "sensação de mandíbula⁹ pesada" ou dente mole. Se você sentir qualquer um destes sintomas¹³, avise seu oncologista ou seu dentista imediatamente.

Outras reações adversas são: reações gastrintestinais tais como náuseas¹⁶ e vômitos¹⁷ foram relatados, bem como perda de apetite. Ocasionalmente os eventos adversos podem também incluir reações de hipersensibilidade, pressão arterial alta, dificuldade respiratória, tontura¹⁸, distúrbios do sono, formigamento ou dormência nas mãos e pés, ou diarréia¹⁹. Também foram relatados ocasionalmente casos de pressão arterial baixa, os quais, em casos muito raros, resultaram em desmaio.

Raramente (reação incomum), reações de pele (vermelhidão e inchaço) no local da infusão podem ocorrer.

Casos de rash²⁰ (bolinhas vermelhas na pele), coceira e dor no peito foram observados. Raramente podem ocorrer batimento cardíaco lento e confusão mental.

Como com os outros bisfosfonatos (o grupo de substâncias do Zometa), casos de conjuntivite²¹ tem sido relatados.

Foram relatados alterações na função renal²² através de exames de sangue¹ (níveis mais altos de creatinina²³ ) com o uso de Zometa; tais alterações também são conhecidas por ocorrerem com outras drogas deste tipo. Adicionalmente alguns casos de doença nos rins⁶ têm sido reportados, mas não está claro se são causados devido ao tratamento com Zometa.

Anemia²⁴ , uma condição na qual o número de células vermelhas sanguíneas é reduzido, foi relatada; contagem baixa de células brancas e de plaquetas²⁵ foram observados em alguns casos. Os níveis de cálcio, fosfato, magnésio e potássio no sangue¹ podem se tornar muito baixos sem sintomas¹³, seu médico deverá monitorá- los e tomar as medidas necessárias.

Outros bisfosfonatos podem causar dificuldades de respiração em pacientes com asma⁸ que são alérgicos à aspirina . Entretanto, nenhum destes casos foram relatados com o uso de Zometa.

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ?

Em caso de superdose, o paciente deve ser observado e deve receber um tratamento de suporte apropriado.

ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

O produto deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15oC e 30oC).

A solução de infusão de Zometa recém preparada deve ser usada de preferência imediatamente. Se a solução não for usada imediatamente, a armazenagem antes do uso é de responsabilidade do profissional de saúde que a manipulou, e deve ser armazenada a temperatura de 2º C a 8º C.

O tempo total entre a diluição, armazenagem no refrigerador e o final da administração não deve exceder 24 horas. O Zometa deve ser preparado e administrado em ambiente hospitalar ou em clínicas com infra- estrutura.

A data de validade está impressa no cartucho. Não use medicamentos com o prazo de validade vencido.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE - Zometa

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Zometa

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: bisfosfonato, código ATC: M05 BA08.

O ácido zoledrônico pertence a uma nova classe de bisfosfonatos altamente potentes que atuam especificamente no osso. É um dos mais potentes inibidores da reabsorção óssea osteoclástica conhecida até o momento.

A ação seletiva dos bisfosfonatos no osso é baseada na sua elevada afinidade por osso mineralizado, mas o mecanismo molecular preciso que conduz à inibição da atividade osteoclástica é ainda desconhecido. Nos estudos a longo prazo em animais, o ácido zoledrônico inibe a reabsorção óssea sem afetar adversamente a formação, mineralização ou propriedades mecânicas do osso.

Além de ser um inibidor muito potente da reabsorção óssea, o ácido zoledrônico também tem várias propriedades antitumorais que poderiam contribuir para a sua eficácia global no tratamento da doença óssea metastática. As seguintes propriedades foram demonstradas nos estudos pré- clínicos:

In vivo: inibição da reabsorção óssea osteoclástica, alterando o microambiente da medula óssea, tornando- a menos propícia ao crescimento das células tumorais, atividade anti-angiogênica e atividade antinociceptiva.

In vitro: inibição da proliferação dos osteoblastos, atividade citostática e pró- apoptótica direta sobre as células tumorais, efeito citostático sinérgico com outros fármacos antineoplásicos e atividade anti-adesão/invasão.

Farmacocinética

Infusões únicas e múltiplas de 2, 4, 8 e 16 mg de ácido zoledrônico, com a duração de 5 e 15 minutos, em 64 pacientes com metástases ósseas originaram os seguintes dados farmacocinéticos, que se verificou serem independentes da dose.

Após início da infusão de ácido zoledrônico, as concentrações plasmáticas de fármaco aumentaram rapidamente, atingindo o máximo no final do período de infusão, seguindo- se uma rápida diminuição para < 10% do valor máximo após 4 horas e < 1% do valor máximo após 24 horas, com um período subseqüente prolongado de concentrações muito baixas, não excedendo 0,1% do valor máximo previamente à segunda infusão do fármaco no dia 28.

O ácido zoledrônico administrado intravenosamente é eliminado em três fases: desaparecimento bifásico rápido da circulação²⁶ sistêmica, com meia- vida t1/2
alfa de 0,24 e t1/2
beta de 1,87 horas, seguido de uma longa fase de eliminação, com meia- vida de eliminação terminal t1/2
gamma de 146 horas. Não ocorreu acúmulo de fármaco no plasma²⁷ após administração de doses múltiplas do fármaco a cada 28 dias. O ácido zoledrônico não é metabolizado e é excretado inalterado por via renal²². Durante as primeiras 24 horas, 39 ± 16% da dose administrada é recuperada na urina²⁸, enquanto a restante se encontra ligada principalmente ao tecido²⁹ ósseo. Do tecido²⁹ ósseo é liberado novamente para a circulação²⁶ sistêmica, muito lentamente, e eliminado por via renal²². O clearance (depuração) corpóreo total é de 5,04 ± 2,5 L/h, independentemente da dose, e não é afetado pelo sexo, idade, raça ou peso corpóreo. O aumento do tempo de infusão de 5 para 15 minutos provocou uma diminuição de 30% na concentração de ácido zoledrônico no final da infusão, no entanto não demonstrou alteração na área sob a curva, da concentração plasmática versus tempo.

