CLORIDRATO DE IRINOTECANO

EUROFARMA

Atualizado em 25/04/2017

CLORIDRATO DE IRINOTECANO


Medicamenato genérico Lei nº 9.787, de 1999.


Solução injetável

Forma Farmacêutica e Apresentações do Cloridrato de Irinotecano

Solução injetável, 20 mg/mL. Embalagens contendo 1 frasco-ampola com 2 mL ou 5 mL.

USO ADULTO

Administração por infusão intravenosa.

Composição do Cloridrato de Irinotecano

Cada 1 mL de solução injetável contém:

cloridrato de irinotecano ............................................................................20 mg

Excipientes q.s.p.......................................................................................   1 mL

Excipientes: sorbitol1, ácido lático e água para injeção2.

Devido ao fato deste produto ser de uso restrito a hospital ou ambulatório especializado, com emprego específico em neoplasias3 malignas, deve ser manipulado apenas por pessoal treinado, o item “informações ao paciente” não consta da bula e estas serão fornecidas pelo médico assistente conforme necessário.

Cuidados de armazenamento

Conservar em temperatura ambiente (entre 15° C e 30°C). Proteger da luz.

O frasco-ampola de cloridrato de irinotecano deve ser inspecionado quanto a danos e sinais4 visíveis de vazamentos antes de ser retirado do berço. Se estiver danificado, incinere a embalagem sem abri-la.


Prazo de validade

Desde que observados os devidos cuidados de conservação, o prazo de validade de cloridrato de irinotecano é de 24 meses, contados a partir da data de fabricação impressa em sua embalagem externa.


NÃO USE MEDICAMENTOS COM O PRAZO DE VALIDADE VENCIDO.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Informações Técnicas do Cloridrato de Irinotecano

Características do Cloridrato de Irinotecano

Cloridrato de irinotecano é um agente antineoplásico, que contém em sua formulação o irinotecano, um derivado semi-sintético da camptotecina, um alcalóide extraído de vegetais como, por exemplo, a Camptotheca acuminata. Seu nome químico é cloridrato triidrato (4 S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino) carboniloxila]-1 H pirano [3’,4’,6,7] indolizino [1,2- b] quinolina-3,14(4 H,12 H)diona; sua fórmula molecular é C33 H38 N4 O6 •HCl•3H2O.

O composto é moderadamente solúvel em água e solventes orgânicos.

Farmacologia5 clínica:
O irinotecano pertence a uma nova classe de agentes quimioterápicos citotóxicos6 com um mecanismo de ação singular, as camptotecinas. Estes agentes interagem especificamente com a enzima7 topoisomerase I, sendo conhecidos como “inibidores de topoisomerase I”. As topoisomerases mantém a conformação tridimensional adequada do DNA através da remoção das super-espirais (espirais e solenóides) durante a replicação e transcrição do DNA. Os dados atuais sugerem que a citotoxicidade das camptotecinas deve-se ao dano ao DNA de cadeia dupla produzido durante a síntese do DNA (fase S), quando as enzimas de replicação do DNA colidem com um complexo ternário da droga, com o DNA e com a topoisomerase I. Este dano induzido pela droga não é corrigido de forma eficaz, resultando em apoptose8.

O irinotecano é um precursor hidrossolúvel do metabólito9 lipofílico SN-38. Os estudos bioquímicos e análises de citotoxicidade realizados in vitro em células10 tumorais humanas e de roedores indicam, de forma consistente, que o SN-38 é, pelo menos, 1.000 vezes mais potente como um inibidor de topoisomerase I do que o irinotecano. O SN-38 é formado a partir do irinotecano, por clivagem da ligação de carbamato entre a fração camptotecina e a cadeia lateral dipiperidina mediada pela carboxilesterase. Tanto o irinotecano como o SN-38 ocorrem sob forma ativa de lactona e sob forma inativa como ânion hidroxiácido. Entre as duas formas há um equilíbrio pH-dependente, de tal maneira que um pH ácido promove a formação da lactona, enquanto que um pH mais básico resulta na forma aniônica do hidroxiácido.

O irinotecano apresentou uma atividade acentuada quando administrado em doses bem toleradas em roedores portadores de tumores malignos transplantados. Em vários modelos, a atividade manifestou-se através da inibição do crescimento, redução ou completa remissão dos tumores; prolongamento da sobrevida11 e inibição de metástases12. A atividade antitumoral foi observada em camundongos portadores de tumores originários de roedores e de xeno-enxertos de carcinoma13 humano de tipos histológicos14 variados. O irinotecano também mostrou-se ativo em modelos tumorais resistentes a múltiplas drogas, que reagem de forma insuficiente aos vários agentes utilizados na clínica.

Farmacocinética

Após a infusão intravenosa do produto em seres humanos, as concentrações plasmáticas de irinotecano caem de forma multiexponencial, com uma meia-vida de cerca de 6 horas, sendo que a meia-vida do SN-38 é cerca de 10 horas. A meia-vida da forma ativa lactona do irinotecano, bem como a do SN-38, são similares àquelas observadas no irinotecano total e SN-38. A depuração sistêmica média do irinotecano é de, aproximadamente, 13 l/h/m2 para irinotecano na forma integral e 45 l/h/m2 para a forma lactona. Embora a farmacocinética do irinotecano varie amplamente entre os pacientes, apresenta-se linear com relação a dose de solução de cloridrato de irinotecano para uma faixa de dosagem de 50 a 350 mg/m2. As concentrações máximas do metabólito9 ativo SN-38 são atingidas geralmente dentro de 1 hora após o término de uma infusão de 90 minutos do produto. Os parâmetros farmacocinéticos para o irinotecano e para o SN-38 após infusões de cloridrato de irinotecano de 90 minutos de duração, em níveis de dosagem de 100 a 125 mg/m2, foram determinados em um estudo de fase II conduzido em pacientes com carcinoma13 metastático do cólon15 ou reto16 e encontram-se resumidos na tabela a seguir:



Cmáx - Concentração plasmática máxima.

ASC0-24 - Área sob a curva tempo-concentração plasmática do intervalo de 0 a 24 horas após o término da infusão de 90 minutos.

t1/2 - Meia-vida média harmônica.

Várea - Volume de distribuição.

CL - Depuração sistêmica total.

a - amostras do plasma17 coletadas por 24 horas após o término da infusão de 90 minutos.

b - amostras do plasma17 coletadas por 48 horas após o término da infusão de 90 minutos. Devido ao longo período de coleta, esses valores refletem de maneira mais exata as meias-vidas terminais de eliminação do irinotecano e do SN-38.


Distribuição: o irinotecano é amplamente distribuído nos tecidos corporais. As estimativas de volume de distribuição médio em estado de equilíbrio variam de 105 l/m2 a 266 l/ m2. O irinotecano apresenta moderada ligação com proteínas18 plasmáticas (média de 50%) na faixa de concentração atingida nos estudos clínicos. O SN-38 é altamente ligado às proteínas18 plasmáticas em humanos (ligação de aproximadamente 95%). A principal proteína plasmática de ligação do irinotecano e do SN-38 é a albumina19.

Metabolismo20: a conversão metabólica do irinotecano a SN-38 é mediada pelas enzimas carboxilesterase e ocorre principalmente no fígado21. O SN-38 passa então por uma conjugação para formar um glicuronídeo (SN-38-glicuronídeo). O SN-38 mostrou-se pelo menos 1.000 vezes mais potente do que o irinotecano e 50 a 100 vezes mais potente do que o SN-38-glicuronídeo em análises de citotoxicidade, usando-se vários tipos de células10 de tumores de roedores e de seres humanos cultivadas in vitro.

Excreção: a eliminação do irinotecano ainda não foi completamente elucidada em seres humanos. A excreção urinária do irinotecano (11% a 20%), SN-38 (<1%) e SN-38- glicuronídeo (3%) é baixa. Assim, a excreção renal22 não representa uma via principal de eliminação para o irinotecano e para seus principais metabólitos23 circulantes conhecidos. A excreção urinária e biliar acumulada de irinotecano e de seus metabólitos23 (SN-38 e SN-38-glicuronídeo) por um período de 48 horas após a administração de cloridrato de irinotecano em dois pacientes variou de aproximadamente 25% (100 mg/m2) a 50% (300 mg/m2).

Farmacocinética em Populações Especiais

Geriátrica: a meia-vida terminal do irinotecano foi de 6,0 horas em pacientes com idades iguais ou superiores a 65 anos e de 5,5 horas em pacientes abaixo de 65 anos de idade. A área sob a curva, normalizada para a dose, para o SN-38 em pacientes com pelo menos 65 anos de idade foi 11% superior à ASC0-24 determinada em pacientes com menos de 65 anos de idade. Não é recomendada a mudança na dose inicial de irinotecano para pacientes24 geriátricos recebendo o esquema de dosagem semanal.

A farmacocinética do irinotecano administrado uma vez a cada 3 semanas não foi estudada na população geriátrica, uma menor dose inicial é recomendada a pacientes com mais de 70 anos de idade, baseada na toxicidadade clínica com esse esquema (vide item “Posologia e Administração”).

Pediátrica: a farmacocinética do irinotecano não foi estudada na população pediátrica.

Sexo: a farmacocinética do irinotecano não parece ser influenciada pelo sexo.

Etnia: a influência potencial da etnia na farmacocinética do irinotecano não foi avaliada.

Insuficiência hepática25: a influência da insuficiência hepática25 sobre as características farmacocinéticas do irinotecano e de seus metabólitos23 não foi formalmente estudada. Entre os pacientes com envolvimento tumoral hepático conhecido (a maioria dos pacientes), os valores da área sob a curva para o irinotecano e o SN-38 foram algo mais elevados do que entre os pacientes sem metástases12 hepáticas26. Não se recomendam alterações de dose e administração em pacientes com metástases12 hepáticas26 porém sem diminuição da função hepática27.

Insuficiência renal28: não foi avaliada a influência da insuficiência renal28 sobre a farmacocinética do irinotecano.


- INDICAÇÕES:

Cloridrato de irinotecano está indicado como componente de tratamento de primeira linha em pacientes com carcinoma13 metastático do cólon15 ou reto16. Está também indicado para pacientes24 com carcinoma13 metastático do cólon15 e reto16 cuja moléstia tenha recorrido ou progredido após terapia anterior com 5 -fluoruracil.

Cloridrato de irinotecano também está indicado no tratamento como agente único ou combinado de pacientes com:

  • Neoplasia29 pulmonar de células10 pequenas e não-pequenas

  • Neoplasia29 de cólo de útero30

  • Neoplasia29 de ovário31

  • Neoplasia29 gástrica recorrente ou inoperável

Cloridrato de irinotecano está indicado para tratamento como agente único de pacientes com:

  • Neoplasia29 de mama32 inoperável ou recorrente

  • Carcinoma13 de células10 escamosas da pele33

  • Linfoma34 maligno


Contraindicações do Cloridrato de Irinotecano

CLORIDRATO DE IRINOTECANO É CONTRA-INDICADO PARA OS PACIENTES COM RECONHECIDA HIPERSENSIBILIDADE AO FÁRMACO35 E/OU DEMAIS COMPONENTES DA FORMULAÇÃO.


Advertências do Cloridrato de Irinotecano

CLORIDRATO DE IRINOTECANO DEVE APENAS SER ADMINISTRADO SOB A SUPERVISÃO DE UM MÉDICO COM EXPERIÊNCIA NO USO DE AGENTES QUIMIOTERÁPICOS PARA NEOPLASIA29. O CONTROLE APROPRIADO DE COMPLICAÇÕES SOMENTE É POSSÍVEL QUANDO ESTIVEREM DISPONÍVEIS OS RECURSOS ADEQUADOS PARA DIAGNÓSTICO36 E TRATAMENTO.

OS PACIENTES PODEM EXPERIMENTAR SINTOMAS37 COLINÉRGICOS COMO RINITE38, SALIVAÇÃO AUMENTADA, MIOSE39, LACRIMEJAMENTO, DIAFORESE40, VERMELHIDÃO (VASODILATAÇÃO), BRADICARDIA41 E AUMENTO DO PERISTALTISMO42 INTESTINAL QUE PODE CAUSAR CÓLICAS43 ABDOMINAIS E DIARRÉIA44. ESTES SINTOMAS37 PODEM SER OBSERVADOS DURANTE OU LOGO DEPOIS DA INFUSÃO DE IRINOTECANO, ACREDITA-SE ESTAREM RELACIONADOS À ATIVIDADE ANTICOLINESTERÁSICA DO COMPOSTO-MÃE DE IRINOTECANO E ESPERA-SE QUE OCORRAM MAIS FREQÜENTEMENTE COM DOSES MAIS ALTAS. A ADMINISTRAÇÃO TERAPÊUTICA45 E PROFILÁTICA DE ATROPINA DEVE SER CONSIDERADA (A NÃO SER QUE CONTRA-INDICADA CLINICAMENTE) EM PACIENTES QUE TENHAM SINTOMAS37 COLINÉRGICOS (VIDE ITEM “PRECAUÇÕES”).

