TOMUDEX

AstraZeneca

Atualizado em 09/12/2014

TOMUDEX
raltitrexede
2 mg
Infusão Intravenosa

Forma Farmacêutica e Apresentação de Tomudex

Pó liófilo para infusão. Embalagem com 1 frasco-ampola.

USO ADULTO

Composição de Tomudex


Cada frasco-ampola contém:
raltitrexede ....................2 mg
Excipientes q.s.p....................207 mg

Excipientes: manitol, fosfato de sódio dibásico hepataidratado e hidróxido de sódio.

Informações ao Paciente de Tomudex

Ação esperada do medicamento: TOMUDEX oferece uma terapia alternativa aos pacientes nos quais tratamentos à base de 5-fluorouracil e leucovorina são inapropriados ou inaceitáveis.

Cuidados de armazenamento: Conservar em temperatura inferior a 25ºC. Proteger da luz. Retirar o frasco-ampola do cartucho somente no momento da reconstituição do produto. A solução reconstituída de TOMUDEX pode ser armazenada por até 24 horas sob refrigeração à uma temperatura entre 2°C e 8°C. As soluções reconstituídas e diluídas não necessitam ser protegidas da luz. A injeção1 de TOMUDEX  normalmente será guardada pelo hospital. A equipe hospitalar é responsável pelo armazenamento, uso e descarte corretos de TOMUDEX.

Prazo de validade: vide cartucho. Não use medicamento com prazo de validade vencido.

Gravidez2 e lactação3: TOMUDEX não deve ser utilizado durante a gravidez2 ou amamentação4. A gravidez2 deve ser evitada se um dos parceiros estiver em tratamento com TOMUDEX. É recomendado evitar a concepção5 por pelo menos 6 meses após término do tratamento. Informe seu médico a ocorrência de gravidez2 na vigência do tratamento ou após seu término.

Cuidados de administração: TOMUDEX deve ser administrado somente sob supervisão de um médico experiente em quimioterapia6 oncológica e no controle da quimioterapia6 no que se refere à toxicidade7.

Interrupção do tratamento: Não interromper o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Reações Adversas de Tomudex

Pode haver o aparecimento de efeitos indesejáveis que consistem principalmente de efeitos reversíveis no sistema hematopoético8, nas enzimas hepáticas9 e no trato gastrointestinal. Podem ocorrer náusea10, vômito11, diarréia12, perda de apetite, anemia13, diminuição de leucócitos14 (glóbulos brancos), diminuição de plaquetas15, aumento de enzimas hepáticas9, perda de peso, desidratação16, edema17 periférico, aumento de bilirrubina18, artralgia19, hipertonia20,  erupção21 cutânea22, descamação23, queda de cabelo24, sudorese25, perversão do paladar26, conjuntivite27, fraqueza, febre28, dor abdominal, dor de cabeça29, infecção30 do tecido subcutâneo31 e septicemia32. No caso destas ou de outras reações desagradáveis, informe seu médico.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Ingestão concomitante com outras substâncias: Ácido folínico (leucovorina), ácido fólico ou preparações vitamínicas que contenham estes agentes não devem ser usados imediatamente antes ou durante a administração de TOMUDEX uma vez que eles podem interferir com sua ação.

Contra-indicação e precauções: TOMUDEX não deve ser utilizado em mulheres que possam engravidar durante o tratamento. TOMUDEX é contra-indicado em pacientes com insuficiência renal33 grave. TOMUDEX é um agente citotóxico34 e deve ser manuseado de acordo com os procedimentos normais adotados para tais agentes. Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir autos e operar máquinas: TOMUDEX pode causar mal-estar ou astenia35 após sua infusão e a habilidade de dirigir ou operar máquinas pode estar prejudicada enquanto durarem tais sintomas36.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE37.

Informações Técnicas de Tomudex

CARACTERÍSTICAS

Propriedades Farmacodinâmicas O raltitrexede é um análogo do folato que pertence à família dos anti-metabólitos38 e possui uma potente atividade inibitória contra a enzima39 timidilato sintase (TS). Comparado a outros anti-metabólitos38, tais como 5-fluorouracil ou metotrexato, o raltitrexede age como um inibidor direto e específico da TS. A TS é uma enzima39 básica na síntese de novo do trifosfato de timidina (TTP), um nucleotídio necessário exclusivamente para a síntese do ácido desoxirribonucléico (DNA). A inibição da TS resulta na fragmentação do DNA e em morte celular. O raltitrexede é levado para dentro das células40 através de um transportador de folato reduzido. Em seguida, é poliglutamatado extensivamente pela enzima39 folilpoliglutamato sintetase (FPGS) à formas de poliglutamato que são retidas nas células40 e são inibidores ainda mais potentes da TS. A poliglutamação do raltitrexede aumenta a potência inibitória sobre a TS e a duração da inibição de TS nas células40, as quais podem melhorar a atividade antitumoral. A poliglutamação também pode contribuir para aumentar a toxicidade7, em virtude da retenção da droga nos tecidos normais.

Nos estudos clínicos, TOMUDEX, administrado a intervalos de 3 semanas na dose de 3 mg/m², por via intravenosa, demonstrou uma atividade antitumoral clínica com um perfil de toxicidade7 aceitável em pacientes com câncer41 colo42-retal avançado.
Quatro grandes estudos clínicos foram conduzidos com TOMUDEX em câncer41 colo42-retal avançado. De três estudos comparativos, dois não apresentaram diferenças estatísticas entre TOMUDEX e a combinação de 5-fluorouracil com leucovorina em relação à sobrevida43. Um estudo mostrou uma diferença estatisticamente significante em favor da combinação de 5-fluorouracil com leucovorina. Em todos os estudos, a monoterapia com TOMUDEX foi tão eficaz quanto a combinação de 5-fluorouracil com leucovorina em termos de taxa de resposta.