Não estão disponíveis dados de farmacocinética para o ácido zoledrônico em pacientes com hipercalcemia ou em pacientes com insuficiência hepática³⁰. O ácido zoledrônico não inibe as enzimas do P450 humano in vitro , não demonstrou biotransformação, e em estudos em animais, menos de 3% da dose administrada foi recuperada nas fezes, sugerindo a não existência de um papel relevante da função hepática na farmacocinética do ácido zoledrônico.

O clearance (depuração) renal²² do ácido zoledrônico foi correlacionado com o clearance (depuração) da creatinina²³ de forma significativamente positiva, em que o clearance (depuração) renal²² representa 75 ± 33% do clearance (depuração) da creatinina²³, a qual mostrou valores médios de 84 ± 29 mL/min (média de 22 a 143 mL/min) nos 64 pacientes com câncer³¹ estudados. A análise populacional mostrou que para um paciente com clearance (depuração) da creatinina²³ de 20 mL/min (insuficiência renal³² grave), ou 50 mL/min (insuficiência³³ moderada), estima- se um clearance (depuração) correspondente para o ácido zoledrônico de 37% ou 72%, respectivamente, daquele de um paciente com clearance (depuração) da creatinina²³ de 84 mL/min. Os dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal³² grave são limitados [clearance (depuração) da creatinina²³ < 30 mL/min].

O ácido zoledrônico não demonstra afinidade para os componentes celulares do sangue¹ e a ligação às proteínas³⁴ plasmáticas é baixa (aproximadamente 56%) e independente da concentração de ácido zoledrônico.

Dados de Segurança pré- clínicos

Toxicidade aguda

A dose única não letal intravenosa mais elevada foi de 10 mg/kg de peso corpóreo em camundongos e 0,6 mg/kg em ratos.

Toxicidade subcrônica e crônica

O ácido zoledrônico foi bem tolerado quando administrado por via subcutânea em ratos e por via intravenosa em cães em doses diárias de até 0,02 mg/kg, durante 4 semanas. A administração por até 52 semanas, de 0,001 mg/kg/dia por via subcutânea em ratos e 0,005 mg/kg/dia por via intravenosa em cães foi igualmente bem tolerada.

Toxicidade na reprodução

O ácido zoledrônico demonstrou- se teratogênico³⁵ no rato em doses subcutâneas  0,2 mg/kg. Apesar de não se ter observado teratogenicidade ou fetotoxicidade em coelhos, verificou-se toxicidade materna.

Potencial mutagênico e carcinogênico

O ácido zoledrônico não foi mutagênico nos testes de mutagenicidade realizados e os testes de carcinogenicidade não forneceram quaisquer evidências de potencial carcinogênico.

Tolerância local

A tolerância local testada em coelhos mostrou que a administração intravenosa foi bem tolerada.

RESULTADOS DE EFICÁCIA - Zometa

Resultados dos estudos clínicos na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes com tumores ósseos avançados:

ZOMETA foi comparado ao placebo na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto (SREs) em pacientes com câncer³¹ de próstata³⁶, 214 homens recebendo ZOMETA 4 mg versus 208 homens recebendo placebo. Após o tratamento inicial de 15 meses, 186 pacientes continuaram por até 9 meses adicionais, totalizando 24 meses de terapia duplo- cega. ZOMETA 4 mg demonstrou vantagem significativa sobre o placebo na proporção de pacientes apresentando no mínimo um evento relacionado ao esqueleto (SRE) (38% para ZOMETA 4 mg versus 49% para placebo, p = 0,028), prolongando a mediana do tempo até o primeiro SRE (488 dias para ZOMETA 4 mg versus 321 dias para placebo, p = 0,009), e reduzindo a incidência³⁷ anual de eventos por paciente - taxa de morbidade³⁸ esquelética (0,77 para ZOMETA 4 mg versus 1,47 para placebo, p = 0,005). A análise de múltiplos eventos mostrou uma redução de 36% no risco de desenvolvimento de eventos relacionados ao esqueleto no grupo recebendo ZOMETA comparado ao grupo recebendo placebo (p = 0,002). A dor foi medida no início e periodicamente durante o estudo. Os pacientes recebendo ZOMETA relataram menor aumento da dor do que aqueles recebendo placebo, e as diferenças atingiram significância nos meses 3, 9, 21 e 24. Pacientes que receberam ZOMETA apresentaram menos fraturas patológicas. Os resultados do tratamento foram menos acentuados em pacientes com lesões blásticas. Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 1.