CLORIDRATO DE IRINOTECANO PODE INDUZIR TANTO UMA FORMA PRECOCE QUANTO TARDIA DE DIARRÉIA44 APARENTEMENTE MEDIADAS POR MECANISMOS DISTINTOS. AMBAS AS FORMAS PODEM SER GRAVES. A DIARRÉIA44 PRECOCE (OCORRE DENTRO DE 8 HORAS APÓS A ADMINISTRAÇÃO DO PRODUTO) É DE NATUREZA COLINÉRGICA46. PODE SER GRAVE, MAS É, GERALMENTE, TRANSITÓRIA. PODE SER PRECEDIDA DE DIAFORESE40 E CÓLICAS43 ABDOMINAIS E PODE MELHORAR COM A ADMINISTRAÇÃO DE ATROPINA.

A DIARRÉIA44 TARDIA (OCORRE MAIS DE 8 HORAS APÓS A ADMINISTRAÇÃO DO PRODUTO) PODE SER PROLONGADA E PODE LEVAR À DESIDRATAÇÃO47 E DESEQUILÍBRIO ELETROLÍTICO, PODENDO APRESENTAR UM POTENCIAL RISCO DE VIDA. NOS ESTUDOS CLÍNICOS QUE TESTARAM O ESQUEMA POSOLÓGICO A CADA 3 SEMANAS, O TEMPO MÉDIO PARA O INÍCIO DA DIARRÉIA44 TARDIA FOI DE 5 DIAS APÓS A INFUSÃO DE IRINOTECANO. NOS ESTUDOS CLÍNICOS QUE AVALIARAM O ESQUEMA POSOLÓGICO SEMANAL, O TEMPO MÉDIO PARA O INÍCIO DA DIARRÉIA44 TARDIA FOI DE 11 DIAS DEPOIS DA ADMINISTRAÇÃO DO IRINOTECANO. NOS PACIENTES QUE COMEÇARAM O TRATAMENTO COM A DOSE SEMANAL DE 125 MG/M2, A DURAÇÃO MÉDIA DE QUALQUER GRAU DE DIARRÉIA44 TARDIA FOI DE 3 DIAS. NOS PACIENTES TRATADOS COM A DOSE SEMANAL DE 125 MG/M2 QUE TIVERAM DIARRÉIA44 GRAU 3 OU 4, A DURAÇÃO MÉDIA DE TODO O EPISÓDIO DE DIARRÉIA44 FOI DE 7 DIAS. A FREQÜÊNCIA DE DIARRÉIA44 TARDIA GRAU 3 E 4 POR IDADE FOI SIGNIFICATIVAMENTE MAIOR EM PACIENTES ≥65 ANOS DO QUE EM PACIENTES < 65 ANOS DE IDADE. ULCERAÇÃO48 DO CÓLON15, ALGUMAS VEZES COM SANGRAMENTO, FOI OBSERVADA EM ASSOCIAÇÃO COM A DIARRÉIA44 INDUZIDA PELO IRINOTECANO.

FORAM RELATADOS ÓBITOS POR “SÉPSIS” APÓS MIELOSSUPRESSÃO INTENSA EM PACIENTES TRATADOS COM CLORIDRATO DE IRINOTECANO. O IRINOTECANO FREQÜENTEMENTE CAUSA NEUTROPENIA49, LEUCOPENIA50 E ANEMIA51, PODENDO SER GRAVE QUALQUER UMA DELAS. A TROMBOCITOPENIA52 SÉRIA É INCOMUM.

NOS ESTUDOS CLÍNICOS, A FREQÜÊNCIA DE NEUTROPENIA49 GRAUS 3 E 4 NCI FOI SIGNIFICATIVAMENTE MAIOR EM PACIENTES QUE HAVIAM RECEBIDO PREVIAMENTE IRRADIAÇÃO PÉLVICA53/ABDOMINAL DO QUE NAQUELES QUE NÃO HAVIAM RECEBIDO TAL IRRADIAÇÃO. PACIENTES COM NÍVEIS SÉRICOS BASAIS DE BILIRRUBINA54 TOTAL DE 1,0 MG/DL55 OU MAIS TAMBÉM TIVERAM UMA PROBABILIDADE SIGNIFICATIVAMENTE MAIOR DE TER NEUTROPENIA49 GRAU 3 OU 4 NA PRIMEIRA DOSE DO QUE AQUELES CUJOS NÍVEIS DE BILIRRUBINA54 ERAM MENORES DO QUE 1,0 MG/DL55. NÃO HOUVE DIFERENÇAS SIGNIFICANTES NA FREQÜÊNCIA DE NEUTROPENIA49 GRAU 3 OU 4 POR IDADE OU SEXO.

NEUTROPENIA49 FEBRIL (NEUTROPENIA49 GRAU 4 NCI E FEBRE56 GRAU ≥ 2) OCORREU EM MENOS DE 10% DOS PACIENTES NOS ESTUDOS CLÍNICOS; NO ENTANTO, MORTES DEVIDO À SEPTICEMIA57 APÓS MIELOSSUPRESSÃO GRAVE FORAM RELATADAS EM PACIENTES TRATADOS COM IRINOTECANO. A TERAPIA COM IRINOTECANO DEVE SER TEMPORARIAMENTE DESCONTINUADA CASO OCORRA NEUTROPENIA49 FEBRIL OU SE A CONTAGEM ABSOLUTA DE NEUTRÓFILOS58 CAIR ABAIXO DE 1.000/MM3. A DOSE DO PRODUTO DEVE SER REDUZIDA NO CASO DE OCORRER UMA DIMINUIÇÃO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVA NA CONTAGEM TOTAL DE LEUCÓCITOS59 (< 2.000/MM3), HEMOGLOBINA60 (< 8 G/DL), OU CONTAGEM DE PLAQUETAS61 (< 100.000/MM3) (VIDE ITEM “POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO”). NÃO É NECESSÁRIA A ADMINISTRAÇÃO ROTINEIRA DE FATOR ESTIMULADOR DE COLÔNIAS DE GRANULÓCITOS62 (CSF), EMBORA O ONCOLOGISTA POSSA QUERER LEVAR EM CONSIDERAÇÃO O USO DE CSF EM PACIENTES QUE APRESENTEM NEUTROPENIA49 SIGNIFICATIVA.

REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE, INCLUSIVE REAÇÕES ANAFILÁTICA/ANAFILACTÓIDE GRAVES, FORAM RELATADAS. NOS ESTUDOS CLÍNICOS, FORAM OBSERVADAS EM MENOS DE 10% DOS PACIENTES ANORMALIDADES DAS ENZIMAS HEPÁTICAS63 DE GRAUS 3 OU 4 DE ACORDO COM OS CRITÉRIOS COMUNS DE TOXICIDADE64 DO INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER65. ESTES EVENTOS OCORREM TIPICAMENTE EM PACIENTES COM METÁSTASES12 HEPÁTICAS26 CONHECIDAS E NÃO ESTÃO CLARAMENTE RELACIONADOS AO IRINOTECANO.

TONTURAS66 FORAM OBSERVADAS E PODEM ALGUMAS VEZES REPRESENTAR EVIDÊNCIA SINTOMÁTICA67 DE HIPOTENSÃO68 ORTOSTÁTICA EM PACIENTES DESIDRATADOS.

OBSERVOU-SE DISPNÉIA69 DE GRAU 3 OU 4 NCI; NÃO SE SABE ATÉ QUE PONTO POSSAM TER CONTRIBUÍDO O ENVOLVIMENTO PULMONAR MALIGNO OU OUTRA MOLÉSTIA PULMONAR PRÉ-EXISTENTE. UMA SÍNDROME70 PULMONAR QUE POTENCIALMENTE PODE AMEAÇAR A VIDA, CONSISTINDO DE DISPNÉIA69, FEBRE56 E DE UM PADRÃO RETICULONODULAR NA RADIOGRAFIA DE TÓRAX71, FOI OBSERVADA EM UMA PEQUENA PERCENTAGEM DE PACIENTES EM ESTUDOS PRECOCES NO JAPÃO. A CONTRIBUIÇÃO DO IRINOTECANO A ESTES EVENTOS PRELIMINARES FOI DIFÍCIL DE SER AVALIADA, POIS OS PACIENTES TAMBÉM APRESENTAVAM TUMORES PULMONARES E ALGUNS, MOLÉSTIA PULMONAR NÃO MALIGNA.

FORAM OBSERVADOS AUMENTOS DA URÉIA72 E CREATININA73 SÉRICA. ESTES EVENTOS EM GERAL FORAM ATRIBUÍDOS À DESIDRATAÇÃO47 RELACIONADA À NÁUSEA74, VÔMITOS75 OU DIARRÉIA44. RAROS CASOS DE DISFUNÇÃO RENAL22 DEVIDO À SÍNDROME70 DE LISE76 TUMORAL TAMBÉM FORAM RELATADOS.


Precauções do Cloridrato de Irinotecano

CLORIDRATO DE IRINOTECANO É ADMINISTRADO POR INFUSÃO INTRAVENOSA. DEVE-SE TOMAR CUIDADO PARA EVITAR EXTRAVAZAMENTO E OBSERVAR O LOCAL DA INFUSÃO QUANTO A SINAIS4 INFLAMATÓRIOS. CASO OCORRA EXTRAVAZAMENTO, RECOMENDA-SE LAVAR O LOCAL COM ÁGUA ESTERILIZADA E APLICAR GELO.

O IRINOTECANO É EMETOGÊNICO; RECOMENDA-SE, PORTANTO, QUE OS PACIENTES RECEBAM PRÉ-MEDICAÇÃO COM AGENTES ANTIEMÉTICOS77. NOS ESTUDOS CLÍNICOS, ADMINISTROU-SE 10 MG DE DEXAMETASONA EM COMBINAÇÃO COM OUTRO TIPO DE AGENTE ANTIEMÉTICO78, COMO BLOQUEADORES 5-HT3 (P.E., ONDANSETRONA OU GRANISETRONA). OS AGENTES ANTIEMÉTICOS77 DEVEM SER ADMINISTRADOS NO DIA DO TRATAMENTO, INICIANDO-SE, PELO MENOS, 30 MINUTOS ANTES DA ADMINISTRAÇÃO DO CLORIDRATO DE IRINOTECANO. O ONCOLOGISTA DEVE TAMBÉM CONSIDERAR TRATAMENTO ANTIEMÉTICO78 PARA USO POSTERIOR, CONFORME NECESSÁRIO (P.E., PROCLORPERAZINA).

DEVE-SE CONSIDERAR A ADMINISTRAÇÃO DE 0,25 MG A 1 MG DE ATROPINA VIA INTRAVENOSA OU SUBCUTÂNEA79 (A MENOS QUE CLINICAMENTE CONTRA-INDICADA) A PACIENTES APRESENTANDO DIAFORESE40, CÓLICAS43 ABDOMINAIS OU DIARRÉIA44 PRECOCE. RECOMENDA-SE CAUTELA AO TRATAR E MONITORAR PACIENTES IDOSOS (IDADE IGUAL OU SUPERIOR A 65 ANOS), BEM COMO AQUELES QUE RECEBERAM PREVIAMENTE IRRADIAÇÃO PÉLVICA53/ABDOMINAL (VIDE ITEM “REAÇÕES ADVERSAS”).

TANTO OS PACIENTES COMO OS RESPONSÁVEIS PELO CUIDADO AOS PACIENTES DEVEM SER INFORMADOS SOBRE OS EFEITOS TÓXICOS ESPERADOS DO PRODUTO, ESPECIALMENTE MANIFESTAÇÕES GASTRINTESTINAIS COMO NÁUSEA74, VÔMITOS75 E DIARRÉIA44.

DIARRÉIA44 TARDIA DEVE SER IMEDIATAMENTE TRATADA COM LOPERAMIDA NO PRIMEIRO EPISÓDIO DE FEZES AMOLECIDAS, MAL FORMADAS OU AO PRIMEIRO APARECIMENTO DE EVACUAÇÕES MAIS FREQÜENTES DO QUE O NORMALMENTE ESPERADO PELO PACIENTE. O REGIME POSOLÓGICO RECOMENDADO PARA A LOPERAMIDA É DE 4 MG NO PRIMEIRO EPISÓDIO DE DIARRÉIA44 TARDIA E ENTÃO 2 MG A CADA DUAS HORAS ATÉ QUE O PACIENTE NÃO TENHA MAIS DIARRÉIA44 DURANTE, PELO MENOS, 12 HORAS. DURANTE A NOITE, O PACIENTE PODE TOMAR 4 MG DE LOPERAMIDA A CADA 4 HORAS. OS PACIENTES COM DIARRÉIA44 GRAVE DEVEM SER MONITORADOS CUIDADOSAMENTE E RECEBER REPOSIÇÃO DE LÍQUIDOS E ELETRÓLITOS80 CASO OCORRA DESIDRATAÇÃO47. SE OCORRER DIARRÉIA44 TARDIA NÍVEL 2, 3 OU 4, DE ACORDO COM A CLASSIFICAÇÃO DO NCI, A ADMINISTRAÇÃO DO CLORIDRATO DE IRINOTECANO DEVE SER DESCONTINUADA E A DOSE REDUZIDA ASSIM QUE O PACIENTE TENHA SE RECUPERADO (VIDE ITEM “POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO”).