Propriedades Farmacocinéticas
Após a administração intravenosa de uma dose de 3 mg/m², o perfil de concentração-tempo em pacientes foi trifásico: os picos de concentração, encontrados no fim da infusão, foram seguidos por um declínio inicial rápido na concentração. Isso foi sucedido por uma lenta fase de eliminação. Os principais parâmetros farmacocinéticos são apresentados abaixo:

Resumo dos parâmetros farmacocinéticos médios em pacientes que receberam 3 mg/m² de raltitrexede por infusão intravenosa

C max  (ng/ml)     ASC0-¥ (ng . h/ml)      Cl (ml/min)     Cl r (ml/min)     V SS  (l)     t½beta (h)     t½gama (h)     
656     1856    51,6    25,1    548    1,79    198    

Onde:
Cmax : pico de concentração plasmática
ASC0-¥ : área sob a curva
Cl :  clearance
Cl r :  clearance  renal44
VSS : volume de distribuição no estado de equilíbrio
t½ beta : meia-vida da segunda fase
t½ gama: meia-vida terminal

As concentrações máximas de raltitrexede aumentaram linearmente com dose superior à dose clínica testada.

Durante a administração repetida em intervalos de 3 semanas, não houve acúmulo plasmático clinicamente significativo de raltitrexede em pacientes com função renal44 normal.

Não considerando a poliglutamação intracelular esperada, o raltitrexede foi principalmente excretado na urina45 sob forma inalterada (aproximadamente 50%). Raltitrexede também foi excretado nas fezes com aproximadamente 15% da dose radioativa sendo eliminada em um período superior a 10 dias. No estudo de [14C]-raltitrexede, aproximadamente metade do marcador radioativo46 não foi recuperada durante o período de estudo. Isso sugere que uma proporção da dose de raltitrexede é retida nos tecidos, talvez na forma de poliglutamatos de raltitrexede, após o final do período em que foi feita a medição (29 dias). Foram detectados traços do marcador radioativo46 nos eritrócitos47 no 29º dia.

A farmacocinética de raltitrexede é independente da idade e do sexo e não foi avaliada em crianças.

Insuficiência hepática48 leve a moderada levou à uma pequena redução no clearance plasmático (menos do que 25%). Insuficiência renal33 leve a moderada (clearance de creatinina49 de 25 a 65 ml/min) produziu uma redução significativa (aproximadamente 50%) no clearance plasmático de raltitrexede.

Dados de Segurança Pré-Clínicos Relevantes para o Médico
Tolerância perivascular em estudos em animais não revelou nenhuma reação irritante.

Toxicidade7 aguda
Os valores aproximados de LD50 para camundongo e rato são 875-1249 mg/kg e > 500 mg/kg respectivamente. No camundongo, níveis maiores ou iguais a 750 mg/kg causaram morte por toxicidade7 geral.

Toxicidade7 crônica
Em 1 mês de estudo de dose contínua e em 6 meses de estudo de dose intermitente50 no rato, a toxicidade7 foi inteiramente relacionada à natureza citotóxica da droga. Os órgãos alvo principais foram o trato gastrointestinal, a medula óssea51 e os testículos52. Em estudos similares em cães, níveis de dose cumulativa similares a aqueles utilizados clinicamente, elicitaram somente  mudanças relacionadas farmacologicamente à proliferação do tecido53. Os órgãos alvo no cão foram similares aos do rato.

Mutagenicidade
TOMUDEX
não foi mutagênico no teste de AMES ou em testes suplementares utilizando-se E. coli ou células40 ovarianas de hamster chinês. TOMUDEX causou elevação nos níveis de dano cromossômico em um estudo in vitro de linfócitos humanos. Este efeito foi melhorado através da adição de timidina, confirmando assim que esse efeito ocorre devido à natureza anti-metabólica da droga. Em um estudo micronuclear in vivo no rato indicou-se que em níveis citotóxicos54 de dose, TOMUDEX é capaz de causar danos cromossômicos na medula óssea51.

Toxicologia reprodutiva
Estudos de fertilidade no rato indicam que TOMUDEX pode prejudicar a fertilidade do macho. A fertilidade voltou ao normal três (3) meses após o término do tratamento. TOMUDEX causou embrioletalidade e anormalidades fetais em ratas prenhes.

Carcinogenicidade
O potencial carcinogênico de TOMUDEX não foi avaliado.

Indicação de Tomudex

Tratamento paliativo55 do  câncer41 colo42-retal avançado.

Contra-Indicações de Tomudex

TOMUDEX não deve ser usado em gestantes, em mulheres que possam engravidar durante o tratamento ou que estejam amamentando. A possibilidade de gravidez2 deve ser excluída antes do início do tratamento com TOMUDEX (ver item Uso durante a gravidez2 e lactação3).

TOMUDEX está contra-indicado para pacientes56 com insuficiência renal33 grave.

Precauções e Advertências de Tomudex

Recomenda-se que TOMUDEX seja administrado apenas por um médico, ou sob sua supervisão, o qual deve ter experiência em quimioterapia6 antineoplásica e no tratamento dos efeitos tóxicos relacionados à quimioterapia6. Os pacientes submetidos ao tratamento devem ser supervisionados apropriadamente, de modo que sinais57 de possíveis efeitos tóxicos ou reações adversas (particularmente diarréia12) possam ser detectados e tratados imediatamente (ver item Posologia e Modo de Usar).