Tabela 1. Resultados de eficácia (paciente com câncer³¹ da próstata³⁶ tratados com terapêutica hormonal)

Qualquer SRE (+HIT)
ZOMETA 4 mg     Placebo

N            
214             208
Proporção de pacientes com SREs (%)
38             49
Valor p
0,028
Mediana de tempo até SRE (dias)
488            321
valor p
0,009
Taxa de morbidade³⁸ esquelética
0,77            1,47
Valor p
0,005
Redução do risco de sofrer múltiplos eventos ** (%)
36             -
Valor p
0,002

Fraturas
ZOMETA 4 mg     Placebo

N            
214             208
Proporção de pacientes com SREs (%)
17            25
Valor p
0,052
Mediana de tempo até SRE (dias)
NR            NR
valor p
0,020
Taxa de morbidade³⁸ esquelética
0,20            0,45
Valor p
0,023
Redução do risco de sofrer múltiplos eventos ** (%)
NA            NA
Valor p
NA

Radioterapia³⁹ do osso
ZOMETA 4 mg     Placebo

N            
214             208
Proporção de pacientes com SREs (%)
26            33
Valor p
0,119
Mediana de tempo até SRE (dias)
NR            640
Valor p
0,055
Taxa de morbidade³⁸ esquelética
0,42            0,89
Valor p
0,060
Redução do risco de sofrer múltiplos eventos ** (%)
NA            NA
Valor p
NA

* Inclui fraturas vertebrais e não- vertebrais

** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto, o número total bem como o tempo até cada evento durante o estudo clínico

NR Não Alcançado

NA Não Aplicável

Num segundo estudo, ZOMETA reduziu o número de SREs e prolongou em mais de dois meses a mediana de tempo até um SRE na população de pacientes com outros tumores sólidos envolvendo os ossos, cuja mediana de sobrevida era de apenas seis meses [134 pacientes com câncer³¹ de pulmão⁴⁰ de não- pequenas células ( NSCLC), 123 com outros tumores sólidos tratados com ZOMETA versus 130 pacientes com NSCLC, 120 com outros tumores sólidos tratados com placebo]. Após um tratamento inicial de 9 meses, 101 pacientes foram admitidos na extensão de 12 meses do estudo, e 26 completaram o total de 21 meses. ZOMETA 4 mg reduziu a proporção de pacientes com SREs (39% para ZOMETA 4 mg versus 48% para placebo, p = 0,039), prolongou a mediana de tempo até o primeiro SRE (236 dias para ZOMETA 4 mg versus 155 dias para placebo, p = 0,009), e reduziu a incidência³⁷ anual de eventos por paciente - taxa de morbidade³⁸ esquelética (1,74 para ZOMETA 4 mg versus 2,71 para placebo, p = 0,012). A análise de múltiplos eventos mostrou uma redução de 30,7% no risco de desenvolvimento de eventos relacionados ao esqueleto no grupo recebendo ZOMETA comparado ao grupo recebendo placebo (p = 0,003). O efeito do tratamento em pacientes com câncer³¹ de pulmão⁴⁰ de não-pequenas célulaspareceu ser menor do que nos pacientes com outros tumores sólidos. Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 2.

Tabela 2: Resultados de eficácia (pacientes com NSCLC e outros tumores sólidos)

Qualquer SRE (+HIT)
ZOMETA 4 mg     Placebo

N            
257             250
Proporção de pacientes com SREs (%)
39             48
Valor p
0,039
Mediana de tempo até SRE (dias)
236            155
valor p
0,009
Taxa de morbidade³⁸ esquelética
1,74        2,71
Valor p
0,012
Redução do risco de sofrer múltiplos eventos ** (%)
30,7         -
Valor p
0,003

Fraturas
ZOMETA 4 mg     Placebo

N            
257             250
Proporção de pacientes com SREs (%)
16            22
Valor p
0,064
Mediana de tempo até SRE (dias)
NR            NR
valor p
0,020
Taxa de morbidade³⁸ esquelética
0,39            0,63
Valor p
0,066
Redução do risco de sofrer múltiplos eventos ** (%)
NA            NA
Valor p
NA

Radioterapia³⁹ do osso
ZOMETA 4 mg     Placebo

N            
257             250
Proporção de pacientes com SREs (%)
29            34
Valor p
0,173
Mediana de tempo até SRE (dias)
424            307
Valor p
0,079
Taxa de morbidade³⁸ esquelética
1,24            1,89
Valor p
0,099
Redução do risco de sofrer múltiplos eventos ** (%)
NA            NA
Valor p
NA

* Inclui fraturas vertebrais e não- vertebrais

** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto, o número total bem como o tempo até cada evento durante o estudo clínico

NR Não Alcançado

NA Não Aplicável

Num terceiro estudo de fase III, randomizado, duplo- cego, comparando ZOMETA 4 mg a pamidronato 90 mg, 1122 pacientes (564 recebendo ZOMETA 4 mg e 558 recebendo pamidronato 90 mg) com mieloma⁴¹ múltiplo ou câncer³¹ de mama, e com pelo menos uma lesão óssea, foram tratados com ZOMETA 4 mg ou pamidronato 90 mg a cada 3 a 4 semanas. Oito pacientes foram excluídos da análise de eficácia devido a não adesão às boas práticas clínicas. Após o tratamento inicial de 12 meses, 606 pacientes foram admitidos na fase de extensão duplo-cega de 12 meses. A terapia total teve duração de 24 meses. Os resultados demonstraram que ZOMETA 4 mg mostrou eficácia comparável ao pamidronato 90 mg na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto. As análises de múltiplos eventos revelaram uma redução de risco significativa de 16% (p = 0,030) em pacientes tratados com ZOMETA 4 mg. Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 3.