O PACIENTE TAMBÉM DEVE SER INSTRUÍDO A NOTIFICAR O MÉDICO CASO TENHA DIARRÉIA44. NÃO SE RECOMENDA PRÉ-MEDICAÇÃO COM LOPERAMIDA.

O USO DE DROGAS COM PROPRIEDADES LAXATIVAS DEVE SER EVITADO, DEVIDO AO POTENCIAL PARA EXACERBAÇÃO DA DIARRÉIA44. DEVE-SE ALERTAR OS PACIENTES A PROCURAR SEUS MÉDICOS PARA DISCUTIR QUALQUER USO DE LAXATIVOS81.

OS PACIENTES DEVEM CONSULTAR SEU MÉDICO CASO OCORRAM VÔMITOS75, FEBRE56 OU EVIDÊNCIAS DE INFECÇÃO82, OU CASO SEJAM NOTADOS SINTOMAS37 DE DESIDRATAÇÃO47 TAIS COMO DESMAIOS, ATORDOAMENTO OU TONTURAS66 APÓS A TERAPIA COM O PRODUTO.

DEVE-SE ALERTAR OS PACIENTES PARA A POSSIBILIDADE DE APARECIMENTO DE ALOPECIA83.

TESTES LABORATORIAIS: RECOMENDA-SE UM CUIDADOSO MONITORAMENTO DA LEUCOMETRIA COM CONTAGENS DIFERENCIAIS, DA HEMOGLOBINA60 E DAS PLAQUETAS61, ANTES DE CADA DOSE DE CLORIDRATO DE IRINOTECANO.

CARCINOGÊNESE, MUTAGÊNESE E PREJUÍZO À FERTILIDADE

NÃO FORAM CONDUZIDOS ESTUDOS DE CARCINOGENICIDADE A LONGO PRAZO COM IRINOTECANO. ENTRETANTO, FORAM REALIZADOS BIOENSAIOS COM RATOS RECEBENDO POR VIA INTRAVENOSA DOSES DE 2 MG/KG OU 25 MG/ KG, UMA VEZ POR SEMANA, DURANTE 13 SEMANAS, COM UM POSTERIOR PERÍODO DE OBSERVAÇÃO DE 91 SEMANAS (EM ESTUDOS SEPARADOS, A DOSE DE 25 MG/KG PRODUZIU UMA CMÁX E UMA ÁREA SOB A CURVA PARA O IRINOTECANO CERCA DE 7,0 VEZES E 1,3 VEZES OS VALORES RESPECTIVOS EM PACIENTES QUE RECEBERAM 125 MG/M2). NESSAS CONDIÇÕES, HOUVE UM AUMENTO LINEAR SIGNIFICATIVO NA INCIDÊNCIA84 DE SARCOMA85 E PÓLIPOS86 DO ESTROMA87 UTERINO. O IRINOTECANO E O SN-38 NÃO FORAM MUTAGÊNICOS NA ANÁLISE DE AMES IN VITRO. O IRINOTECANO FOI CLASTOGÊNICO TANTO IN VITRO (ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS EM CÉLULAS10 OVARIANAS DE HAMSTER CHINÊS IN VITRO) QUANTO IN VIVO (ANÁLISE DO MICRONÚCLEO DE CAMUNDONGO).

NÃO FORAM OBSERVADOS EFEITOS ADVERSOS SIGNIFICATIVOS SOBRE A FERTILIDADE E DESEMPENHO REPRODUTIVO GERAL APÓS A ADMINISTRAÇÃO DE IRINOTECANO, POR VIA INTRAVENOSA, EM DOSES DE ATÉ 6 MG/KG/DIA EM RATOS E COELHOS. ENTRETANTO, OBSERVOU-SE ATROFIA88 DOS ÓRGÃOS REPRODUTORES DOS MACHOS APÓS DOSES DIÁRIAS MÚLTIPLAS DE IRINOTECANO TANTO EM ROEDORES NA DOSE DE 20 MG/KG (QUE, EM ESTUDOS SEPARADOS, PRODUZIU UMA CMÁX E UMA ÁREA SOB A CURVA PARA O IRINOTECANO CERCA DE 5 VEZES E 1 VEZ, RESPECTIVAMENTE, OS VALORES CORRESPONDENTES EM PACIENTES QUE RECEBERAM 125 MG/ M2) QUANTO EM CÃES NA DOSE DE 0,4 MG/KG (QUE, EM ESTUDOS SEPARADOS, PRODUZIU UMA CMÁX E UMA ÁREA SOB A CURVA PARA O IRINOTECANO CERCA DE METADE E UMA VEZ E MEIA, RESPECTIVAMENTE, OS VALORES CORRESPONDENTES EM PACIENTES QUE RECEBERAM 125 MG/M2 ).



USO EM PACIENTES PEDIÁTRICOS

NÃO FORAM ESTABELECIDAS A SEGURANÇA E EFICÁCIA DO CLORIDRATO DE IRINOTECANO EM CRIANÇAS.


USO DURANTE A GRAVIDEZ89 E LACTAÇÃO90

CLORIDRATO DE IRINOTECANO PODE CAUSAR DANOS AO FETO91 QUANDO ADMINISTRADO A MULHERES GRÁVIDAS.

ESTUDOS MOSTRAM QUE O IRINOTECANO É TERATOGÊNICO92 EM RATOS E COELHOS, PORÉM NÃO FORAM CONDUZIDOS ESTUDOS ADEQUADOS E BEM CONTROLADOS COM MULHERES GRÁVIDAS. CASO A DROGA SEJA USADA DURANTE A GRAVIDEZ89 OU CASO A PACIENTE FIQUE GRÁVIDA ENQUANTO ESTIVER RECEBENDO ESTA DROGA, A PACIENTE DEVE SER INFORMADA DOS RISCOS POTENCIAIS AO FETO91. AS MULHERES EM IDADE FÉRTIL DEVEM SER ORIENTADAS NO SENTIDO DE EVITAR A GRAVIDEZ89 ENQUANTO ESTIVEREM SENDO TRATADAS COM ESTE PRODUTO. DENTRO DE 5 MINUTOS APÓS A ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA DE IRINOTECANO MARCADO EM RATAS, A RADIOATIVIDADE DETECTADA NO LEITE FOI CONCENTRADA POR ATÉ 65 VEZES EM RELAÇÃO ÀS CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS, 4 HORAS APÓS A ADMINISTRAÇÃO. COMO MUITAS DROGAS SÃO EXCRETADAS NO LEITE HUMANO E DEVIDO AO POTENCIAL PARA REAÇÕES ADVERSAS GRAVES EM CRIANÇAS EM FASE DE AMAMENTAÇÃO93, RECOMENDA-SE QUE A AMAMENTAÇÃO93 SEJA DESCONTINUADA DURANTE O TRATAMENTO COM O PRODUTO.


- INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS E/OU COM RADIOTERAPIA94:

EVENTOS ADVERSOS DEVIDO AO CLORIDRATO DE IRINOTECANO, COMO A MIELOSSUPRESSÃO E A DIARRÉIA44, PODEM SER EXACERBADOS PELA ASSOCIAÇÃO COM OUTROS AGENTES ANTINEOPLÁSICOS QUE CAUSEM EVENTOS ADVERSOS SEMELHANTES.

PACIENTES QUE RECEBERAM PREVIAMENTE IRRADIAÇÃO PÉLVICA53/ABDOMINAL TEM UM RISCO AUMENTADO DE MIELOSSUPRESSÃO GRAVE APÓS A ADMINISTRAÇÃO DO PRODUTO. RECOMENDAÇÕES ESPECÍFICAS DA POSOLOGIA PODEM SER VÁLIDAS PARA ESTA POPULAÇÃO DEPENDENDO DO REGIME EMPREGADO (VIDE ITEM “POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO”).

RELATOU-SE LINFOCITOPENIA EM PACIENTES EM TRATAMENTO COM CLORIDRATO DE IRINOTECANO, SENDO POSSÍVEL QUE A ADMINISTRAÇÃO DE DEXAMETASONA COMO PROFILAXIA ANTIEMÉTICA POSSA TER AUMENTADO A PROBABILIDADE DE OCORRÊNCIA DESSE EFEITO. CONTUDO, NÃO FORAM OBSERVADAS INFECÇÕES95 OPORTUNISTAS GRAVES E NENHUMA COMPLICAÇÃO FOI ESPECIFICAMENTE ATRIBUÍDA À LINFOCITOPENIA.

FOI TAMBÉM RELATADA HIPERGLICEMIA96 EM PACIENTES TRATADOS COM O PRODUTO. GERALMENTE, TAL FATO FOI OBSERVADO EM PACIENTES COM UM HISTÓRICO DE DIABETES MELLITUS97 OU EVIDÊNCIA DE INTOLERÂNCIA À GLICOSE98 PREVIAMENTE À ADMINISTRAÇÃO DE CLORIDRATO DE IRINOTECANO. É PROVÁVEL QUE A DEXAMETASONA, APLICADA COMO PROFILAXIA ANTIEMÉTICA, POSSA TER CONTRIBUÍDO PARA O SURGIMENTO DE HIPERGLICEMIA96 EM ALGUNS PACIENTES.

A INCIDÊNCIA84 DE ACATISIA99 NOS ESTUDOS CLÍNICOS FOI UM POUCO MAIOR (8,5%, 4/47 PACIENTES) QUANDO SE ADMINISTROU PROCLORPERAZINA NO MESMO DIA QUE CLORIDRATO DE IRINOTECANO DO QUE QUANDO ESSAS DROGAS FORAM ADMINISTRADAS EM DIAS SEPARADOS (1,3%, 1/80 PACIENTES). TODAVIA, A INCIDÊNCIA84 DE 8,5% DE ACATISIA99 ENCONTRA-SE DENTRO DA FAIXA RELATADA PARA O USO DE PROCLORPERAZINA, QUANDO ADMINISTRADA COMO UM PRÉ-MEDICAMENTO PARA OUTRAS TERAPIAS QUIMIOTERÁPICAS. É POSSÍVEL QUE O USO DE LAXATIVOS81 DURANTE A TERAPIA COM CLORIDRATO DE IRINOTECANO POSSA PIORAR A INCIDÊNCIA84 OU GRAVIDADE DA DIARRÉIA44, MAS ESTE FATO NÃO FOI AINDA ESTUDADO. TENDO EM VISTA O RISCO POTENCIAL DE DESIDRATAÇÃO47 EM FUNÇÃO DO VÔMITO100 E/OU DIARRÉIA44 INDUZIDA PELO CLORIDRATO DE IRINOTECANO, O MÉDICO PODE OPTAR POR SUSPENDER O USO DE DIURÉTICOS101 DURANTE A ADMINISTRAÇÃO DE CLORIDRATO DE IRINOTECANO E, CERTAMENTE, DURANTE PERÍODOS DE VÔMITO100 OU DIARRÉIA44 CONSTANTE.

ESPERA-SE QUE LAXANTES102 USADOS DURANTE A TERAPIA COM O IRINOTECANO PIOREM A INCIDÊNCIA84 OU GRAVIDADE DA DIARRÉIA44.

DESIDRATAÇÃO47 INDUZIDA PELOS VÔMITOS75 E/OU DIARRÉIA44 PODE SER INDUZIDA PELO IRINOTECANO. O MÉDICO PODE QUERER SUSPENDER O DIURÉTICO103 DURANTE O TRATAMENTO COM O IRINOTECANO E DURANTE PERÍODOS ATIVOS DE VÔMITOS75 E DIARRÉIA44.

NÃO EXISTEM INTERAÇÕES CONHECIDAS ENTRE CLORIDRATO DE IRINOTECANO E TESTES LABORATORIAIS. PACIENTES COM NEOPLASIA29 GÁSTRICA PARECEM TER MAIOR POSSIBILIDADE DE MIELOSSUPRESSÃO E OUTRAS TOXICIDADES QUANDO RECEBEM IRINOTECANO. UMA MENOR DOSE INICIAL DEVE SER CONSIDERADA NESSES CASOS (VIDE ITEM “POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO”).