Como outros agentes citotóxicos54 desse tipo, é necessário ter cautela em pacientes com função deprimida da medula óssea51, mal estado geral ou antes da radioterapia58.

Os pacientes idosos são mais vulneráveis aos efeitos tóxicos de TOMUDEX. Deve-se ter um extremo cuidado para assegurar a monitorização adequada das reações adversas, especialmente os sinais57 de toxicidade7 gastrointestinal (diarréia12 ou mucosite59).

Recomenda-se que a gestação seja evitada durante o tratamento e pelo menos por 6 meses depois do término do tratamento se um dos parceiros estiver recebendo TOMUDEX (ver item Uso durante a gravidez2 e lactação3).

Uma proporção de TOMUDEX é excretada pelas fezes (ver item Farmacocinética), portanto pacientes que apresentem insuficiência hepática48 leve a moderada devem ser tratados com cautela.

Não é recomendado o tratamento com TOMUDEX em pacientes que apresentem insuficiência hepática48 grave.

TOMUDEX é um agente citotóxico34 e deve ser manuseado de acordo com os procedimentos normais adotados para esses agentes (ver item Instruções para uso e manuseio).


Uso durante a gravidez2 e lactação3
A gravidez2 deve ser evitada se um dos parceiros estiver recebendo TOMUDEX. Recomenda-se também que a concepção5 seja evitada durante pelo menos 6 meses após término do tratamento.

TOMUDEX não deve ser usado durante a gestação nem em mulheres que possam engravidar durante o tratamento. A possibilidade de gravidez2 deve ser excluída antes do início do tratamento com TOMUDEX.

TOMUDEX não deve ser administrado a mulheres que estejam amamentando.

Interações Medicamentosas de Tomudex

Não foram realizados estudos clínicos específicos de interações entre drogas.

Leucovorina (ácido folínico), ácido fólico ou preparações vitamínicas contendo esses agentes, não devem ser usados imediatamente antes ou durante a administração de TOMUDEX, porque podem interferir em sua ação.

Há estudos clínicos em andamento para avaliar o uso de TOMUDEX em associação com outras terapias antineoplásicas.

TOMUDEX apresenta 93% de ligação às proteínas60 plasmáticas e, embora tenha o potencial de interagir com drogas que apresentam uma ligação protéica igualmente elevada, não foram observadas interações de deslocamento com a varfarina in vitro. Os dados sugerem que a secreção tubular ativa possa contribuir para a excreção renal44 de raltitrexede, indicando uma interação potencial com outras drogas secretadas ativamente, como antiinflamatórios não-esteroidais. Entretanto, a revisão dos dados de segurança dos estudos clínicos não revelou evidências de interações clinicamente relevantes em pacientes tratados com TOMUDEX que também receberam antiinflamatórios não-esteroidais, varfarina e outras drogas geralmente prescritas.

Reações Adversas de Tomudex

Como ocorre com outras drogas citotóxicas, TOMUDEX pode estar associado com certas reações adversas. Entre elas, incluem-se principalmente efeitos reversíveis no sistema hematopoiético61, nas enzimas hepáticas9 e no trato gastrointestinal.

Os efeitos listados abaixo foram descritos como possíveis reações adversas medicamentosas, ocorrendo a uma incidência62 de 2% ou mais em pacientes com câncer41 colo42-retal tratados com TOMUDEX nos estudos clínicos:

Sistema Gastrointestinal
Os efeitos mais freqüentes foram náuseas63 (57%), vômitos64 (35%), diarréia12 (36%) e anorexia65 (26%). Os menos freqüentes foram mucosite59, estomatite66, úlceras67 orais, dispepsia68 e constipação69. Muito raramente foi observado sangramento gastrointestinal que pode estar associado com mucosite59 e/ou trombocitopenia70.

A diarréia12 geralmente tem uma intensidade leve ou moderada (graus 1 e 2 da OMS) e ocorre a qualquer momento após a administração de TOMUDEX. Entretanto, pode ocorrer diarréia12 grave (graus 3 e 4 da OMS) e esta pode estar associada a uma supressão hematológica concomitante, especialmente leucopenia71 (em particular neutropenia72). Pode ser necessário suspender o tratamento  ou reduzir a dose, de acordo com o grau de toxicidade7 (ver item Posologia e Modo de Usar).

As náuseas63 e os vômitos64 geralmente são leves (graus 1 e 2 da OMS), ocorrendo geralmente na primeira semana após a administração de TOMUDEX, e são responsivos aos antieméticos73.

Sistema Hematopoiético61
Foram relatadas leucopenia71 (em particular neutropenia72), anemia13 e trombocitopenia70, isoladas ou associadas, como possíveis reações adversas nos estudos clínicos (21%, 16% e 5% dos pacientes, respectivamente). Essas reações geralmente são leves a moderadas e ocorrem na primeira ou segunda semana depois do tratamento, recuperando-se na terceira semana.

Podem ocorrer leucopenia71 (em particular neutropenia72) (graus 3 e 4 da OMS) e trombocitopenia70 (grau 4 da OMS) graves, com risco de vida ou fatais, especialmente se associadas a sinais57 de toxicidade7 gastrointestinal.

Metabólicas e Nutricionais
Têm sido relatadas elevações reversíveis na TGO e na TGP como reações adversas em estudos clínicos (14% e 14% dos pacientes, respectivamente). Essas alterações habitualmente são assintomáticas e auto-limitadas quando não estão associadas com a progressão da neoplasia74 maligna subjacente. Outros efeitos menos freqüentes são perda de peso, desidratação16, edema17 periférico, hiperbilirrubinemia e elevações na fosfatase alcalina75.