Tabela 3: Resultados de eficácia (pacientes com câncer³¹ da mama e mieloma⁴¹ múltiplo)

Qualquer SRE (+HIT)
ZOMETA 4 mg     Pam. 90 mg

N            
561             555
Proporção de pacientes com SREs (%)
48            52
Valor p
0,198
Mediana de tempo até SRE (dias)
376            356
valor p
0,151
Taxa de morbidade³⁸ esquelética
1,04        1,39
Valor p
0,084
Redução do risco de sofrer múltiplos eventos ** (%)
16         -
Valor p
0,030

Fraturas
ZOMETA 4 mg     Pam.90 mg
N            
561              555
Proporção de pacientes com SREs (%)
37            39
Valor p
0,653
Mediana de tempo até SRE (dias)
NR            714
valor p
0,672
Taxa de morbidade³⁸ esquelética
0,53            0,60
Valor p
0,614
Redução do risco de sofrer múltiplos eventos ** (%)
NA            NA
Valor p
NA

Radioterapia³⁹ do osso
ZOMETA 4 mg     Pam. 90 mg

N            
561            555
Proporção de pacientes com SREs (%)
19            24
Valor p
0,037
Mediana de tempo até SRE (dias)
NR            NR
Valor p
0,026
Taxa de morbidade³⁸ esquelética
0,47            0,71
Valor p
0,015
Redução do risco de sofrer múltiplos eventos ** (%)
NA            NA
Valor p
NA

* Inclui fraturas vertebrais e não- vertebrais

** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto, o número total bem como o tempo até cada evento durante o estudo clínico

NR Não Alcançado

NA Não Aplicável

Nos estudos clínicos realizados em pacientes com metástases ósseas ou lesões osteolíticas, o perfil de segurança global entre todos os grupos tratados (ácido zoledrônico 4 mg, pamidronato 90 mg e placebo) foi semelhante no tipo e gravidade.

ZOMETA também foi estudado em um ensaio clínico placebo- controlado, randomizado, duplo-cego, em 228 pacientes com metástases ósseas decorrentes de câncer³¹ de mama visando avaliar o efeito de ZOMETA razão da taxa de eventos relacionados ao esqueleto (ERE), calculado através do número total de eventos relacionados ao esqueleto (excluindo hipercalcemia e ajustado para fratura⁴² pré-existente), dividido pelo período total de risco. Os pacientes receberam tanto o ZOMETA 4 mg ou placebo a cada 4 semanas por um ano e foram distribuídos entre grupo tratado com ZOMETA e grupo placebo.

A razão da taxa de eventos relacionados ao esqueleto em um ano foi de 0,61, indicando que o tratamento com ZOMETA reduziu a taxa de recorrência de eventos relacionados ao esqueleto em 39% comparado ao grupo placebo (p=0,027). A proporção de pacientes com pelo menos um evento relacionado ao esqueleto (excluindo hipercalcemia) foi de 29,8% no grupo tratado com ZOMETA versus 49,6% no grupo placebo (p=0,003). O tempo mediano para detecção do primeiro evento relacionado ao esqueleto no braço em uso de ZOMETA ao final do estudo não foi alcançado e foi significativamente prolongado quando comparado ao grupo placebo (p=0,007). ZOMETA reduziu o risco de evento relacionado ao esqueleto em 41% em análises de eventos múltiplos (razão de risco = 0,59, p=0,019) quando comparado ao grupo placebo.

No grupo tratado com ZOMETA, ocorreu redução dos escores de dor comparado ao nível basal (usando o BPI "Brief Pain Inventory") a partir da quarta semana de tratamento e a cada subseqüente avaliação durante o estudo, enquanto que o escore de dor no grupo placebo não alterou ou aumentou a partir do nível basal (Figura 1). ZOMETA inibiu a piora do escore analgésico⁴³ mais que o grupo placebo. Adicionalmente, 71,8% dos pacientes tratados com ZOMETA versus 63,1% dos pacientes do grupo placebo demonstraram melhora ou nenhuma alteração no escore de desempenho segundo ECOG ("Easter Cooperative Oncology Group") na observação final.

Estudos clínicos na hipercalcemia induzida por tumor² demonstraram que o efeito do ácido zoledrônico se caracteriza pela diminuição do cálcio sérico e da excreção urinária de cálcio.

Para avaliar os efeitos de ZOMETA versus pamidronato 90 mg, combinaram- se os resultados de dois estudos pivotais multicêntricos em pacientes com hipercalcemia induzida por tumor² (HIT) numa análise pré-planejada. Os resultados mostraram que ZOMETA 4 mg e 8 mg foram estatisticamente superiores ao pamidronato 90 mg para a proporção de pacientes que respondem completamente, no 7º dia e 10° dia. Verificou-se uma normalização mais rápida do cálcio sérico corrigido no 4° dia para 8 mg de ZOMETA e no 7° dia para 4 mg e 8 mg de ZOMETA. Foram observadas as seguintes taxas de resposta:

Tabela 4: Proporção de respostas completas por dia nos estudos HIT combinados:

ZOMETA 4 mg (N=86)
4º dia        45,3% (p=0,104)
7° dia         82,6% (p=0,005)*
10° dia        88,4% (p=0,002)*

ZOMETA 8 mg (N=90)
4° dia         55,6% (p=0,021)*
7° dia         83,3% (p=0,010)*
10° dia         86,7% (p=0,015)*

Pamidronato 90 mg (N=99)
4° dia          33,3%
7° dia         63,6%
10° dia         69,7%

Os valores de *p denotam superioridade estatística sobre o pamidronato

O tempo médio para atingir a normocalcemia foi de 4 dias. No 10° dia, a taxa de resposta foi de 87 a 88% para os grupos em tratamento com ZOMETA versus 70% para pamidronato 90 mg. O tempo médio para recidivas (retorno dos níveis do cálcio sérico corrigido pela albumina⁴⁴  2,9 mmol/L⁴⁵) foi de 30 a 40 dias para pacientes tratados com ZOMETA versus 17 dias para aqueles tratados com pamidronato 90 mg. Os resultados mostraram que o tempo para recaída em ambas as doses de ZOMETA foi estatisticamente superior ao do pamidronato 90 mg. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre as duas doses de ZOMETA.

Nos estudos clínicos realizados em pacientes com hipercalcemia induzida por tumor², o perfil de segurança global entre todos os grupos tratados (ácido zoledrônico 4 e 8 mg, pamidronato 90 mg e placebo) foi semelhante no tipo e gravidade.