PACIENTES COM BAIXO STATUS DE DESEMPENHO ESTÃO SOB RISCO AUMENTADO DE EVENTOS ADVERSOS RELACIONADOS AO IRINOTECANO. RECOMENDAÇÕES ESPECÍFICAS DA POSOLOGIA PARA PACIENTES24 COM STATUS DE DESEMPENHO 2, DE ACORDO COM O EASTERN COOPERATIVE ONCOLOGY GROUP (ECOG), PODEM SER VÁLIDAS DEPENDENDO DO REGIME USADO (VIDE ITEM “POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO”). PACIENTES COM STATUS DE DESEMPENHO DE 3 OU 4 NÃO DEVEM RECEBER O IRINOTECANO.


Reações Adversas do Cloridrato de Irinotecano

DADOS DE EVENTOS ADVERSOS FORAM COLETADOS E ANALISADOS EXTENSIVAMENTE NO PROGRAMA DE ESTUDOS CLÍNICOS PARA NEOPLASIA29 COLO104-RETAL METASTÁTICA RECORRENTE OU QUE PROGREDIU DEPOIS DE TERAPIA COM BASE NO 5-FU (SEGUNDA LINHA) E SÃO APRESENTADOS ABAIXO (POPULAÇÃO DE PACIENTES DESCRITA A SEGUIR). ESPERA-SE QUE OS EVENTOS ADVERSOS OCORRIDOS NAS OUTRAS INDICAÇÕES SEJAM SEMELHANTES AOS OCORRIDOS NO CASO DE TRATAMENTO DE SEGUNDA LINHA DE NEOPLASIA29 COLO104-RETAL.


ESQUEMA DE DOSES SEMANAIS

EM TRÊS ESTUDOS CLÍNICOS REALIZADOS NOS EUA, 304 PACIENTES COM CARCINOMA13 METASTÁTICO DO CÓLON15 OU RETO16 QUE HAVIAM APRESENTADO RECIDIVA105 OU AVANÇO DA DOENÇA APÓS UMA TERAPIA BASEADA EM 5-FU FORAM TRATADOS COM CLORIDRATO DE IRINOTECANO COMO AGENTE ÚNICO, EM UM ESQUEMA DE DOSAGEM DE 100 A 125 MG/M2.

DEZESSETE DESSES PACIENTES FORAM A ÓBITO106 DENTRO DE UM PERÍODO DE 30 DIAS APÓS A ADMINISTRAÇÃO DO PRODUTO; EM CINCO CASOS (1,6%) AS MORTES FORAM POTENCIALMENTE FÁRMACO35-DEPENDENTES. OS CINCO PACIENTES APRESENTARAM EFEITOS ADVERSOS VARIADOS, QUE INCLUÍRAM EFEITOS CONHECIDOS DO PRODUTO (MIELOSSUPRESSÃO, SEPTICEMIA57 NEUTROPÊNICA SEM FEBRE56, OBSTRUÇÃO DE INTESTINO DELGADO107, ACÚMULO DE FLUIDO, ESTOMATITE108, NÁUSEA74, VÔMITOS75, DIARRÉIA44 E DESIDRATAÇÃO47). UM DESSES PACIENTES FOI A ÓBITO106 POR “SÉPSIS” NEUTROPÊNICA SEM FEBRE56. A NEUTROPENIA49 FEBRIL, DEFINIDA COMO NEUTROPENIA49 DE GRAU 4 PELO NCI E FEBRE56 DE GRAU 2 OU MAIOR, OCORREU EM OUTROS NOVE PACIENTES, TENDO ESSES PACIENTES SE RECUPERADO COM TRATAMENTO DE SUPORTE. CENTO E DEZENOVE PACIENTES FORAM HOSPITALIZADOS NUM TOTAL DE 156 VEZES DEVIDO A EFEITOS ADVERSOS; 81 (26,6%) PACIENTES FORAM HOSPITALIZADOS DEVIDO A EVENTOS CONSIDERADOS RELACIONADOS AO IRINOTECANO. AS RAZÕES PRINCIPAIS PARA A HOSPITALIZAÇÃO FÁRMACO35-RELACIONADA FORAM DIARRÉIA44, COM OU SEM NÁUSEA74 E/OU VÔMITOS75; NEUTROPENIA49/LEUCOPENIA50, COM OU SEM DIARRÉIA44 E/OU FEBRE56; E NÁUSEAS109 E/OU VÔMITOS75. FORAM REALIZADOS AJUSTES POSOLÓGICOS DURANTE O CICLO DE TRATAMENTO E NOS CICLOS SUBSEQÜENTES, COM BASE NA TOLERÂNCIA INDIVIDUAL DO PACIENTE. AS RAZÕES MAIS COMUNS PARA A REDUÇÃO DE DOSE FORAM DIARRÉIA44 TARDIA, NEUTROPENIA49 E LEUCOPENIA50. TREZE PACIENTES DESCONTINUARAM O TRATAMENTO COM CLORIDRATO DE IRINOTECANO DEVIDO A EVENTOS ADVERSOS.

OS EVENTOS ADVERSOS (GRAUS 1-4 NCI) RELACIONADOS À DROGA CONFORME O JULGAMENTO DO INVESTIGADOR QUE FORAM RELATADOS EM MAIS DE 10% DOS 304 PACIENTES INCLUÍDOS NOS TRÊS ESTUDOS DO ESQUEMA POSOLÓGICO SEMANAL ESTÃO LISTADOS EM ORDEM DECRESCENTE DE FREQÜÊNCIA NA TABELA 1.


TABELA 1. EVENTOS ADVERSOS GRAUS 1 A 4 NCI RELACIONADOS À DROGA OBSERVADOS EM MAIS DE 10% DOS PACIENTES NOS ESTUDOS CLÍNICOS:



ESQUEMA POSOLÓGICO DE UMA DOSE A CADA 3 SEMANAS NO TOTAL, 535 PACIENTES COM NEOPLASIA29 COLO104-RETAL METASTÁTICA CUJA DOENÇA RECORREU OU PROGREDIU APÓS O TRATAMENTO PRÉVIO COM 5-FU, PARTICIPARAM DOS DOIS ESTUDOS DE FASE 3: 316 RECEBERAM O IRINOTECANO, 129 RECEBERAM O 5-FU E 90 RECEBERAM O MELHOR TRATAMENTO DE SUPORTE. ONZE PACIENTES TRATADOS COM O IRINOTECANO MORRERAM DENTRO DE 30 DIAS DE TRATAMENTO. EM TRÊS CASOS, AS MORTES FORAM POTENCIALMENTE RELACIONADAS COM O TRATAMENTO COM O IRINOTECANO E FORAM ATRIBUÍDAS À INFECÇÃO82 NEUTROPÊNICA, DIARRÉIA44 DE GRAU 4 E ASTENIA110, RESPECTIVAMENTE. AS HOSPITALIZAÇÕES POR EVENTOS ADVERSOS SÉRIOS (A DESPEITO DELES SEREM RELACIONADOS, OU NÃO, COM O TRATAMENTO EM ESTUDO) OCORRERAM PELO MENOS UMA VEZ EM 60% DOS PACIENTES QUE RECEBERAM O IRINOTECANO, 63% (57/90) QUE RECEBERAM O MELHOR TRATAMENTO DE SUPORTE E 39% (50/129) QUE RECEBERAM O TRATAMENTO BASEADO NA 5-FU. OITO POR CENTO DOS PACIENTES TRATADOS COM O IRINOTECANO E 7% (9/129) DOS PACIENTES TRATADOS COM O TRATAMENTO BASEADO NA 5-FU INTERROMPERAM O TRATAMENTO POR EVENTOS ADVERSOS.

DOS 316 PACIENTES TRATADOS COM O IRINOTECANO, OS EVENTOS ADVERSOS MAIS CLINICAMENTE SIGNIFICATIVOS (TODOS OS GRAUS: 1–4) FORAM DIARRÉIA44 (84%), ALOPECIA83 (72%), NÁUSEAS109 (70%), VÔMITOS75 (62%), SINTOMAS37 COLINÉRGICOS (47%) E NEUTROPENIA49 (30%). A TABELA A SEGUIR APRESENTA UMA LISTA DOS EVENTOS ADVERSOS DE GRAU 3 E 4, RELATADOS NOS PACIENTES ADMITIDOS EM TODOS OS BRAÇOS DE TRATAMENTO DOS DOIS ESTUDOS CLÍNICOS DESCRITOS.


TABELA 2. PORCENTAGEM DE PACIENTES QUE APRESENTARAM EVENTOS ADVERSOS DE GRAU 3 E 4 NOS ESTUDOS COMPARATIVOS DO TRATAMENTO COM UMA DOSE DE IRINOTECANO A CADA 3 SEMANAS:



1 - HEPÁTICO INCLUI EVENTOS COMO ASCITE111 E ICTERÍCIA112

2 - SINAIS4 CUTÂNEOS INCLUEM EVENTOS COMO EXANTEMA113

3 - RESPIRATÓRIO INCLUI EVENTOS COMO DISPNÉIA69 E TOSSE

4 - NEUROLÓGICO INCLUI EVENTOS COMO SONOLÊNCIA

5 - CARDIOVASCULAR INCLUI EVENTOS COMO AS ARRITMIAS114, ISQUEMIA115 E DISFUNÇÃO CARDÍACA MECÂNICA

6 – OUTROS: INCLUI EVENTOS COMO LESÃO116 ACIDENTAL, HEPATOMEGALIA117, SÍNCOPE118, VERTIGEM119 E PERDA DE PESO


NO SISTEMA GASTRINTESTINAL, DIARRÉIA44, NÁUSEA74 E VÔMITO100 FORAM EVENTOS ADVERSOS COMUNS APÓS O TRATAMENTO COM O PRODUTO, PODENDO SER GRAVES. TAIS EVENTOS OCORRERAM PRECOCEMENTE (DURANTE OU ATÉ 24 HORAS DA ADMINISTRAÇÃO DO PRODUTO) OU TARDIAMENTE (MAIS DE 24 HORAS APÓS A ADMINISTRAÇÃO). NOS ESTUDOS CLÍNICOS UTILIZANDO O ESQUEMA POSOLÓGICO DE UMA DOSE A CADA 3 SEMANAS, O TEMPO MÉDIO PARA APARECIMENTO DA DIARRÉIA44 TARDIA FOI DE 5 DIAS APÓS A INFUSÃO DE IRINOTECANO. NOS ESTUDOS COM ESQUEMA POSOLÓGICO SEMANAL, O PERÍODO MÉDIO ATÉ O APARECIMENTO DE DIARRÉIA44 TARDIA FOI DE 11 DIAS APÓS A ADMINISTRAÇÃO DO PRODUTO. NO CASO DOS PACIENTES QUE INICIARAM O TRATAMENTO COM A DOSE DE 125 MG/M2, A DURAÇÃO MÉDIA DA DIARRÉIA44 DE QUALQUER GRADUAÇÃO FOI DE 3 DIAS. ENTRE OS PACIENTES TRATADOS COM A DOSE DE 125 MG/M2 QUE EXPERIMENTARAM DIARRÉIA44 DE GRAUS 3 OU 4, A DURAÇÃO MÉDIA DO EPISÓDIO DIARRÉICO FOI DE 7 DIAS. A FREQÜÊNCIA DE DIARRÉIA44 TARDIA GRAUS 3 E 4 FOI ALGO SUPERIOR EM PACIENTES QUE INICIARAM O TRATAMENTO COM 125 MG/M2 DO QUE EM PACIENTES QUE RECEBERAM UMA DOSE INICIAL DE 100 MG/M2 (34% VERSUS 24%). A FREQÜÊNCIA DE DIARRÉIA44 TARDIA GRAUS 3 E 4 FOI SIGNIFICATIVAMENTE MAIOR EM PACIENTES COM IDADE IGUAL OU SUPERIOR A 65 ANOS DO QUE EM PACIENTES COM IDADE INFERIOR A 65 ANOS (39,8% VERSUS 23,4%; P = 0,0025). EM UM DOS ESTUDOS, A FREQÜÊNCIA DE DIARRÉIA44 GRAUS 3 E 4 FOI SIGNIFICATIVAMENTE MAIOR EM PACIENTES DO SEXO MASCULINO DO QUE DO SEXO FEMININO (43,1% VERSUS 15,6%, P = 0,01). NÃO HOUVE, ENTRETANTO, DIFERENÇAS LIGADAS AO SEXO NA FREQÜÊNCIA DE DIARRÉIA44 TARDIA GRAUS 3 E 4 NOS OUTROS 2 ESTUDOS DO ESQUEMA POSOLÓGICO DE ADMINISTRAÇÃO SEMANAL. FORAM OBSERVADAS ÚLCERAS120 COLÔNICAS, ALGUMAS VEZES, COM HEMORRAGIA121 GASTRINTESTINAL, EM ASSOCIAÇÃO COM A ADMINISTRAÇÃO DE CLORIDRATO DE IRINOTECANO.