Sistema Músculo-Esquelético e Sistema Nervoso76
Artralgia19 e hipertonia20 (geralmente cãibras musculares) foram relatadas como possíveis reações adversas medicamentosas em menos de 2% dos pacientes que receberam TOMUDEX nos estudos clínicos.

Pele77, Anexos78 Cutâneos e Sentidos Especiais
O exantema79 foi relatado com freqüência nos estudos clínicos (13% dos pacientes), algumas vezes associado à prurido80. Outros efeitos menos freqüentes foram descamação23, alopecia81, sudorese25, distúrbio do paladar26 e conjuntivite27.

Organismo

Os efeitos mais freqüentes nos estudos clínicos foram astenia35 (46% dos pacientes) e febre28 (20%), que geralmente foram leves a moderadas, ocorrendo na primeira semana após a administração de TOMUDEX, e foram reversíveis. Pode ocorrer astenia35 grave associada a mal-estar e a uma síndrome82 semelhante a gripe83 ("flu-like syndrome"). Outros efeitos menos freqüentes foram dor abdominal, dor, cefaléia84, celulite85 e septicemia32.

Posologia e Modo de Usar de Tomudex

AdultosA dose de TOMUDEX é calculada com base na área de superfície corporal. São recomendados 3 mg/m², administrados por via intravenosa, como infusão intravenosa única breve em 50 a 250 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9% ou de solução de glicose86 a 5% (dextrose87). Recomenda-se que a infusão seja administrada durante um período de 15 minutos. Outras drogas não devem ser misturadas com TOMUDEX no mesmo recipiente da infusão. Na ausência de toxicidade7, o tratamento pode ser repetido em intervalos de 3 semanas.

Não se recomenda aumentar a dose de 3 mg/m², visto que doses mais elevadas têm sido associadas ao aumento da incidência62 de toxicidade7 fatal ou com risco de vida para o paciente.

Antes do início do tratamento e de cada tratamento subseqüente, devem ser feitos hemograma completo (incluindo contagem diferencial e plaquetas15) e dosagem de transaminases hepáticas88, bilirrubina18 e creatinina49 séricas. O número total de leucócitos14 deve ser superior a 4.000/mm³, o de neutrófilos89 superior a 2.000/mm³ e o de plaquetas15 a 100.000/mm³ antes do tratamento. Se ocorrerem efeitos tóxicos, a dose subseqüente deverá ser suspensa até que os sinais57 de efeitos tóxicos regridam. Em particular, os sinais57 de toxicidade7 gastrointestinal (diarréia12 ou mucosite59) e de toxicidade7 hematológica (neutropenia72 ou trombocitopenia70) devem estar resolvidos completamente antes do início do tratamento subseqüente. Os pacientes que desenvolverem sinais57 de toxicidade7 gastrointestinal deverão ser submetidos a monitorização, com hemogramas completos pelo menos semanais para detecção de sinais57 de toxicidade7 hematológica.

Com base no pior grau de toxicidade7 gastrointestinal e hematológica observado no tratamento prévio e desde que essa toxicidade7 tenha se resolvido completamente, recomendam-se as seguintes reduções posológicas para o tratamento subseqüente:

·    redução de 25% na dose em pacientes com toxicidade7 hematológica de grau 3 da OMS (neutropenia72 ou trombocitopenia70) ou toxicidade7 gastrointestinal de grau 2 da OMS (diarréia12 ou mucosite59).
·    
·    redução de 50% na dose em pacientes com toxicidade7 hematológica de grau 4 da OMS (neutropenia72 ou trombocitopenia70) ou toxicidade7 gastrointestinal de grau 3 da OMS (diarréia12 ou mucosite59).
·    
Uma vez que a redução posológica tenha sido adotada, deve ser mantida em todas as doses subseqüentes.

O tratamento deve ser suspenso na presença de toxicidade7 gastrointestinal de grau 4 da OMS (diarréia12 ou mucosite59) ou toxicidade7 gastrointestinal de grau 3 da OMS associada com toxicidade7 hematológica de grau 4 da OMS. Os pacientes com esses efeitos tóxicos devem ser tratados imediatamente com medidas de suporte padronizadas, incluindo hidratação intravenosa e medidas de suporte relativo a medula óssea51. Além disso, os dados pré-clínicos sugerem que se deva considerar a administração de leucovorina (ácido folínico). Com base na experiência clínica com outros antifolatos, a leucovorina pode ser administrada na dose de 25 mg/m², por via intravenosa, com intervalos de 6 horas, até a resolução dos sintomas36. O uso adicional de TOMUDEX nesses pacientes não é recomendado.
É essencial que o esquema de redução posológica seja seguido rigorosamente, visto que o potencial de toxicidade7 com risco de vida ou fatal aumenta se a dose não for reduzida ou se o tratamento não for interrompido quando apropriado.

Idosos
Posologia e administração recomendadas para adultos. Entretanto, como ocorre com outros citotóxicos54, TOMUDEX deve ser usado com cautela em pacientes idosos (ver item Precauções e Advertências).

Crianças
TOMUDEX não é recomendado para uso em crianças, visto que a segurança e a eficácia não foram estabelecidas nesse grupo de pacientes.