INDICAÇÕES - Zometa

Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto, como fraturas patológicas, compressão medular, radioterapia³⁹ e cirurgia ortopédica ou hipercalcemia induzida por tumor², em pacientes com câncer³¹ metastático para o osso.

Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor² (HIT).

CONTRA-INDICAÇÕES - Zometa

ZOMETA concentrado está contra- indicado em pacientes grávidas, lactantes⁴⁶, pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa ao ácido zoledrônico ou outros bisfosfonatos ou a qualquer um dos componentes da formulação.

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO - Zometa

ZOMETA 4 mg/5 mL solução concentrada para infusão destina- se exclusivamente à administração intravenosa. Antes da administração, 5 mL da solução concentrada proveniente de um frasco ou o volume da solução concentrada retirado como requerido deve ser posteriormente diluído com 100 mL de uma solução para infusão livre de cálcio (solução de cloreto de sódio 0,9% ou solução de glicose¹² 5%). Se refrigerado, a solução deve alcançar a temperatura ambiente antes da administração.

Retire um volume apropriado da solução concentrada necessária, como segue:

4,4 mL: para 3,5 mg de dosagem

4,1 mL:  para 3,3 mg de dosagem

3,8 mL:  para 3,0 mg de dosagem

A quantidade retirada de solução concentrada deve ser diluída em 100 mL de solução estéril de cloreto de sódio 0,9% ou solução de glicose¹² 5%. A dose deve ser administrada como uma infusão intravenosa única durante pelo menos 15 minutos.

O produto deve ser mantido à temperatura ambiente (temperatura entre 15° C e 30° C). A solução de ZOMETA é estável por 24 horas a 2 a 8°C após diluição em 100 mL de solução fisiológica salina ou solução glicosada a 5%.

Após diluição asséptica, o produto diluído deve ser de preferência utilizado imediatamente. Se a solução não for utilizada imediatamente, a duração e conservação anterior à utilização é da responsabilidade do profissional de saúde. O tempo total entre a diluição, armazenamento em refrigerador a 2 a 8°C e final da administração não pode exceder 24 horas.

POSOLOGIA - Zometa

ZOMETA apenas pode ser utilizado por um médico com experiência na administração de bisfosfonatos intravenosos.

Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes com tumor² metástases ósseas:

Adultos e idosos

A dose recomendada na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes com tumor² avançado com comprometimento ósseo é de 4 mg de ZOMETA. O concentrado deve ser posteriormente diluído com 100 mL de solução de cloreto de sódio 0,9% ou solução de glicose¹² 5%, administrado por infusão intravenosa durante pelo menos 15 minutos, a cada 3 a 4 semanas.

Um suplemento oral de cálcio 500 mg e vitamina¹¹ D 400 UI, é recomendado diariamente aos pacientes, desde o início do tratamento.

Tratamento da HIT

Adultos e idosos

A dose recomendada na hipercalcemia (cálcio sérico corrigido pela albumina⁴⁴  12,0 mg/dL⁴⁷ ou 3,0 mmol/L⁴⁵) é de 4 mg de ZOMETA, dose única. O concentrado deve ser posteriormente diluído com 100 mL de solução de cloreto de sódio 0,9% ou solução de glicose¹² 5%, administrado por infusão intravenosa durante pelo menos 15 minutos, cada 3 a 4 semanas. A adequada hidratação do paciente deve ser verificada antes do início da infusão do ZOMETA.

Insuficiência renal³²

Tratamento da HIT

O tratamento com ZOMETA em pacientes com hipercalcemia induzida por tumor² (HIT), que apresentam insuficiência renal³² grave devem ser considerados somente após avaliação dos riscos e benefícios do tratamento. Nos estudos clínicos, pacientes com creatinina²³ sérica > 400 micromol/L ou > 4,5 mg/dL⁴⁷ foram excluídos. Não é necessário o ajuste de dose em pacientes com HIT e creatinina²³ sérica < 400 micromol/L ou < 4,5 mg/dL⁴⁷ (veja "Advertências").

Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes com metástases ósseas:

Ao iniciar o tratamento com ZOMETA em pacientes com mieloma⁴¹ múltiplo ou lesões ósseas metastáticas de tumores sólidos, os níveis de creatinina²³ sérica e o clearance (depuração) de creatinina²³ (CrCl) devem ser determinados. CrCl é calculado a partir dos níveis de creatinina²³ sérica usando a fórmula de Crockcroft- Gault. ZOMETA não é recomendado para pacientes com insuficiência renal³² grave antes do início da terapia, definida para esta população como CrCl < 30 mL/min. Em estudos clínicos com ZOMETA, pacientes com creatinina²³ sérica > 265 micromol/L ou > 3,0 mg/dL⁴⁷ foram excluídos.

Para pacientes apresentando metástases ósseas com insuficiência renal³² leve a moderada antes do início da terapia, definida para esta população como CrCl 30 a 60 mL/min, as doses de ZOMETA recomendadas são as seguintes (veja "Advertências"):

Clearance de creatinina²³ basal (mL/min)         Dose recomendada de ZOMETA

> 60                         4,0 mg

50 - 60                        3,5 mg *

40 - 49                        3,3 mg *

30 - 39                        3,0 mg *

* As doses foram calculadas assumindo AUC de 0,66 (mg.h/L) (CrCl = 75 mL/min). Espera- se que as doses reduzidas para pacientes com insuficiência renal³² alcancem a mesma AUC que ocorre em pacientes com clearance (depuração) de creatinina²³ de 75 mL/min.

Após início da terapia, a creatinina²³ sérica deve ser monitorada antes da administração de cada dose de ZOMETA e o tratamento deve ser interrompido se a função renal²² estiver deteriorada. Na pesquisa clínica, comprometimento da função renal²² foi definido como segue:

Para pacientes com nível basal normal de creatinina²³ (< 1,4 mg/dL⁴⁷), aumento de  0,5 mg/dL⁴⁷.