HEMATOLOGIA: O PRODUTO CAUSA COMUMENTE NEUTROPENIA49, LEUCOPENIA50 (INCLUINDO LINFOCITOPENIA) E ANEMIA51. A TROMBOCITOPENIA52 SÉRIA É INCOMUM. QUANDO A NEUTROPENIA49 FOI AVALIADA NOS ESTUDOS DE ADMINISTRAÇÃO SEMANAL, A FREQÜÊNCIA DA NEUTROPENIA49 DE GRAU 3 E 4 FOI SIGNIFICATIVAMENTE MAIOR EM PACIENTES QUE FORAM SUBMETIDOS À IRRADIAÇÃO PÉLVICA53/ABDOMINAL PRÉVIA QUE EM PACIENTES QUE NÃO SE SUBMETERAM A ESSE TIPO DE TRATAMENTO (48% [13/27] VERSUS 24% [67/277]; P = 0,04). NESSES MESMOS ESTUDOS, OS PACIENTES COM NÍVEIS SÉRICOS BASAIS DE BILIRRUBINA54 TOTAL DE 1,0 MG/DL55 OU MAIS TAMBÉM APRESENTARAM UMA PROBABILIDADE SIGNIFICATIVAMENTE MAIOR DE APRESENTAR NEUTROPENIA49 DE GRAU 3 OU 4 NA PRIMEIRA SESSÃO DE TRATAMENTO QUE OS PACIENTES COM NÍVEIS DE BILIRRUBINA54 INFERIORES A 1,0 MG/DL55 (50% [19/38] VERSUS 18% [47/266]; P < 0,001). NÃO HOUVE DIFERENÇAS SIGNIFICATIVAS NA FREQÜÊNCIA DE NEUTROPENIA49 DE GRAU 3 E 4 POR IDADE OU SEXO. NOS ESTUDOS CLÍNICOS QUE AVALIARAM O ESQUEMA DE ADMINISTRAÇÃO SEMANAL, OCORREU NEUTROPENIA49 FEBRIL (NEUTROPENIA49 DE GRAU 4 CONCOMITANTE DE ACORDO COM OS CRITÉRIOS DE NCI - INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER65 - E FEBRE56 DE GRAU 2 OU MAIS) EM 3% DOS PACIENTES; 6% DOS PACIENTES RECEBERAM G-CSF PARA O TRATAMENTO DE NEUTROPENIA49. FOI OBSERVADA ANEMIA51 DE GRAU 3 OU 4 DE ACORDO COM OS CRITÉRIOS DE NCI EM 7% DOS PACIENTES TRATADOS COM ADMINISTRAÇÕES SEMANAIS; FORAM FEITAS TRANSFUSÕES DE SANGUE122 A 10% DOS PACIENTES NESSES ESTUDOS.

GERAIS: ASTENIA110, FEBRE56 E DOR ABDOMINAL GERALMENTE SÃO OS EVENTOS MAIS COMUNS DESSE TIPO.

SINTOMAS37 COLINÉRGICOS: OS PACIENTES PODEM TER SINTOMAS37 COLINÉRGICOS DE RINITE38, SALIVAÇÃO AUMENTADA, MIOSE39, LACRIMEJAMENTO, DIAFORESE40, RUBOR E HIPERPERISTALTISMO INTESTINAL QUE PODE CAUSAR CÓLICAS43 ABDOMINAIS E DIARRÉIA44 PRECOCE. SE ESSES SINTOMAS37 OCORREREM, ELES MANIFESTAM-SE DURANTE A INFUSÃO DA DROGA OU IMEDIATAMENTE APÓS A INFUSÃO DA DROGA. PENSA-SE QUE ELES ESTEJAM RELACIONADOS COM A ATIVIDADE ANTICOLINESTERÁSICA DO COMPOSTO PARENTAL DE IRINOTECANO E ESPERASE QUE ELES OCORRAM MAIS FREQÜENTEMENTE COM DOSES MAIS ELEVADAS DO IRINOTECANO.

HEPÁTICO: NOS ESTUDOS CLÍNICOS QUE AVALIARAM O ESQUEMA POSOLÓGICO SEMANAL, FORAM OBSERVADAS ANORMALIDADES DE ENZIMAS HEPÁTICAS63 DE GRAU 3 OU 4 COM BASE NOS CRITÉRIOS DO NCI EM MENOS DE 10% DOS PACIENTES. ESSES EVENTOS OCORREM TIPICAMENTE EM PACIENTES COM METÁSTASES12 HEPÁTICAS26 COMPROVADAS.

DERMATOLÓGICO: FOI RELATADA ALOPECIA83 DURANTE O TRATAMENTO COM CLORIDRATO DE IRINOTECANO.

TAMBÉM FORAM RELATADOS EXANTEMAS123 QUE NÃO LEVARAM À INTERRUPÇÃO DO TRATAMENTO.

RESPIRATÓRIO: EVENTOS PULMONARES GRAVES SÃO INFREQÜENTES. NOS ESTUDOS CLÍNICOS QUE AVALIARAM O ESQUEMA POSOLÓGICO SEMANAL, FOI RELATADA DISPNÉIA69 DE GRAU 3 OU 4 COM BASE NOS CRITÉRIOS DO NCI EM 4% DOS PACIENTES. MAIS DA METADE DOS PACIENTES COM DISPNÉIA69 APRESENTAVAM METÁSTASES12

PULMONARES: NÃO SE SABE QUANTO O COMPROMETIMENTO PULMONAR MALIGNO OU OUTRAS DOENÇAS PULMONARES PRÉ-EXISTENTES PODEM TER CONTRIBUÍDO PARA A DISPNÉIA69 NESSES PACIENTES.

NEUROLÓGICO: PODEM OCORRER INSÔNIA E TONTURA124, MAS HABITUALMENTE ELAS NÃO SÃO CONSIDERADAS COMO DIRETAMENTE RELACIONADAS COM A ADMINISTRAÇÃO DO PRODUTO. A TONTURA124, ALGUMAS VEZES, PODE REPRESENTAR UMA EVIDÊNCIA SINTOMÁTICA67 DE HIPOTENSÃO68 ORTOSTÁTICA EM PACIENTES COM DESIDRATAÇÃO47.

CARDIOVASCULAR: PODE OCORRER VASODILATAÇÃO (RUBOR) DURANTE A ADMINISTRAÇÃO DE CLORIDRATO DE IRINOTECANO. TAMBÉM PODE OCORRER BRADICARDIA41, MAS ELA NÃO EXIGIU INTERVENÇÃO. ESSES EFEITOS FORAM ATRIBUÍDOS À SÍNDROME70 COLINÉRGICA46, OBSERVADA ALGUMAS VEZES DURANTE OU IMEDIATAMENTE APÓS A INFUSÃO DO PRODUTO.

ESTÃO LISTADOS NAS TABELAS 3 A 5, EM ORDEM DECRESCENTE DE FREQÜÊNCIA, OS EVENTOS ADVERSOS GRAUS 3 OU 4 NCI RELATADOS NOS ESTUDOS CLÍNICOS DO ESQUEMA POSOLÓGICO SEMANAL OU A CADA 3 SEMANAS (N=620).


TABELA 3. EVENTOS ADVERSOS GRAUS 3 OU 4 NCI RELACIONADOS À DROGA OBSERVADOS EM MAIS DE 10% DOS PACIENTES NOS ESTUDOS CLÍNICOS:



TABELA 4. EVENTOS ADVERSOS GRAUS 1 A 4 NCI RELACIONADOS À DROGA OBSERVADOS EM 1% A 10% DOS PACIENTES NOS ESTUDOS CLÍNICOS:



TABELA 5. EVENTOS ADVERSOS GRAUS 1 A 4 NCI RELACIONADOS À DROGA OBSERVADOS EM MENOS DE 1% DOS PACIENTES NOS ESTUDOS CLÍNICOS:



OS SEGUINTES EVENTOS ADICIONAIS RELACIONADOS À DROGA FORAM RELATADOS NOS ESTUDOS CLÍNICOS COM IRINOTECANO MAS NÃO VÃO DE ENCONTRO AOS CRITÉRIOS ACIMA DEFINIDOS (OCORRÊNCIA >10% DE EVENTOS RELACIONADOS À DROGA NCI GRAUS 1-4 OU DE NCI GRAUS 3 OU 4): RINITE38, SALIVAÇÃO AUMENTADA, MIOSE39, LACRIMEJAMENTO, DIAFORESE40, ERITEMA125, BRADICARDIA41, TONTURAS66, EXTRAVASAMENTO, SÍNDROME70 DA LISE76 TUMORAL E ULCERAÇÃO48 DO CÓLON15.



EFEITOS OBSERVADOS EM OUTROS ESTUDOS CLÍNICOS

O IRINOTECANO FOI ESTUDADO EM MAIS DE 1.100 PACIENTES NO JAPÃO. OS PACIENTES DESSES ESTUDOS APRESENTAVAM VÁRIOS TIPOS DE TUMOR126, INCLUINDO NEOPLASIA29 DE CÓLON15 OU RETO16, E FORAM TRATADOS COM VÁRIOS ESQUEMAS E DOSES DIFERENTES. EM GERAL, OS TIPOS DE EFEITOS TÓXICOS OBSERVADOS FORAM SEMELHANTES AOS OBSERVADOS NOS ESTUDOS REALIZADOS COM O CLORIDRATO DE IRINOTECANO NOS ESTADOS UNIDOS. ALGUMAS INFORMAÇÕES RELATADAS NOS ESTUDOS JAPONESES INDICAM QUE PACIENTES COM ASCITE111 CONSIDERÁVEL OU DERRAMES PLEURAIS TINHAM UM RISCO AUMENTADO DE NEUTROPENIA49 OU DIARRÉIA44. FOI OBSERVADA UMA SÍNDROME70 PULMONAR QUE OFERECE POTENCIALMENTE RISCO DE VIDA, CARACTERIZADA POR DISPNÉIA69, FEBRE56 E UM PADRÃO RETICULONODULAR À RADIOGRAFIA DE TÓRAX71, EM UMA PEQUENA PORCENTAGEM DE PACIENTES NOS PRIMEIROS ESTUDOS REALIZADOS NO JAPÃO. A CONTRIBUIÇÃO DO IRINOTECANO PARA ESSES EVENTOS PRELIMINARES FOI DIFÍCIL DE AVALIAR, PORQUE ESSES PACIENTES TAMBÉM TINHAM TUMORES PULMONARES E ALGUNS TINHAM UMA DOENÇA PULMONAR NÃO-MALIGNA PRÉ-EXISTENTE. ENTRETANTO, EM CONSEQÜÊNCIA DESSAS OBSERVAÇÕES, OS ESTUDOS CLÍNICOS REALIZADOS NOS ESTADOS UNIDOS ADMITIRAM POUCOS PACIENTES COM COMPROMETIMENTO DA FUNÇÃO PULMONAR, ASCITE111 SIGNIFICATIVA OU DERRAMES PLEURAIS.



FARMACOVIGILÂNCIA PÓS-COMERCIALIZAÇÃO

CASOS DE COLITE127 FORAM RELATADOS. EM ALGUNS CASOS, A COLITE127 FOI COMPLICADA POR ÍLEO128 OU MEGACÓLON129 TÓXICO. CASOS DE ÍLEO128 SEM COLITE127 ANTERIOR TAMBÉM FORAM RELATADOS. REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE INCLUSIVE REAÇÕES GRAVES ANAFILÁTICA OU ANAFILACTÓIDE FORAM RELATADAS (VIDE ITEM “ADVERTÊNCIAS” E “PRECAUÇÕES”).


- POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO:

Todas as doses de irinotecano devem ser administradas como uma infusão intravenosa ao longo de 30 a 90 minutos.



A) Tratamento da neoplasia29 colo104-retal

Esquemas posológicos como agente único

Esquemas posológicos como agente único foram extensivamente estudados na neoplasia29 colo104-retal metastática.

Dose Inicial

Esquema Posológico Semanal: a dose recomendada de início do cloridrato de irinotecano como agente único é de 125 mg/m2. Uma dose menor inicial pode ser considerada (p. ex., 100 mg/m2) para pacientes24 com uma das seguintes condições: idade de 65 anos ou mais, radioterapia94 extensa anterior, status de desempenho de 2, níveis aumentados de bilirrubina54 ou neoplasia29 gástrica. O esquema de tratamento recomendado (um ciclo terapêutico) é de 125 mg/ m2 administrados uma vez por semana durante 4 semanas, seguido de um período de descanso de 2 semanas. Em seguida, os ciclos terapêuticos adicionais podem ser repetidos a cada 6 semanas (4 semanas em terapia, seguido de 2 semanas sem terapia). Recomenda-se que as doses posteriores sejam ajustadas a um valor máximo de 150 mg/m2 ou mínimo de 50 mg/m2, com incrementos de 25 mg/m2 a 50 mg/ m2 dependendo da tolerância individual ao tratamento de cada paciente (vide tabela a seguir). Desde que não se desenvolva uma toxicidade64 intolerável, o tratamento com ciclos terapêuticos adicionais de cloridrato de irinotecano pode ser continuado indefinidamente em pacientes responsivos ou em pacientes cuja doença permaneça estável. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto à toxicidade64.