Insuficiência renal33
Para pacientes56 com creatinina49 sérica anormal, antes do primeiro tratamento ou de qualquer tratamento subseqüente deve-se medir ou calcular o clearance de creatinina49. Em pacientes com creatinina49 sérica normal, quando esta não se correlacionar bem com seu clearance devido a fatores tais como idade ou perda de peso, o mesmo procedimento deve ser seguido.  Se o clearance de creatinina49 for < 65 ml/min, são recomendadas as seguintes modificações posológicas:

Modificação da dose na presença de insuficiência renal33

Clearance de creatinina49     Dose como % de 3 mg/m²    Intervalo posológico
> 65 ml/min             Dose plena             a cada 3 semanas
55 a 65 ml/min             75%                a cada 4 semanas
25 a 54 ml/min            50%                a cada 4 semanas
< 25 ml/min             Sem tratamento            não aplicável

Ver contra-indicações para uso em pacientes com insuficiência renal33 grave.

Insuficiência hepática48
Não é necessário fazer ajuste posológico em pacientes com insuficiência hepática48 leve a moderada. Entretanto, como uma certa proporção da droga é excretada pelas fezes (ver item Propriedades Farmacocinéticas) e que esses pacientes geralmente formam um grupo de prognóstico90 ruim, pacientes com dano hepático leve a moderado devem ser tratados com cautela (ver item Precauções e Advertências). TOMUDEX não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática48 grave, icterícia91 clínica ou hepatopatia descompensada e seu uso nesses pacientes não é recomendado.

Instruções Para Uso e Manuseio de Tomudex

Retirar o frasco-ampola do cartucho somente no momento da reconstituição do produto.Cada frasco-ampola, que contém 2 mg de raltitrexede, deve ser reconstituído com 4 ml de água estéril para injeções para produzir uma solução de 0,5 mg/ml. A dose apropriada da solução é diluída em 50 a 250 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9% ou de solução de glicose86 a 5% (dextrose87) e administrada por infusão intravenosa curta durante um período de 15 minutos.

Não existem conservantes ou agentes bacteriostáticos presentes em TOMUDEX ou nos materiais especificados para a reconstituição ou diluição. Por essa razão, TOMUDEX deve ser reconstituído e diluído em condições assépticas e suas soluções devem ser usadas o mais cedo possível. A solução reconstituída de TOMUDEX pode ser armazenada sob refrigeração (2°C a 8°C) por até 24 horas.

De acordo com as diretrizes estabelecidas, quando TOMUDEX é diluído em solução de cloreto de sódio a 0,9% ou em solução de glicose86 a 5% (dextrose87), sua administração deve ser iniciada o mais cedo possível. A mistura deve ser usada completamente ou desprezada após 24 horas contadas da reconstituição da injeção1 intravenosa de TOMUDEX.

As soluções reconstituídas e diluídas não precisam ser protegidas da luz.

Não armazene os frascos-ampolas parcialmente usados nem as soluções misturadas para uso futuro.

Toda injeção1 ou solução reconstituída não utilizada deve ser desprezada do modo adequado para substâncias citotóxicas.

TOMUDEX deve ser reconstituído por profissionais treinados e em uma área destinada à reconstituição de agentes citotóxicos54. As preparações citotóxicas, como TOMUDEX, não devem ser manuseadas por gestantes.

A reconstituição normalmente deve ser feita em instalações parcialmente abertas com extração, por exemplo sala com fluxo de ar laminar, e as superfícies de trabalho devem ser recobertas com papel absorvente descartável revestido com plástico.

Devem ser usadas roupas protetoras apropriadas, que incluem luvas e óculos cirúrgicos descartáveis normais. Se houver contato com a pele77, lave imediatamente com água. Se o produto espirrar nos olhos92, irrigue-os com água limpa, mantendo as pálpebras93 abertas, por pelo menos 10 minutos. Procure o médico.

Todos os derramamentos devem ser limpos, de acordo com procedimentos padronizados.

Os resíduos devem ser descartados e incinerados de acordo com o manuseio de agentes citotóxicos54.

Superdosagem de Tomudex

Não existem antídotos disponíveis comprovados clinicamente. Se ocorrer a administração inadvertida ou acidental de uma dose excessiva, os dados pré-clínicos sugerem que se considere a administração de leucovorina. A partir da experiência clínica com outros antifolatos, a leucovorina pode ser administrada na dose de 25 mg/m², por via intravenosa, em intervalos de 6 horas. À medida que o tempo entre a administração de TOMUDEX e a administração de leucovorina aumenta, sua eficácia em reduzir a toxicidade7 pode diminuir.

É provável que as manifestações esperadas da superdosagem sejam uma forma exagerada das reações medicamentosas adversas previstas com a administração da droga. Por essa razão, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente para detecção de sinais57 de toxicidade7 gastrointestinal e hematológica. Devem ser empregados o tratamento sintomático94 e as medidas de suporte padronizadas para o tratamento desses efeitos tóxicos.

Pacientes Idosos de Tomudex

Vide Posologia e Precauções.

             PRODUTO NOVO: ESTE É UM NOVO MEDICAMENTO E, EMBORA AS PESQUISAS REALIZADAS TENHAM INDICADO SUA EFICÁCIA E SEGURANÇA, QUANDO CORRETAMENTE UTILIZADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS  AINDA NÃO DESCRITAS NEM CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.