Para pacientes com nível basal de creatinina²³ anormal (> 1,4 mg/dL⁴⁷), um aumento de  1,0 mg/dL⁴⁷.

Nos estudos clínicos, o tratamento com ZOMETA foi retomado somente quando o nível de creatinina²³ voltou a 10% do valor basal (veja "Advertências").

ZOMETA deve ser retomado na mesma dose anterior à interrupção do tratamento.

ADVERTÊNCIAS - Zometa

O paciente deve ser avaliado anteriormente à administração de ZOMETA para assegurar a correta hidratação deste.

Os parâmetros metabólicos padrões relacionados com a hipercalcemia, tais como os níveis séricos de cálcio, fosfato e magnésio, devem ser cuidadosamente monitorados após o início da terapêutica com ZOMETA.

Caso ocorra hipocalcemia⁴⁸ , hipofosfatemia ou hipomagnesemia, terapia suplementar de curto prazo poderá ser necessária.

Pacientes com hipercalcemia não tratados, geralmente apresentam graus de insuficiência renal³², portanto deve- se monitorar cuidadosamente a função renal²².

Pacientes com HIT ( Hipercalcemia Induzida por Tumor²) com evidente comprometimento da função renal²², devem ser avaliados apropriadamente levando- se em consideração todos os potenciais benefícios da continuidade do tratamento com ZOMETA em relação aos riscos potenciais ao paciente.

A decisão de tratar pacientes com metástases ósseas para prevenção de eventos relacionados ao esqueleto, deve considerar que o início do efeito do tratamento é 2 a 3 meses.

Os bisfosfonatos têm sido associados com relatos de disfunção renal²². Fatores que podem aumentar o potencial de disfunção renal²² incluem desidratação¹⁰, disfunção preexistente, várias aplicações de ZOMETA ou outros bisfosfonatos, bem como o uso de drogas nefrotóxicas ou o uso com intervalos de administração mais curtos do que os recomendáveis. Embora o risco com a administração de ZOMETA 4 mg durante não menos do que 15 minutos seja reduzido, a disfunção renal²² ainda pode ocorrer.

Apesar de ser pouco freqüente, o aumento da creatinina²³ sérica também ocorreu em alguns pacientes com a administração crônica de ZOMETA nas doses recomendadas para prevenção de eventos relacionados ao esqueleto.

Os pacientes devem ter seus níveis de creatinina²³ sérica avaliados antes de cada dose de ZOMETA. Ao iniciar o tratamento em pacientes com metástases ósseas, com insuficiência renal³² leve ou moderada, doses menores de ZOMETA são recomendadas. Em pacientes que mostram evidência de deterioração na função renal²² durante o tratamento, ZOMETA deve ser retomado somente quando o nível de creatinina²³ voltar a 10% do valor basal (veja "Posologia" e "Modo de usar").

Considerando- se o impacto potencial dos bisfosfonatos, incluindo ZOMETA, sobre a função renal²², a falta de maiores dados clínicos de segurança em pacientes com comprometimento renal²² grave (definido em estudos clínicos como creatinina²³ sérica  400 micromol/L ou  4,5 mg/dL⁴⁷ para pacientes com HIT e  265 micromol/L ou  3,0 mg/dL⁴⁷ para pacientes com câncer³¹ e metástases ósseas, respectivamente) e a quantidade limitada de dados farmacocinéticos em pacientes com comprometimento renal²² grave (clearance de creatinina²³ < 30 mL/min), o uso de ZOMETA não é recomendado em pacientes com comprometimento renal²² severo.

Como encontra- se disponível apenas dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência hepática³⁰ grave, não podem ser dadas recomendações especiais para esta população de pacientes.

Em pacientes com risco de sofrer insuficiência cardíaca⁴⁹ deve ser evitada uma hidratação excessiva.

A segurança e eficácia do ZOMETA em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

A osteonecrose de mandíbula⁹ tem sido relatada predominantemente em pacientes com câncer³¹ recebendo esquemas de tratamento que incluem os bisfosfonatos. Muitos destes pacientes também estavam recebendo quimioterapia⁵⁰ e corticosteróides. A maioria dos casos reportados foi associada com procedimentos odontológicos tais como extração de dente e muitos tiveram infecção⁵¹ local incluindo osteomielite⁵² .

Uma avaliação dentária com prevenção odontológica apropriada deve ser considerada antes do tratamento com bisfosfonatos em pacientes com fatores de risco concomitantes (por ex. câncer³¹, quimioterapia⁵⁰, corticosteróides, higiene oral inadequada).

Quando em tratamento, se possível, estes pacientes devem evitar procedimentos odontológicos invasivos. Para pacientes que desenvolveram osteonecrose de mandíbula⁹ durante terapia com bisfosfonatos, a cirurgia dental pode exacerbar a condição. Para pacientes que necessitem de procedimentos odontológicos, não existem dados disponíveis que sugerem que a descontinuação do tratamento com bisfosfonatos reduz o risco de osteonecrose de mandíbula⁹. O médico deve avaliar em cada paciente, o risco- benefício individual.

Em experiência pós- comercialização, foram relatadas dores graves e ocasionalmente incapacitantes nos ossos, músculo e/ou nas articulações em pacientes em tratamento com bisfosfonatos. Entretanto, estes relatos não têm sido freqüentes. Esta categoria de fármacos inclui o ZOMETA (ácido zoledrônico). O tempo para início dos sintomas¹³ varia de um dia a vários meses após se inciar o tratamento. Muitos pacientes tiveram alívio dos sintomas¹³ após interromperem o tratamento. Um subgrupo teve recorrência de sintomas¹³ quando retomou o uso do mesmo fármaco ou outro bisfosfonato.