Esquema Posológico de Uma Vez a Cada 2 Semanas: a dose usual recomendada de início do cloridrato de irinotecano é de 250 mg/m2 a cada duas semanas por infusão intravenosa. Uma dose inicial menor pode ser considerada (p.e., 200 mg/ m2) para pacientes24 com qualquer das seguintes condições: idade de 65 anos ou mais, radioterapia94 extensa anterior, status de desempenho de 2, níveis aumentados de bilirrubina54 ou neoplasia29 gástrica.

Esquema Posológico de Uma Vez a Cada 3 Semanas: a dose inicial recomendada habitual de cloridrato de irinotecano injetável para o esquema posológico de uma dose a cada 3 semanas é 350 mg/m2 por infusão intravenosa. Para os pacientes com 65 anos ou mais ou que receberam radioterapia94 pélvica53/abdominal anterior ou que têm um status de desempenho de 2 ou que apresentam neoplasia29 gástrica, a dose inicial recomendada é 300 mg/m2. Não se pode recomendar nenhuma dosagem para pacientes24 com bilirrubina54 > 2 mg/dl55, porque esses pacientes não foram incluídos nos estudos clínicos.

Após a instituição do tratamento com o produto, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto à toxicidade64.

Doses subseqüentes devem ser ajustadas para 200 mg/m2 com incrementos de 50 mg/m2, dependendo da tolerância do paciente individual ao tratamento (vide tabela a seguir).

Todas as doses devem ser administradas como infusão intravenosa durante 90 minutos (vide item “Preparo e Estabilidade da Solução para Infusão”). O esquema terapêutico recomendado (uma sessão) é uma dose a cada 3 semanas. Desde que o paciente não desenvolva um efeito tóxico intolerável, o tratamento com sessões terapêuticas adicionais de cloridrato de irinotecano

pode ser mantido indefinidamente, desde que os pacientes continuem a obter um benefício clínico.

Esquemas Posológicos em Combinação

Dose Inicial

Irinotecano Combinado com 5-Fluoruracil (5-FU) e Folinato de cálcio: recomendado para uso em pacientes com neoplasia29 coloretal metastática.

A dose inicial recomendada é de 125 mg/m2 de cloridrato de irinotecano, 500 mg/m2 de 5-FU, e 20 mg/m2 de folinato de cálcio.

Doses iniciais menores podem ser consideradas para o cloridrato de irinotecano (p.e., 100 mg/m2) e 5-FU (p.e., 400 mg/m2) para os pacientes com 65 anos ou mais ou que receberam radioterapia94 pélvica53/abdominal anterior ou que têm um status de desempenho de 2 ou que apresentam níveis aumentados de bilirrubina54 ou neoplasia29 gástrica. O tratamento deve ser dado em cursos repetidos a cada 6 semanas, incluindo tratamento semanal por 4 semanas, seguido de um repouso de 2 semanas.

B) Tratamento dos outros tipos de neoplasias3

Esquemas posológicos como agente único

Três esquemas posológicos são recomendados para o tratamento de outros tipos de neoplasias3 (vide item “Indicações”).

O esquema A deve ser usado no tratamento da neoplasia29 pulmonar de células10 pequenas e não pequenas, neoplasia29 da mama32 inoperável ou recorrente e carcinoma13 de células10 esquamosas da pele33. Os esquemas A e B devem ser empregados no tratamento de neoplasia29 de cólo de útero30, neoplasia29 de ovário31, neoplasia29 gástrica recorrente ou inoperável e neoplasia29 colo104-retal (recorrente ou inoperável). O esquema C deve ser usado no tratamento de linfomas malignos (linfomas não-Hodgkin).

Esquema A: administração de 100 mg/m2 de cloridrato de irinotecano a adultos normais, uma vez por semana, por 3 a 4 semanas, por infusão intravenosa, seguida de repouso de pelo menos 2 semanas. Esse curso da terapia é então repetido.

Esquema B: administração de 150 mg/m2 de cloridrato de irinotecano a adultos normais, uma vez ao dia, a cada 2 semanas, 2 ou 3 vezes, por infusão intravenosa, seguida de repouso de pelo menos 3 semanas. Esse curso da terapia é então repetido.

Esquema C: administração de 40 mg/m2 de cloridrato de irinotecano, uma vez ao dia, por 3 dias consecutivos, por infusão intravenosa. Repetir as administrações em ciclos semanais por 2 ou 3 semanas consecutivas, seguidas de repouso de pelo menos 2 semanas. Esse curso da terapia é então repetido.

Esquemas Posológicos em Combinação

Irinotecano em Combinação com a cisplatina: o cloridrato de irinotecano foi estudado em combinação com a cisplatina para a neoplasia29 de pulmão130 de células10 pequenas e não-pequenas, neoplasia29 cervical, neoplasia29 gástrica e neoplasia29 de esôfago131. Esse regime pode ser usado no tratamento de pacientes com outros tipos de neoplasia29, exceto para a neoplasia29 colo104-retal (vide item “Indicações”).

A dose recomendada para início de tratamento é de 65 mg/m2 de cloridrato de irinotecano e 30 mg/m2 de cisplatina. Uma dose menor inicial de cloridrato de irinotecano (p.e., 50 mg/m2) pode ser considerada para pacientes24 com qualquer das seguintes condições: idade de 65 anos ou mais, radioterapia94 pélvica53/abdominal anterior, status de desempenho de 2, níveis aumentados de bilirrubina54 ou neoplasia29 gástrica. O tratamento deve ser dado em cursos repetidos a cada 6 semanas, incluindo tratamento semanal por 4 semanas, seguido de um repouso de 2 semanas.

Duração do Tratamento

Tanto para o regime de agente único como combinado, o tratamento com cursos adicionais de cloridrato de irinotecano pode ser continuado indefinidamente em pacientes que obtenham uma resposta tumoral ou em pacientes cuja neoplasia29 permaneça estável. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para toxicidade64 e devem ser retirados da terapia se ocorrer toxicidade64 inaceitável não responsiva à modificação da dose e cuidados rotineiros de suporte.


Recomendações para ajustes posológicos

A tabela a seguir descreve as modificações posológicas recomendadas durante um curso de tratamento e no início de cada curso subseqüente de tratamento para o esquema posológico como agente único. Essas recomendações baseiam-se nos efeitos tóxicos observados comumente com a administração desse produto. O tratamento programado semanal com cloridrato de irinotecano deve ser interrompido, quando ocorrem efeitos tóxicos intoleráveis ou de grau 3 ou 4. As modificações posológicas para efeitos tóxicos hematológicos que não a neutropenia49 (p.e., leucopenia50, anemia51 ou trombocitopenia52) durante uma sessão de tratamento são as mesmas recomendadas para a neutropenia49. No início de uma sessão de tratamento subseqüente, a dose do produto deve ser reduzida com base no pior grau de toxicidade64 observada na sessão prévia. Uma nova sessão de tratamento não deve ser iniciada, até que o número de granulócitos62 tenha alcançado ≥1.500/mm3 e o número de plaquetas61 tenha alcançado ≥100.000/mm3 e a diarréia44 relacionada com o tratamento tenha se resolvido completamente. O tratamento deve ser adiado por 1 a 2 semanas, para permitir a recuperação de efeitos tóxicos relacionados com o tratamento. Se o paciente não tiver se recuperado após um adiamento de 2 semanas, deve-se considerar a interrupção do tratamento com cloridrato de irinotecano. Recomenda-se que os pacientes recebam agentes antieméticos77 como pré-medicação (vide item “Precauções”).




As modificações recomendadas da dose durante um curso de tratamento e no início de cada dose subseqüente de tratamento com cloridrato de irinotecano, 5-FU e folinato de cálcio estão descritas na tabela a seguir.



Modificações recomendadas da dose para esquemas combinados de irinotecano/5 – fluoruracil / folinato de cálcio:

Um novo curso de tratamento não deve ser iniciado até que a contagem dos granulócitos62 tenha alcançado ≥1500 mm3 e a contagem das plaquetas61, ≥100.000/mm3 e diarréia44 relacionada ao tratamento esteja totalmente resolvida. O tratamento deve ser adiado 1 a 2 semanas para permitir recuperação das toxicidades relacionadas ao tratamento. Se o paciente não se recuperou depois de 2 semanas, deve-se considerar a descontinuação de cloridrato de irinotecano.



a - As modificações da dose referem-se ao 5-FU e cloridrato de irinotecano; a dose de LV permanece fixa em 20 mg/m2 (não ajustada).

b - National Cancer65 Institute Common Toxicity Criteria

c - Refere-se à dose inicial usada no curso anterior

d - Irinotecano: reduções do nível da dose = decréscimos de 25 mg/m 2 ; 5-FU: reduções do nível da dose = decréscimos de 100 mg/m 2

e - Pré-tratamento

f - Para mucosite132/estomatite108 diminua somente o 5-FU, não o cloridrato de irinotecano.


As modificações da dose recomendada para o início de cada curso da terapia com cisplatina e cloridrato de irinotecano e durante um curso de tratamento com cisplatina e cloridrato de irinotecano estão descritas nas tabelas a seguir.

Modificações da dose no início de um novo ciclo do esquema combinado de cisplatina e cloridrato de irinotecano (mg/m2) – Com base na pior toxicidade64 observada no ciclo anterior:

Um novo curso de tratamento não deve ser iniciado até que a contagem dos granulócitos62 tenha alcançado ≥ 1500 mm3 e a contagem das plaquetas61, ≥ 100.000/mm3 e diarréia44 relacionada ao tratamento esteja totalmente resolvida. O tratamento deve ser adiado 1 a 2 semanas para permitir recuperação das toxicidades relacionadas ao tratamento. Se o paciente não se recuperou depois de 2 semanas, deve-se considerar a desconstinuação de cloridrato de irinotecano.



a - National Cancer65 Institute Common Toxicity Criteria

b - cisplatina: reduções do nível da dose: decréscimos de 7,5 mg/ m2

c - cloridrato de irinotecano: reduções do nível da dose: decréscimos de 10 mg/m2

d - Neutropenia49 febril é definida como na versão 2 do CTC: temperatura = 38,5°C concomitante com uma CAN < 10 x 10 9/L.


Modificações da dose durante um ciclo do esquema combinado de cisplatina e cloridrato de irinotecano (mg/m2) – Com base na pior toxicidade64 observada no ciclo anterior:



a - National Cancer65 Institute Common Toxicity Criteria

b - cisplatina: reduções do nível da dose: decréscimos de 7,5 mg/ m2

c - cloridrato de irinotecano: reduções do nível da dose: decréscimos de 10 mg/m2

d - Neutropenia49 febril é definida como na versão 2 do CTC: temperatura = 38,5 oC concomitante com uma CAN < 10 x 109/L.


Todas as modificações da dose devem ter por base a pior toxicidade64 anterior. Um novo curso de tratamento não deve ser começado até que a toxicidade64 tenha se reduzido a NCI grau 2 ou menos. O tratamento pode ser adiado por 1 a 2 semanas para permitir recuperação da toxicidade64 relacionada ao tratamento.

Se o paciente não se recuperou, deve-se considerar a descontinuação do cloridrato de irinotecano.


Precauções no Preparo e Administração:

Assim como ocorre com outros agentes antineoplásicos potencialmente tóxicos, deve-se ter cuidado no manuseio e preparo de soluções para infusão contendo cloridrato de irinotecano. Recomenda-se o uso de luvas. Caso a solução de cloridrato de irinotecano entre em contato com a pele33, lave a pele33 imediata e cuidadosamente com água e sabão.

Caso o produto entre em contato com membranas mucosas133, enxágue cuidadosamente com água. Existem várias diretrizes publicadas a respeito do manuseio e descarte de agentes antineoplásicos.


Preparo e Estabilidade da Solução para Infusão:

Deve-se inspecionar visualmente o conteúdo do frasco-ampola quanto à presença de material particulado e repetir essa inspeção134 quando da transferência da solução do frasco-ampola para a seringa135.

Cloridrato de irinotecano deve ser diluído antes da infusão. O produto deve ser diluído em soro136 glicosado a 5% USP (de preferência) ou solução injetável de cloreto de sódio a 0,9% USP, para atingir uma concentração final de 0,12 a 2,8 mg/mL.