MS - 1.1618.0069
              Farm. Resp.: Dra. Daniela M. Castanho - CRF-SP nº 19.097

             Fabricado por: Ben Venue Laboratories Inc. - Bedford - Ohio - EUA
Embalado por: AstraZeneca UK Limited - Macclesfield - Cheshire - Reino Unido
 Importado por: AstraZeneca do Brasil Ltda.
Rod. Raposo Tavares, km 26,9 - Cotia -  SP - CEP 06707-000
CNPJ 60.318.797/0001-00
             VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

TOMUDEX - Laboratório

AstraZeneca
Rod. Raposo Tavares, km 26,9
Cotia/SP - CEP: 06707-000
Tel: 0800 014 55 78
Fax: (11) 3737 1200
Site: http://www.astrazeneca.com.br/

Ver outros medicamentos do laboratório "AstraZeneca"

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Injeção: Infiltração de medicação ou nutrientes líquidos no corpo através de uma agulha e seringa.
2 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
3 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
4 Amamentação: Ato da nutriz dar o peito e o lactente mamá-lo diretamente. É um fenômeno psico-sócio-cultural. Dar de mamar a; criar ao peito; aleitar; lactar... A amamentação é uma forma de aleitamento, mas há outras formas.
5 Concepção: O início da gravidez.
6 Quimioterapia: Método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica.
7 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
8 Sistema Hematopoético:
9 Enzimas hepáticas: São duas categorias principais de enzimas hepáticas. A primeira inclui as enzimas transaminasas alaninoaminotransferase (ALT ou TGP) e a aspartato aminotransferase (AST ou TOG). Estas são enzimas indicadoras do dano às células hepáticas. A segunda categoria inclui certas enzimas hepáticas como a fosfatase alcalina (FA) e a gamaglutamiltranspeptidase (GGT) as quais indicam obstrução do sistema biliar, quer seja no fígado ou nos canais maiores da bile que se encontram fora deste órgão.
10 Náusea: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc.
11 Vômito: É a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Pode ser classificado como: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
12 Diarréia: Aumento do volume, freqüência ou quantidade de líquido nas evacuações.Deve ser a manifestação mais freqüente de alteração da absorção ou transporte intestinal de substâncias, alterações estas que em geral são devidas a uma infecção bacteriana ou viral, a toxinas alimentares, etc.
13 Anemia: Condição na qual o número de células vermelhas do sangue está abaixo do considerado normal para a idade, resultando em menor oxigenação para as células do organismo.
14 Leucócitos: Células sangüíneas brancas. Compreendem tanto os leucócitos granulócitos (BASÓFILOS, EOSINÓFILOS e NEUTRÓFILOS) como os não granulócitos (LINFÓCITOS e MONÓCITOS). Sinônimos: Células Brancas do Sangue; Corpúsculos Sanguíneos Brancos; Corpúsculos Brancos Sanguíneos; Corpúsculos Brancos do Sangue; Células Sanguíneas Brancas
15 Plaquetas: Elemento do sangue (não é uma célula porque não apresenta núcleo) produzido na medula óssea, cuja principal função é participar da coagulação do sangue através da formação de conglomerados que tamponam o escape do sangue por uma lesão em um vaso sangüíneo.
16 Desidratação: Perda de líquidos do organismo pelo aumento importante da freqüência urinária, sudorese excessiva, diarréia ou vômito.
17 Edema: 1. Inchaço causado pelo excesso de fluidos no organismo. 2. Acúmulo anormal de líquido nos tecidos do organismo, especialmente no tecido conjuntivo.
18 Bilirrubina: Pigmento amarelo que é produto da degradação da hemoglobina. Quando aumenta no sangue, acima de seus valores normais, pode produzir uma coloração amarelada da pele e mucosas, denominada icterícia. Pode estar aumentado no sangue devido a aumento da produção do mesmo (excesso de degradação de hemoglobina) ou por dificuldade de escoamento normal (por exemplo, cálculos biliares, hepatite).
19 Artralgia: Dor em uma articulação.
20 Hipertonia: 1. Em biologia, é a característica de uma solução que apresenta maior concentração de solutos do que outra. 2. Em medicina, é a tensão excessiva em músculos, artérias ou outros tecidos orgânicos.
21 Erupção: 1. Ato, processo ou efeito de irromper. 2. Aumento rápido do brilho de uma estrela ou de pequena região da atmosfera solar. 3. Aparecimento de lesões de natureza inflamatória ou infecciosa, geralmente múltiplas, na pele e mucosas, provocadas por vírus, bactérias, intoxicações, etc. 4. Emissão de materiais magmáticos por um vulcão (lava, cinzas etc.).
22 Cutânea: Que diz respeito à pele, à cútis.
23 Descamação: 1. Ato ou efeito de descamar(-se); escamação. 2. Na dermatologia, fala-se da eliminação normal ou patológica da camada córnea da pele ou das mucosas. 3. Formação de cascas ou escamas, devido ao intemperismo, sobre uma rocha; esfoliação térmica.
24 Cabelo: Estrutura filamentosa formada por uma haste que se projeta para a superfície da PELE a partir de uma raiz (mais macia que a haste) e se aloja na cavidade de um FOLÍCULO PILOSO. É encontrado em muitas áreas do corpo.
25 Sudorese: Suor excessivo
26 Paladar: Paladar ou sabor. Em fisiologia, é a função sensorial que permite a percepção dos sabores pela língua e sua transmissão, através do nervo gustativo ao cérebro, onde são recebidos e analisados.
27 Conjuntivite: Inflamação da conjuntiva ocular. Pode ser produzida por alergias, infecções virais, bacterianas, etc. Produz vermelhidão ocular, aumento da secreção e ardor.
28 Febre: É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
29 Cabeça:
30 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
31 Tecido Subcutâneo: Tecido conectivo frouxo (localizado sob a DERME), que liga a PELE fracamente aos tecidos subjacentes. Pode conter uma camada (pad) de ADIPÓCITOS, que varia em número e tamanho, conforme a área do corpo e o estado nutricional, respectivamente.