Gravidez³ e lactação⁴

ZOMETA enquadra- se na categoria C de risco na gravidez³.

Nos estudos de reprodução animal, o ácido zoledrônico foi administrado por via subcutânea a ratos e coelhos. Verificou- se ser teratogênico³⁵ em doses  0,2 mg/kg de peso corpóreo nos ratos. Nos coelhos, não foi encontrada teratogenicidade ou fetotoxicidade mas encontrou-se toxicidade materna.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião- dentista.

Não é conhecido se o ácido zoledrônico é excretado no leite humano. ZOMETA não deve ser utilizado em lactantes⁴⁶ (veja "Contra- indicações").

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e, ou operar máquinas:

Não foram realizados estudos sobre a habilidade de dirigir veículos e, ou operar máquinas.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Uso em Idosos

Estudos clínicos de ZOMETA em hipercalcemia induzida por tumorincluiu 34 pacientes que tinham 65 anos de idade ou mais. Nenhuma diferença significativa na taxa de resposta ou reações adversas foram evidenciadas em pacientes idosos, que receberam ZOMETA, quando comparados aos pacientes mais jovens. Estudos clínicos controlados de ZOMETA no tratamento de mieloma⁴¹ múltiplo e metástases ósseas de tumores sólidos em pacientes com idade acima de 65 anos, revelaram eficácia e segurança similares em pacientes mais idosos e mais jovens. Devido à diminuição da função renal²² ocorrer comumente em idosos, cuidado especial deve ser tomado na monitorização da função renal²².

Uso em Crianças

A segurança e eficácia de ZOMETA em crianças não foram estabelecidos. Devido à retenção a longo prazo nos ossos, ZOMETA pode ser usado em crianças se o potencial de benefício sobrepõe- se ao potencial de risco.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - Zometa

Nos estudos clínicos, o ZOMETA foi administrado concomitantemente com agentes anticancerígenos, diuréticos⁵³, antibióticos e analgésicos⁵⁴ de uso comum, sem ocorrência de interações clinicamente aparentes. O ácido zoledrônico não apresenta ligação importante às proteínas³⁴ plasmáticas e não inibe as enzimas do P450 humano in vitro (vide "Farmacocinética"), mas não foram realizados estudos formais de interação clínica.

Recomenda- se precaução quando os bisfosfonatos como ZOMETA são administrados com aminoglicosídeos, uma vez que estes agentes podem ter um efeito aditivo, resultando num nível sérico de cálcio mais baixo durante períodos mais prolongados do que o requerido.

Recomenda- se precaução quando ZOMETA é usado com outro medicamento potencialmente nefrotóxico. Também, deve-se ter atenção à possibilidade de desenvolvimento de hipomagnesemia durante o tratamento.

Em pacientes com mieloma⁴¹ múltiplo, o risco de disfunção renal²² pode ser aumentado quando bisfosfonatos como ZOMETA são utilizados em combinação com a talidomida .

Estudos realizados com frascos de vidro, certos tipos de bolsas de infusão e sistemas de infusão feitos de cloreto de polivinil , polietileno e polipropileno(preenchidos com solução de cloreto de sódio 0,9% ou solução de glicose¹² 5%) não mostraram incompatibilidades com ZOMETA.

Para evitar potencial incompatibilidade, ZOMETA concentrado deve ser diluído com solução de cloreto de sódio 0,9% ou solução de glicose¹² 5%.

ZOMETA concentrado não deve ser misturado com solução contendo cálcio, tais como solução de Ringer.

REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS - Zometa

Os valores das freqüências das reações adversas ao ZOMETA 4 mg baseiam- se principalmente em dados obtidos com tratamento crônico⁵⁵. As reações adversas ao ZOMETA são geralemente leves e transitórias e são semelhantes às relatadas com outros bisfosfonatos e espera-se que ocorram em aproximadamente um terço dos pacientes tratados com ZOMETA ou com pamidronato 90 mg. A administração intravenosa tem sido mais habitualmente associada com uma síndrome⁵⁶ semelhante a gripe¹⁴ em cerca de 9% dos pacientes, incluindo dor óssea, febre¹⁵, fadiga e arrepios. Ocasionalmente, foram reportados casos de artralgia⁵⁷ e mialgia⁵⁸ em aproximadamente 3% dos pacientes.

Freqüentemente, a redução da excreção de cálcio renal²² é acompanhada por uma diminuição nos níveis de fosfato sérico em aproximadamente 20% dos pacientes, a qual é assintomática, não requerendo tratamento. O cálcio sérico pode cair para níveis hipocalcêmicos assintomáticos em aproximadamente 3% dos pacientes.

Reações gastrintestinais, tais como náuseas¹⁶ (5,8%) e vômitos¹⁷ (2,6%) foram relatadas após infusão intravenosa de ZOMETA. Ocasionalmente foram descritas reações locais tais como rubor ou inchaço e/ou dor no local da injeção⁵⁹ em menos de 1% dos pacientes.

Foi relatada anorexia⁶⁰ em 1,5% dos pacientes tratados com ZOMETA 4 mg.

Foram observados poucos casos de rash²⁰ (erupção cutânea) ou prurido⁶¹ (abaixo de 1%). Tal como com outros bisfosfonatos, foram descritos casos de conjuntivite²¹ em aproximadamente 1%.

Tem havido alguns relatos de comprometimento da função renal²² (2,3%) embora a etiologia pareça ser multifatorial, na maioria dos casos.

Com base na análise agrupada dos estudos placebo- controlados, anemia²⁴  grave (Hb < 8,0 g/dL) foi relatada em 5,2% dos pacientes recebendo ZOMETA 4 mg versus 4,2% dos pacientes recebendo placebo.