A solução é física e quimicamente estável por até 24 horas em temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) e em luz fluorescente ambiental. As soluções diluídas em soro136 glicosado a 5% USP, mantidas sob refrigeração (aproximadamente de 2°C a 8°C) e protegidas de luz, permanecem física e quimicamente estáveis por 48 horas. Não se recomenda a refrigeração de soluções diluídas com cloreto de sódio a 0,9% USP, devido à baixa e esporádica incidência84 de material particulado visível. Deve-se evitar o congelamento do produto e de soluções contendo cloridrato de irinotecano, uma vez que pode ocorrer precipitação da droga. Devido à possível contaminação microbiana durante a diluição, recomenda-se o uso da solução preparada dentro de 24 horas, quando mantida sob refrigeração (2°C a 8°C), ou dentro de 6 horas, caso mantida em temperatura ambiente (15°C a 30°C). Não se deve adicionar outras drogas à solução de infusão.


Cuidados especiais de manuseio e armazenamento:

O frasco-ampola de cloridrato de irinotecano é acondicionado em berço plástico, para protegê-lo contra quebras e vazamentos acidentais. O frasco-ampola deve ser inspecionado quanto a danos e sinais4 visíveis de vazamentos antes da retirada do berço. Se estiver danificado, incinere a embalagem sem abri-la.

Cloridrato de irinotecano deve ser armazenado sob temperatura ambiente (15°C a 30°C), protegido da luz. Recomenda-se que o frasco-ampola e o berço permaneçam no cartucho até o momento do uso.


- SUPERDOSAGEM:

Em estudos realizados, foram administradas doses únicas de até 750 mg/m2 de cloridrato de irinotecano. Os eventos adversos observados nesses pacientes foram semelhantes àqueles relatados com as doses e esquemas terapêuticos recomendados. Não se conhece um antídoto137 para a superdosagem do produto. Deve-se adotar medidas de suporte máximas para evitar a desidratação47 devido à diarréia44 e para tratar quaisquer complicações infecciosas.

Observou-se letalidade após doses únicas intravenosas de cloridrato de irinotecano de, aproximadamente, 111 mg/kg em camundongos e de 73 mg/kg em ratos (aproximadamente 2,6 e 3,4 vezes a dose humana recomendada de 125 mg/m2, respectivamente). A morte foi precedida de cianose138, tremores, dificuldade respiratória e convulsões.


Pacientes Idosos do Cloridrato de Irinotecano

Cuidado especial no tratamento de pacientes com 65 a 70 anos ou mais, pois há um risco aumentado de diarréia44 tardia nesta população. Recomendações específicas da posologia podem ser válidas para esta população dependendo do regime usado (vide item “Posologia e Administração”).

Aos pacientes idosos também se aplicam todas as recomendações acima descritas.


VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.


USO RESTRITO A HOSPITAIS.

N.º de lote, data de fabricação e prazo de validade: VIDE CARTUCHO.


Para sua segurança mantenha esta embalagem até o uso total do medicamento.


MS - 1.0043.0891


Farm. Resp.: Dra. Sônia Albano Badaró

CRF-SP 19.258

CLORIDRATO DE IRINOTECANO - Laboratório

EUROFARMA
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São Paulo/SP - CEP: 04603-003
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Complementos