32 Septicemia: Septicemia ou sepse é uma infecção generalizada grave que ocorre devido à presença de micro-organismos patogênicos e suas toxinas na corrente sanguínea. Geralmente ela ocorre a partir de outra infecção já existente.
33 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
34 Citotóxico: Diz-se das substâncias que são tóxicas às células ou que impedem o crescimento de um tecido celular.
35 Astenia: Sensação de fraqueza, sem perda real da capacidade muscular.
36 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
37 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
38 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
39 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
40 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
41 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
42 Colo: O segmento do INTESTINO GROSSO entre o CECO e o RETO. Inclui o COLO ASCENDENTE; o COLO TRANSVERSO; o COLO DESCENDENTE e o COLO SIGMÓIDE.
43 Sobrevida: Prolongamento da vida além de certo limite; prolongamento da existência além da morte, vida futura.
44 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
45 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
46 Radioativo: Que irradia ou emite radiação, que contém radioatividade.
47 Eritrócitos: Células vermelhas do sangue. Os eritrócitos maduros são anucleados, têm forma de disco bicôncavo e contêm HEMOGLOBINA, cuja função é transportar OXIGÊNIO. Sinônimos: Corpúsculos Sanguíneos Vermelhos; Corpúsculos Vermelhos Sanguíneos; Corpúsculos Vermelhos do Sangue; Glóbulos Vermelhos; Hemácias
48 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
49 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
50 Intermitente: Nos quais ou em que ocorrem interrupções; que cessa e recomeça por intervalos; intervalado, descontínuo. Em medicina, diz-se de episódios de febre alta que se alternam com intervalos de temperatura normal ou cujas pulsações têm intervalos desiguais entre si.
51 Medula Óssea: Tecido mole que preenche as cavidades dos ossos. A medula óssea apresenta-se de dois tipos, amarela e vermelha. A medula amarela é encontrada em cavidades grandes de ossos grandes e consiste em sua grande maioria de células adiposas e umas poucas células sangüíneas primitivas. A medula vermelha é um tecido hematopoiético e é o sítio de produção de eritrócitos e leucócitos granulares. A medula óssea é constituída de um rede, em forma de treliça, de tecido conjuntivo, contendo fibras ramificadas e preenchida por células medulares.
52 Testículos: Os testículos são as gônadas sexuais masculinas que produzem as células de fecundação ou espermatozóides. Nos mamíferos ocorrem aos pares e são protegidos fora do corpo por uma bolsa chamada escroto. Têm função de glândula produzindo hormônios masculinos.
53 Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
54 Citotóxicos: Diz-se das substâncias que são tóxicas às células ou que impedem o crescimento de um tecido celular.
55 Paliativo: 1. Que ou o que tem a qualidade de acalmar, de abrandar temporariamente um mal (diz-se de medicamento ou tratamento); anódino. 2. Que serve para atenuar um mal ou protelar uma crise (diz-se de meio, iniciativa etc.).
56 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
57 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
58 Radioterapia: Método que utiliza diversos tipos de radiação ionizante para tratamento de doenças oncológicas.
59 Mucosite: Inflamação de uma membrana mucosa, produzida por uma infecção ou lesão secundária à radioterapia, quimioterapia, carências nutricionais, etc.
60 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
61 Sistema Hematopoiético: Sistema do corpo composto primariamente pela medulla óssea, baço, lifonodos (gânglios linfáticos) e tonsilas, envolvido na produção do sangue.
62 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
63 Náuseas: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc .
64 Vômitos: São a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Podem ser classificados em: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
65 Anorexia: Perda do apetite ou do desejo de ingerir alimentos.
66 Estomatite: Inflamação da mucosa oral produzida por infecção viral, bacteriana, micótica ou por doença auto-imune. É caracterizada por dor, ardor e vermelhidão da mucosa, podendo depositar-se sobre a mesma uma membrana brancacenta (leucoplasia), ou ser acompanhada de bolhas e vesículas.
67 Úlceras: Feridas superficiais em tecido cutâneo ou mucoso que podem ocorrer em diversas partes do organismo. Uma afta é, por exemplo, uma úlcera na boca. A úlcera péptica ocorre no estômago ou no duodeno (mais freqüente). Pessoas que sofrem de estresse são mais susceptíveis a úlcera.
68 Dispepsia: Dor ou mal-estar localizado no abdome superior. O mal-estar pode caracterizar-se por saciedade precoce, sensação de plenitude, distensão ou náuseas. A dispepsia pode ser intermitente ou contínua, podendo estar relacionada com os alimentos.
69 Constipação: Retardo ou dificuldade nas defecações, suficiente para causar desconforto significativo para a pessoa. Pode significar que as fezes são duras, difíceis de serem expelidas ou infreqüentes (evacuações inferiores a três vezes por semana), ou ainda a sensação de esvaziamento retal incompleto, após as defecações.
70 Trombocitopenia: É a redução do número de plaquetas no sangue. Contrário de trombocitose. Quando a quantidade de plaquetas no sangue é inferior a 150.000/mm³, diz-se que o indivíduo apresenta trombocitopenia (ou plaquetopenia). As pessoas com trombocitopenia apresentam tendência de sofrer hemorragias.