As seguintes reações adversas, listadas na Tabela 5, resultam dos estudos clínicos predominantemente após tratamento crônico⁵⁵ com ácido zoledrônico:

Tabela 5

As reações adversas são classificadas de acordo com a sua freqüência, primeiro as mais freqüentes, usando a seguinte convenção:

Muito comum
 1/10

Comum
 1/100, < 1/10

Pouco comum
 1/1000, < 1/100

Rara
 1/10000, < 1/1000

Muito rara, incluindo relatos isolados
< 1/10000

Alterações sangüíneas e do sistema linfático⁶²

Comum: Anemia²⁴
Pouco comum:  Trombocitopenia⁶³ e leucopenia⁶⁴
Raro:  Pancitopenia⁶⁵

Alteração do sistema nervoso⁶⁶

Comum: Cefaléia⁶⁷
Pouco comum: Tontura¹⁸, parestesias⁶⁸, alteração do paladar, hipoestesia, hiperestesia e tremores

Alterações psiquiátricas

Pouco comum: Ansiedade e alteração do sono
Raro: Confusão

Alterações oculares:

Comum: Conjuntivite²¹
Pouco comum: Visão turva
Muito raro: Uveíte, episclerite

Alterações gastrintestinais

Comum: Náuseas¹⁶, vômito⁶⁹, anorexia⁶⁰
Pouco comum: Diarréia¹⁹, obstipação (constipação⁷⁰), dor abdominal, dispepsia⁷¹, estomatite⁷² e boca seca

Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino⁷³
Pouco comum: Dispnéia⁷⁴ e tosse

Alterações da pele e tecido²⁹ subcutâneo
Pouco comum: Prurido⁶¹, rash²⁰ (erupção cutânea) (incluindo rash²⁰ eritematoso e macular) e hiper- hidrose

Alterações musculo- esquelética, do tecido²⁹ conjuntivo e ósseo
Comum: Dor óssea, mialgia⁵⁸, artralgia⁵⁷, dor generalizada
Pouco comum: Câimbras⁷⁵ musculares

Alterações cardiovasculares
Pouco Freqüente: Hipertensão⁷⁶, hipotensão⁷⁷
Raro: Bradicardia⁷⁸

Alterações renais e urinárias
Comum: Insuficiência renal³²
Pouco comum: Insuficiência renal³² aguda, hematúria⁷⁹ e proteinúria⁸⁰

Alterações do sistema imunológico
Pouco comum: Reação de hipersensibilidade
Raro: Edema angioneurótico⁸¹

Alterações gerais e do local de administração  
Comum: Febre¹⁵, síndrome⁵⁶ tipo gripe¹⁴ (incluindo fadiga, arrepios, mal- estar e rubor)
Pouco comum: Astenia⁸², edema⁸³ periférico, reação no local de administração (incluindo dor, irritação, tumefação, enduração), dor torácica e aumento de peso

Alterações laboratoriais
Muito comum: Hipofosfatemia
Comum: Aumento dos níveis sangüíneos de creatinina²³ e uréia⁸⁴, hipocalcemia⁴⁸
Pouco comum: Hipomagnesemia, hipocalemia
Raro: Hipercalemia, hipernatremia

Apesar de não observada com ZOMETA, a administração de bisfosfonatos foi associada com broncoconstrição em pacientes asmáticos sensíveis ao ácido acetilsalicílico.

Pós- comercialização: Raramente (incomum), casos de osteonecrose (principalmente de mandíbula⁹) têm sido relatados predominantemente em pacientes com câncer³¹ tratados com bisfosfonatos. Muitos destes pacientes tiveram sinais⁸⁵ de infecção⁵¹ local incluindo osteomielite⁵² e a maioria dos relatos referem-se a pacientes com câncer³¹ seguido de extrações de dentes ou outras cirurgias dentárias. Osteonecrose de mandíbula⁹ tem fatores de risco múltiplos bem documentados incluindo um diagnóstico⁸⁶ de câncer³¹, terapias concomitantes (por ex. quimioterapia⁵⁰, radioterapia³⁹, corticosteróides) e comorbidades (por ex. anemia²⁴ , coagulopatias, infecção⁵¹, doença oral preexistente). Embora não possa ser determinada a causalidade, é prudente evitar cirurgias dentárias, pois a recuperação pode ser prolongada (veja "Advertências"). Em casos muito raros, a hipotensão⁷⁷ levou a síncope⁸⁷ ou colapso circulatório, principalmente em pacientes com fatores de risco ocultos.

SUPERDOSE - Zometa

Não há experiência de intoxicação aguda com ZOMETA. Os pacientes que receberam doses mais elevadas do que as recomendadas devem ser cuidadosamente monitorados. Na eventualidade de hipocalcemia⁴⁸ clinicamente significativa, a reversão pode ser conseguida com uma infusão de gluconato de cálcio.

ARMAZENAGEM - Zometa

O produto deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). A solução de ZOMETA é estável por 24 horas a 2° C - 8° C após diluição em 100 mL de solução fisiológica ou solução glicosada a 5%.

O prazo de validade está impresso no cartucho. Não utilize o produto após a data de validade.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

DIZERES LEGAIS - Zometa

Registro M.S.: 1.0068.0154.009- 1
Farmacêutico(a) responsável: Marco A. J. Siqueira - CRF/SP-23873

Fabricado por:

Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça

Importado e distribuído por:

Novartis Biociências S.A.

Av. Ibirama, 518 - Complexos 441/3 - Taboão da Serra, SP

CNPJ: 56.994.502/0098- 62

Venda sob prescrição médica.

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Data da última atualização dessa bula: 09/05/2006