1 Sorbitol: Adoçante com quatro calorias por grama. Substância produzida pelo organismo em pessoas com diabetes e que pode causar danos aos olhos e nervos.
2 Injeção: Infiltração de medicação ou nutrientes líquidos no corpo através de uma agulha e seringa.
3 Neoplasias: Termo que denomina um conjunto de doenças caracterizadas pelo crescimento anormal e em certas situações pela invasão de órgãos à distância (metástases). As neoplasias mais frequentes são as de mama, cólon, pele e pulmões.
4 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
5 Farmacologia: Ramo da medicina que estuda as propriedades químicas dos medicamentos e suas respectivas classificações.
6 Citotóxicos: Diz-se das substâncias que são tóxicas às células ou que impedem o crescimento de um tecido celular.
7 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
8 Apoptose: Morte celular não seguida de autólise, também conhecida como “morte celular programada“.
9 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
10 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
11 Sobrevida: Prolongamento da vida além de certo limite; prolongamento da existência além da morte, vida futura.
12 Metástases: Formação de tecido tumoral, localizada em um lugar distante do sítio de origem. Por exemplo, pode se formar uma metástase no cérebro originário de um câncer no pulmão. Sua gravidade depende da localização e da resposta ao tratamento instaurado.
13 Carcinoma: Tumor maligno ou câncer, derivado do tecido epitelial.
14 Histológicos: Relativo à histologia, ou seja, relativo à disciplina biomédica que estuda a estrutura microscópica, composição e função dos tecidos vivos.
15 Cólon:
16 Reto: Segmento distal do INTESTINO GROSSO, entre o COLO SIGMÓIDE e o CANAL ANAL.
17 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
18 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
19 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
20 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
21 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
22 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
23 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
24 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
25 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
26 Hepáticas: Relativas a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
27 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
28 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
29 Neoplasia: Termo que denomina um conjunto de doenças caracterizadas pelo crescimento anormal e em certas situações pela invasão de órgãos à distância (metástases). As neoplasias mais frequentes são as de mama, cólon, pele e pulmões.
30 Útero: Orgão muscular oco (de paredes espessas), na pelve feminina. Constituído pelo fundo (corpo), local de IMPLANTAÇÃO DO EMBRIÃO e DESENVOLVIMENTO FETAL. Além do istmo (na extremidade perineal do fundo), encontra-se o COLO DO ÚTERO (pescoço), que se abre para a VAGINA. Além dos istmos (na extremidade abdominal superior do fundo), encontram-se as TUBAS UTERINAS.
31 Ovário: Órgão reprodutor (GÔNADAS) feminino. Nos vertebrados, o ovário contém duas partes funcionais Sinônimos: Ovários
32 Mama: Em humanos, uma das regiões pareadas na porção anterior do TÓRAX. As mamas consistem das GLÂNDULAS MAMÁRIAS, PELE, MÚSCULOS, TECIDO ADIPOSO e os TECIDOS CONJUNTIVOS.
33 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
34 Linfoma: Doença maligna que se caracteriza pela proliferação descontrolada de linfócitos ou seus precursores. A pessoa com linfoma pode apresentar um aumento de tamanho dos gânglios linfáticos, do baço, do fígado e desenvolver febre, perda de peso e debilidade geral.
35 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
36 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
37 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
38 Rinite: Inflamação da mucosa nasal, produzida por uma infecção viral ou reação alérgica. Manifesta-se por secreção aquosa e obstrução das fossas nasais.
39 Miose: Contração da pupila, que pode ser fisiológica, patológica ou terapêutica.
40 Diaforese: Sudação, transpiração intensa.
41 Bradicardia: Diminuição da freqüência cardíaca a menos de 60 batimentos por minuto. Pode estar associada a distúrbios da condução cardíaca, ao efeito de alguns medicamentos ou a causas fisiológicas (bradicardia do desportista).
42 Peristaltismo: Conjunto das contrações musculares dos órgãos ocos, provocando o avanço de seu conteúdo; movimento peristáltico, peristalse.
43 Cólicas: Dor aguda, produzida pela dilatação ou contração de uma víscera oca (intestino, vesícula biliar, ureter, etc.). Pode ser de início súbito, com exacerbações e períodos de melhora parcial ou total, nos quais o paciente pode estar sentindo-se bem ou apresentar dor leve.
44 Diarréia: Aumento do volume, freqüência ou quantidade de líquido nas evacuações.Deve ser a manifestação mais freqüente de alteração da absorção ou transporte intestinal de substâncias, alterações estas que em geral são devidas a uma infecção bacteriana ou viral, a toxinas alimentares, etc.
45 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
46 Colinérgica: 1. Relativo a ou semelhante à acetilcolina, especialmente quanto à ação fisiológica. 2. Diz-se das sinapses ou das fibras nervosas que liberam ou são ativadas pela acetilcolina.
47 Desidratação: Perda de líquidos do organismo pelo aumento importante da freqüência urinária, sudorese excessiva, diarréia ou vômito.
48 Ulceração: 1. Processo patológico de formação de uma úlcera. 2. A úlcera ou um grupo de úlceras.
49 Neutropenia: Queda no número de neutrófilos no sangue abaixo de 1000 por milímetro cúbico. Esta é a cifra considerada mínima para manter um sistema imunológico funcionando adequadamente contra os agentes infecciosos mais freqüentes. Quando uma pessoa neutropênica apresenta febre, constitui-se uma situação de “emergência infecciosa”.
50 Leucopenia: Redução no número de leucócitos no sangue. Os leucócitos são responsáveis pelas defesas do organismo, são os glóbulos brancos. Quando a quantidade de leucócitos no sangue é inferior a 6000 leucócitos por milímetro cúbico, diz-se que o indivíduo apresenta leucopenia.
51 Anemia: Condição na qual o número de células vermelhas do sangue está abaixo do considerado normal para a idade, resultando em menor oxigenação para as células do organismo.
52 Trombocitopenia: É a redução do número de plaquetas no sangue. Contrário de trombocitose. Quando a quantidade de plaquetas no sangue é inferior a 150.000/mm³, diz-se que o indivíduo apresenta trombocitopenia (ou plaquetopenia). As pessoas com trombocitopenia apresentam tendência de sofrer hemorragias.
53 Pélvica: Relativo a ou próprio de pelve. A pelve é a cavidade no extremo inferior do tronco, formada pelos dois ossos do quadril (ilíacos), sacro e cóccix; bacia. Ou também é qualquer cavidade em forma de bacia ou taça (por exemplo, a pelve renal).
54 Bilirrubina: Pigmento amarelo que é produto da degradação da hemoglobina. Quando aumenta no sangue, acima de seus valores normais, pode produzir uma coloração amarelada da pele e mucosas, denominada icterícia. Pode estar aumentado no sangue devido a aumento da produção do mesmo (excesso de degradação de hemoglobina) ou por dificuldade de escoamento normal (por exemplo, cálculos biliares, hepatite).
55 Mg/dL: Miligramas por decilitro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.
56 Febre: É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
57 Septicemia: Septicemia ou sepse é uma infecção generalizada grave que ocorre devido à presença de micro-organismos patogênicos e suas toxinas na corrente sanguínea. Geralmente ela ocorre a partir de outra infecção já existente.
58 Neutrófilos: Leucócitos granulares que apresentam um núcleo composto de três a cinco lóbulos conectados por filamenos delgados de cromatina. O citoplasma contém grânulos finos e inconspícuos que coram-se com corantes neutros.
59 Leucócitos: Células sangüíneas brancas. Compreendem tanto os leucócitos granulócitos (BASÓFILOS, EOSINÓFILOS e NEUTRÓFILOS) como os não granulócitos (LINFÓCITOS e MONÓCITOS). Sinônimos: Células Brancas do Sangue; Corpúsculos Sanguíneos Brancos; Corpúsculos Brancos Sanguíneos; Corpúsculos Brancos do Sangue; Células Sanguíneas Brancas
60 Hemoglobina: Proteína encarregada de transportar o oxigênio desde os pulmões até os tecidos do corpo. Encontra-se em altas concentrações nos glóbulos vermelhos.
61 Plaquetas: Elemento do sangue (não é uma célula porque não apresenta núcleo) produzido na medula óssea, cuja principal função é participar da coagulação do sangue através da formação de conglomerados que tamponam o escape do sangue por uma lesão em um vaso sangüíneo.
62 Granulócitos: Leucócitos que apresentam muitos grânulos no citoplasma. São divididos em três grupos, conforme as características (neutrofílicas, eosinofílicas e basofílicas) de coloração destes grânulos. São granulócitos maduros os NEUTRÓFILOS, EOSINÓFILOS e BASÓFILOS.
63 Enzimas hepáticas: São duas categorias principais de enzimas hepáticas. A primeira inclui as enzimas transaminasas alaninoaminotransferase (ALT ou TGP) e a aspartato aminotransferase (AST ou TOG). Estas são enzimas indicadoras do dano às células hepáticas. A segunda categoria inclui certas enzimas hepáticas como a fosfatase alcalina (FA) e a gamaglutamiltranspeptidase (GGT) as quais indicam obstrução do sistema biliar, quer seja no fígado ou nos canais maiores da bile que se encontram fora deste órgão.
64 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
65 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
66 Tonturas: O indivíduo tem a sensação de desequilíbrio, de instabilidade, de pisar no vazio, de que vai cair.
67 Sintomática: 1. Relativo a ou que constitui sintoma. 2. Que é efeito de alguma doença. 3. Por extensão de sentido, é o que indica um particular estado de coisas, de espírito; revelador, significativo.
68 Hipotensão: Pressão sanguínea baixa ou queda repentina na pressão sanguínea. A hipotensão pode ocorrer quando uma pessoa muda rapidamente de uma posição sentada ou deitada para a posição de pé, causando vertigem ou desmaio.
69 Dispnéia: Falta de ar ou dificuldade para respirar caracterizada por respiração rápida e curta, geralmente está associada a alguma doença cardíaca ou pulmonar.
70 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
71 Tórax: Parte superior do tronco entre o PESCOÇO e o ABDOME; contém os principais órgãos dos sistemas circulatório e respiratório. (Tradução livre do original Sinônimos: Peito; Caixa Torácica
72 Ureia: 1. Resíduo tóxico produzido pelo organismo, resulta da quebra de proteínas pelo fígado. É normalmente removida do organismo pelos rins e excretada na urina. 2. Substância azotada. Composto orgânico cristalino, incolor, de fórmula CO(NH2)2 (ou CH4N2O), com um ponto de fusão de 132,7 °C.
73 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
74 Náusea: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc.
75 Vômitos: São a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Podem ser classificados em: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
76 Lise: 1. Em medicina, é o declínio gradual dos sintomas de uma moléstia, especialmente de doenças agudas. Por exemplo, queda gradual de febre. 2. Afrouxamento, deslocamento, destruição de aderências de um órgão. 3. Em biologia, desintegração ou dissolução de elementos orgânicos (tecidos, células, bactérias, microrganismos) por agentes físicos, químicos ou enzimáticos.
77 Antieméticos: Substância que evita o vômito.
78 Antiemético: Substância que evita o vômito.
79 Subcutânea: Feita ou situada sob a pele; hipodérmica.
80 Eletrólitos: Em eletricidade, é um condutor elétrico de natureza líquida ou sólida, no qual cargas são transportadas por meio de íons. Em química, é uma substância que dissolvida em água se torna condutora de corrente elétrica.
81 Laxativos: Mesmo que laxantes. Que laxa, afrouxa, dilata. Medicamentos que tratam da constipação intestinal; purgantes, purgativos, solutivos.
82 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
83 Alopécia: Redução parcial ou total de pêlos ou cabelos em uma determinada área de pele. Ela apresenta várias causas, podendo ter evolução progressiva, resolução espontânea ou ser controlada com tratamento médico. Quando afeta todos os pêlos do corpo, é chamada de alopécia universal.
84 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
85 Sarcoma: Neoplasia maligna originada de células do tecido conjuntivo. Podem aparecer no tecido adiposo (lipossarcoma), muscular (miossarcoma), ósseo (osteosarcoma), etc.
86 Pólipos: 1. Em patologia, é o crescimento de tecido pediculado que se desenvolve em uma membrana mucosa (por exemplo, no nariz, bexiga, reto, etc.) em resultado da hipertrofia desta membrana ou como um tumor verdadeiro. 2. Em celenterologia, forma individual, séssil, típica dos cnidários, que se caracteriza pelo corpo formado por um tubo ou cilindro, cuja extremidade oral, dotada de boca e tentáculos, é dirigida para cima, e a extremidade oposta, ou aboral, é fixa.
87 Estroma: 1. Na anatomia geral e em patologia, é o tecido conjuntivo vascularizado que forma o tecido nutritivo e de sustentação de um órgão, glândula ou de estruturas patológicas. 2. Na anatomia botânica, é a matriz semifluida dos cloroplastos na qual se encontram os grana, grânulos de amido, ribossomas, etc. 3. Em micologia, é a massa de tecido de um fungo, formada a partir de hifas entrelaçadas e que, nos cogumelos, geralmente corresponde à maior parte do corpo.
88 Atrofia: 1. Em biologia, é a falta de desenvolvimento de corpo, órgão, tecido ou membro. 2. Em patologia, é a diminuição de peso e volume de órgão, tecido ou membro por nutrição insuficiente das células ou imobilização. 3. No sentido figurado, é uma debilitação ou perda de alguma faculdade mental ou de um dos sentidos, por exemplo, da memória em idosos.
89 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
90 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
91 Feto: Filhote por nascer de um mamífero vivíparo no período pós-embrionário, depois que as principais estruturas foram delineadas. Em humanos, do filhote por nascer vai do final da oitava semana após a CONCEPÇÃO até o NASCIMENTO, diferente do EMBRIÃO DE MAMÍFERO prematuro.
92 Teratogênico: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.
93 Amamentação: Ato da nutriz dar o peito e o lactente mamá-lo diretamente. É um fenômeno psico-sócio-cultural. Dar de mamar a; criar ao peito; aleitar; lactar... A amamentação é uma forma de aleitamento, mas há outras formas.
94 Radioterapia: Método que utiliza diversos tipos de radiação ionizante para tratamento de doenças oncológicas.
95 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
96 Hiperglicemia: Excesso de glicose no sangue. Hiperglicemia de jejum é o nível de glicose acima dos níveis considerados normais após jejum de 8 horas. Hiperglicemia pós-prandial acima de níveis considerados normais após 1 ou 2 horas após alimentação.
97 Diabetes mellitus: Distúrbio metabólico originado da incapacidade das células de incorporar glicose. De forma secundária, podem estar afetados o metabolismo de gorduras e proteínas.Este distúrbio é produzido por um déficit absoluto ou relativo de insulina. Suas principais características são aumento da glicose sangüínea (glicemia), poliúria, polidipsia (aumento da ingestão de líquidos) e polifagia (aumento da fome).
98 Glicose: Uma das formas mais simples de açúcar.
99 Acatisia: Síndrome caracterizada por sentimentos de inquietação interna que se manifesta por incapacidade de se manter quieta. É frequentemente causada por medicamentos neurolépticos.
100 Vômito: É a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Pode ser classificado como: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
101 Diuréticos: Grupo de fármacos que atuam no rim, aumentando o volume e o grau de diluição da urina. Eles depletam os níveis de água e cloreto de sódio sangüíneos. São usados no tratamento da hipertensão arterial, insuficiência renal, insuficiência cardiaca ou cirrose do fígado. Há dois tipos de diuréticos, os que atuam diretamente nos túbulos renais, modificando a sua atividade secretora e absorvente; e aqueles que modificam o conteúdo do filtrado glomerular, dificultando indiretamente a reabsorção da água e sal.
102 Laxantes: Medicamentos que tratam da constipação intestinal; purgantes, purgativos, solutivos.
103 Diurético: Grupo de fármacos que atuam no rim, aumentando o volume e o grau de diluição da urina. Eles depletam os níveis de água e cloreto de sódio sangüíneos. São usados no tratamento da hipertensão arterial, insuficiência renal, insuficiência cardiaca ou cirrose do fígado. Há dois tipos de diuréticos, os que atuam diretamente nos túbulos renais, modificando a sua atividade secretora e absorvente; e aqueles que modificam o conteúdo do filtrado glomerular, dificultando indiretamente a reabsorção da água e sal.
104 Colo: O segmento do INTESTINO GROSSO entre o CECO e o RETO. Inclui o COLO ASCENDENTE; o COLO TRANSVERSO; o COLO DESCENDENTE e o COLO SIGMÓIDE.
105 Recidiva: 1. Em medicina, é o reaparecimento de uma doença ou de um sintoma, após período de cura mais ou menos longo; recorrência. 2. Em direito penal, significa recaída na mesma falta, no mesmo crime; reincidência.
106 Óbito: Morte de pessoa; passamento, falecimento.
107 Intestino delgado: O intestino delgado é constituído por três partes: duodeno, jejuno e íleo. A partir do intestino delgado, o bolo alimentar é transformado em um líquido pastoso chamado quimo. Com os movimentos desta porção do intestino e com a ação dos sucos pancreático e intestinal, o quimo é transformado em quilo, que é o produto final da digestão. Depois do alimento estar transformado em quilo, os produtos úteis para o nosso organismo são absorvidos pelas vilosidades intestinais, passando para os vasos sanguíneos.
108 Estomatite: Inflamação da mucosa oral produzida por infecção viral, bacteriana, micótica ou por doença auto-imune. É caracterizada por dor, ardor e vermelhidão da mucosa, podendo depositar-se sobre a mesma uma membrana brancacenta (leucoplasia), ou ser acompanhada de bolhas e vesículas.
109 Náuseas: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc .
110 Astenia: Sensação de fraqueza, sem perda real da capacidade muscular.
111 Ascite: Acúmulo anormal de líquido na cavidade peritoneal. Pode estar associada a diferentes doenças como cirrose, insuficiência cardíaca, câncer de ovário, esquistossomose, etc.
112 Icterícia: Coloração amarelada da pele e mucosas devido a uma acumulação de bilirrubina no organismo. Existem dois tipos de icterícia que têm etiologias e sintomas distintos: icterícia por acumulação de bilirrubina conjugada ou direta e icterícia por acumulação de bilirrubina não conjugada ou indireta.
113 Exantema: Alteração difusa da coloração cutânea, caracterizada por eritema, com elevação das camadas mais superficiais da pele (pápulas), vesículas, etc. Pode ser produzido por uma infecção geralmente viral (rubéola, varicela, sarampo), por alergias a medicamentos, etc.
114 Arritmias: Arritmia cardíaca é o nome dado a diversas perturbações que alteram a frequência ou o ritmo dos batimentos cardíacos.
115 Isquemia: Insuficiência absoluta ou relativa de aporte sanguíneo a um ou vários tecidos. Suas manifestações dependem do tecido comprometido, sendo a mais frequente a isquemia cardíaca, capaz de produzir infartos, isquemia cerebral, produtora de acidentes vasculares cerebrais, etc.
116 Lesão: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
117 Hepatomegalia: Aumento anormal do tamanho do fígado.
118 Síncope: Perda breve e repentina da consciência, geralmente com rápida recuperação. Comum em pessoas idosas. Suas causas são múltiplas: doença cerebrovascular, convulsões, arritmias, doença cardíaca, embolia pulmonar, hipertensão pulmonar, hipoglicemia, intoxicações, hipotensão postural, síncope situacional ou vasopressora, infecções, causas psicogênicas e desconhecidas.
119 Vertigem: Alucinação de movimento. Pode ser devido à doença do sistema de equilíbrio, reação a drogas, etc.
120 Úlceras: Feridas superficiais em tecido cutâneo ou mucoso que podem ocorrer em diversas partes do organismo. Uma afta é, por exemplo, uma úlcera na boca. A úlcera péptica ocorre no estômago ou no duodeno (mais freqüente). Pessoas que sofrem de estresse são mais susceptíveis a úlcera.
121 Hemorragia: Saída de sangue dos vasos sanguíneos ou do coração para o exterior, para o interstício ou para cavidades pré-formadas do organismo.
122 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
123 Exantemas: Alteração difusa da coloração cutânea, caracterizada por eritema, com elevação das camadas mais superficiais da pele (pápulas), vesículas, etc. Pode ser produzido por uma infecção geralmente viral (rubéola, varicela, sarampo), por alergias a medicamentos, etc.
124 Tontura: O indivíduo tem a sensação de desequilíbrio, de instabilidade, de pisar no vazio, de que vai cair.
125 Eritema: Vermelhidão da pele, difusa ou salpicada, que desaparece à pressão.
126 Tumor: Termo que literalmente significa massa ou formação de tecido. É utilizado em geral para referir-se a uma formação neoplásica.
127 Colite: Inflamação da porção terminal do cólon (intestino grosso). Pode ser devido a infecções intestinais (a causa mais freqüente), ou a processos inflamatórios diversos (colite ulcerativa, colite isquêmica, colite por radiação, etc.).
128 Íleo: A porção distal and mais estreita do INTESTINO DELGADO, entre o JEJUNO e a VALVA ILEOCECAL do INTESTINO GROSSO. Sinônimos: Ileum
129 Megacólon: Dilatação anormal do intestino grosso, produzida por defeitos congênitos (megacólon congênito ou doença de Hischprung) ou adquiridos (megacólon tóxico, hipotireoidismo, doença de Chagas, etc.) Associa-se à constipação persistente e episódios de obstrução intestinal.
130 Pulmão: Cada um dos órgãos pareados que ocupam a cavidade torácica que tem como função a oxigenação do sangue.
131 Esôfago: Segmento muscular membranoso (entre a FARINGE e o ESTÔMAGO), no TRATO GASTRINTESTINAL SUPERIOR.
132 Mucosite: Inflamação de uma membrana mucosa, produzida por uma infecção ou lesão secundária à radioterapia, quimioterapia, carências nutricionais, etc.
133 Mucosas: Tipo de membranas, umidificadas por secreções glandulares, que recobrem cavidades orgânicas em contato direto ou indireto com o meio exterior.
134 Inspeção: 1. Ato ou efeito de inspecionar; exame, vistoria, inspecionamento. 2. Ato ou efeito de fiscalizar; fiscalização, supervisão, observação. 3. Exame feito por inspetor (es).
135 Seringa: Dispositivo usado para injetar medicações ou outros líquidos nos tecidos do corpo. A seringa de insulina é formada por um tubo plástico com um êmbolo e uma agulha pequena na ponta.
136 Soro: Chama-se assim qualquer líquido de características cristalinas e incolor.
137 Antídoto: Substância ou mistura que neutraliza os efeitos de um veneno. Esta ação pode reagir diretamente com o veneno ou amenizar/reverter a ação biológica causada por ele.
138 Cianose: Coloração azulada da pele e mucosas. Pode significar uma falta de oxigenação nos tecidos.

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