71 Leucopenia: Redução no número de leucócitos no sangue. Os leucócitos são responsáveis pelas defesas do organismo, são os glóbulos brancos. Quando a quantidade de leucócitos no sangue é inferior a 6000 leucócitos por milímetro cúbico, diz-se que o indivíduo apresenta leucopenia.
72 Neutropenia: Queda no número de neutrófilos no sangue abaixo de 1000 por milímetro cúbico. Esta é a cifra considerada mínima para manter um sistema imunológico funcionando adequadamente contra os agentes infecciosos mais freqüentes. Quando uma pessoa neutropênica apresenta febre, constitui-se uma situação de “emergência infecciosa”.
73 Antieméticos: Substância que evita o vômito.
74 Neoplasia: Termo que denomina um conjunto de doenças caracterizadas pelo crescimento anormal e em certas situações pela invasão de órgãos à distância (metástases). As neoplasias mais frequentes são as de mama, cólon, pele e pulmões.
75 Fosfatase alcalina: É uma hidrolase, ou seja, uma enzima que possui capacidade de retirar grupos de fosfato de uma distinta gama de moléculas, tais como nucleotídeos, proteínas e alcaloides. Ela é sintetizada por diferentes órgãos e tecidos, como, por exemplo, os ossos, fígado e placenta.
76 Sistema nervoso: O sistema nervoso é dividido em sistema nervoso central (SNC) e o sistema nervoso periférico (SNP). O SNC é formado pelo encéfalo e pela medula espinhal e a porção periférica está constituída pelos nervos cranianos e espinhais, pelos gânglios e pelas terminações nervosas.
77 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
78 Anexos: 1. Que se anexa ou anexou, apenso. 2. Contíguo, adjacente, correlacionado. 3. Coisa ou parte que está ligada a outra considerada como principal. 4. Em anatomia geral, parte acessória de um órgão ou de uma estrutura principal. 5. Em informática, arquivo anexado a uma mensagem eletrônica.
79 Exantema: Alteração difusa da coloração cutânea, caracterizada por eritema, com elevação das camadas mais superficiais da pele (pápulas), vesículas, etc. Pode ser produzido por uma infecção geralmente viral (rubéola, varicela, sarampo), por alergias a medicamentos, etc.
80 Prurido: 1.    Na dermatologia, o prurido significa uma sensação incômoda na pele ou nas mucosas que leva a coçar, devido à liberação pelo organismo de substâncias químicas, como a histamina, que irritam algum nervo periférico. 2.    Comichão, coceira. 3.    No sentido figurado, prurido é um estado de hesitação ou dor na consciência; escrúpulo, preocupação, pudor. Também pode significar um forte desejo, impaciência, inquietação.
81 Alopécia: Redução parcial ou total de pêlos ou cabelos em uma determinada área de pele. Ela apresenta várias causas, podendo ter evolução progressiva, resolução espontânea ou ser controlada com tratamento médico. Quando afeta todos os pêlos do corpo, é chamada de alopécia universal.
82 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
83 Gripe: Doença viral adquirida através do contágio interpessoal que se caracteriza por faringite, febre, dores musculares generalizadas, náuseas, etc. Sua duração é de aproximadamente cinco a sete dias e tem uma maior incidência nos meses frios. Em geral desaparece naturalmente sem tratamento, apenas com medidas de controle geral (repouso relativo, ingestão de líquidos, etc.). Os antibióticos não funcionam na gripe e não devem ser utilizados de rotina.
84 Cefaleia: Sinônimo de dor de cabeça. Este termo engloba todas as dores de cabeça existentes, ou seja, enxaqueca ou migrânea, cefaleia ou dor de cabeça tensional, cefaleia cervicogênica, cefaleia em pontada, cefaleia secundária a sinusite, etc... são tipos dentro do grupo das cefaleias ou dores de cabeça. A cefaleia tipo tensional é a mais comum (acomete 78% da população), seguida da enxaqueca ou migrânea (16% da população).
85 Celulite: Inflamação aguda das estruturas cutâneas, incluindo o tecido adiposo subjacente, geralmente produzida por um agente infeccioso e manifestada por dor, rubor, aumento da temperatura local, febre e mal estar geral.
86 Glicose: Uma das formas mais simples de açúcar.
87 Dextrose: Também chamada de glicose. Açúcar encontrado no sangue que serve como principal fonte de energia do organismo.
88 Hepáticas: Relativas a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
89 Neutrófilos: Leucócitos granulares que apresentam um núcleo composto de três a cinco lóbulos conectados por filamenos delgados de cromatina. O citoplasma contém grânulos finos e inconspícuos que coram-se com corantes neutros.
90 Prognóstico: 1. Juízo médico, baseado no diagnóstico e nas possibilidades terapêuticas, em relação à duração, à evolução e ao termo de uma doença. Em medicina, predição do curso ou do resultado provável de uma doença; prognose. 2. Predição, presságio, profecia relativos a qualquer assunto. 3. Relativo a prognose. 4. Que traça o provável desenvolvimento futuro ou o resultado de um processo. 5. Que pode indicar acontecimentos futuros (diz-se de sinal, sintoma, indício, etc.). 6. No uso pejorativo, pernóstico, doutoral, professoral; prognóstico.
91 Icterícia: Coloração amarelada da pele e mucosas devido a uma acumulação de bilirrubina no organismo. Existem dois tipos de icterícia que têm etiologias e sintomas distintos: icterícia por acumulação de bilirrubina conjugada ou direta e icterícia por acumulação de bilirrubina não conjugada ou indireta.
92 Olhos:
93 Pálpebras:
94 Sintomático: 1. Relativo a ou que constitui sintoma. 2. Que é efeito de alguma doença. 3. Por extensão de sentido, é o que indica um particular estado de coisas, de espírito; revelador, significativo.

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