

Farmorubicina CS
PFIZER
Farmorubicina CS
(cloridrato de epirrubicina)
Identificação do Produto da Farmorubicina Cs
Nome:
Farmorubicina CSNome genérico: cloridrato de epirrubicinaForma farmacêutica e apresentações:
Farmorubicina CS solução injetável estéril 2 mg/mL em embalagem contendo 1 frascoampola
plástico (Cytosafe, CS) de 5 mL (10 mg), 10 mL (20 mg), 25 mL (50 mg) ou 100 mL
(200 mg).
USO ADULTO
USO INJETÁVEL POR VIA INTRAVENOSA OU INTRAVESICAL (vide "Posologia")
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO1
Composição da Farmorubicina Cs
Cada mL de Farmorubicina CS contém 2 mg de cloridrato de epirrubicina.
Excipientes: cloreto de sódio, água para injetáveis, ácido clorídrico2 0,5 M (para ajuste de
pH).
PARTE II
USO RESTRITO A HOSPITAIS
Este produto é de uso restrito a hospitais ou ambulatórios especializados, com
emprego específico em várias neoplasias3, e deve ser manipulado apenas por pessoal
treinado. As informações ao paciente serão fornecidas pelo médico assistente,
conforme necessário.
Farmorubicina CS (cloridrato de epirrubicina) deve ser conservada sob refrigeração
(entre 2 e 8ºC), protegida da luz. Descartar devidamente qualquer solução não
utilizada.
O prazo de validade de Farmorubicina CS acondicionado em frascos-ampola de
plástico está indicado na embalagem externa do produto. Não use medicamento com
o prazo de validade vencido.
O contato acidental com a pele4 deve ser tratado imediatamente com lavagens
abundantes com água, água e sabão ou solução de bicarbonato de sódio. Em caso de
contato com o(s) olho5(s), segure e mantenha levantada a pálpebra do(s) olho5(s)
afetado(s) e lave com jato de água em quantidade abundante por pelo menos 15
minutos. Procure, então, avaliação médica (vide "Posologia - Medidas de proteção").
PARTE III
- INFORMAÇÕES TÉCNICAS
A epirrubicina é um derivado antraciclínico. Farmorubicina CS (cloridrato de epirrubicina) é
apresentada na forma de solução injetável pronta para uso e pode ser administrada por via
intravenosa ou intravesical.
Propriedades Farmacodinâmicas da Farmorubicina Cs
Embora se saiba que as antraciclinas possam interferir em várias funções bioquímicas ebiológicas das células eucarióticas6, o mecanismo preciso das propriedades citotóxicas e/ou
antiproliferativas da epirrubicina ainda não foi completamente elucidado. Estudos de cultura
de células7 demonstraram penetração celular rápida, com localização do fármaco8
principalmente no núcleo. Em nível molecular, a epirrubicina pode formar um complexo com
o DNA por intercalação dos seus anéis planos entre os pares de bases nucleotídeas, com
conseqüente inibição da síntese dos ácidos nucléicos (DNA e RNA) e da síntese protéica.
Além disso, essa intercalação pode desencadear a quebra do DNA pela topoisomerase-II,
originando distúrbios sérios na estrutura terciária do DNA. Conforme observado para a
doxorrubicina, a epirrubicina também pode estar envolvida nas reações de
oxidação/redução com a produção de radicais livres altamente reativos e altamente tóxicos.
A atividade antiproliferativa e citotóxica da doxorrubicina pode resultar em qualquer dos
mecanismos mencionados e ainda podem existir outros. Foi provado que a epirrubicina é
ativa contra um amplo espectro de tumores experimentais, incluindo as leucemias L 1210 e
P 388, sarcoma9 SA 180 (formas sólida e ascítica), melanoma10 B16, carcinoma11 mamário,
carcinoma11 de pulmão12 de Lewis e carcinoma11 do cólon13 38. Também foi demonstrada atividade
contra tumores humanos transplantados em camundongos nus atímicos (melanoma10,
carcinomas mamário, pulmonar, prostático e ovariano).
Propriedades Farmacocinéticas da Farmorubicina Cs
Absorção
A epirrubicina não é absorvida pelo trato gastrintestinal. Uma vez que o fármaco8 é
extremamente irritante para os tecidos, deve ser administrado por via intravenosa. Foi
demonstrado que a administração intravesical é factível; a passagem da epirrubicina para a
circulação14 sistêmica por essa via de administração é mínima.
Distribuição
Após a administração IV, a epirrubicina é rápida e amplamente distribuída nos
compartimentos extravasculares15, conforme indicado pela meia-vida de distribuição muito
rápida e volume de distribuição no estado de equilíbrio de mais de 40 L/kg. No entanto,
apesar do seu amplo volume de distribuição, a epirrubicina não atravessa a barreira
hematoencefálica em quantidades detectáveis.
Metabolismo16
A epirrubicina é metabolizada, em grau significativo, principalmente pelo fígado17. Os
principais metabólitos18 identificados são o epirrubicinol (13-OH epirrubicina), que possui um
certo grau de atividade antitumoral, e os glicuronídeos da epirrubicina e do epirrubicinol. Os
níveis plasmáticos do principal metabólito19, o epirrubicinol, são mais baixos do que o do
fármaco8 inalterado.
Do ponto de vista metabólico, a 4'-O-glicuronidação distingue a epirrubicina da doxorrubicina
e pode ser responsável por sua toxicidade20 reduzida.
Excreção
Em pacientes com funções hepática21 e renal22 normais, os níveis plasmáticos de epirrubicina
após a administração IV de 60-150 mg/m2 seguem um padrão decrescente triexponencial,
com uma fase terminal lenta (t1 /2 ã) de 30-40 horas. Essas doses estão dentro dos limites de
linearidade farmacocinética. A meia-vida terminal do epirrubicinol é semelhante à da
epirrubicina. A depuração plasmática está no intervalo de 0,9 a 1,4 L/min. A epirrubicina é
eliminada principalmente pelo fígado17: cerca de 38% da dose administrada é recuperada na
bile23 em 24 horas na forma de epirrubicina (cerca de 19%), epirrubicinol e outros metabólitos18.
Num mesmo período, apenas 9-12% da dose é excretada na urina24, também como fármaco8
inalterado e metabólitos18. Em 72 horas, os valores chegam a cerca de 43% na bile23 e cerca de
16% na urina24.
Dados de Segurança Pré-Clínicos da Farmorubicina Cs
A DL50 da epirrubicina foi de 29,3 e 14,2 mg/kg para camundongos e ratos, respectivamente,e cerca de 2,0 mg/kg para cães. Os principais órgãos-alvo após dose única foram o sistema
hemolinfopoiético e, especialmente em cães, o trato gastrintestinal. Os efeitos tóxicos após
administrações repetidas de epirrubicina foram investigados em ratos, coelhos e cães. Os
principais órgãos-alvo nessas espécies animais foram o sistema hemolinfopoiético, o trato
gastrintestinal, rim25, fígado17 e órgãos reprodutores masculino e feminino. Quanto ao coração26,
estudos de cardiotoxicidade indicaram que a epirrubicina foi cardiotóxica em todas as
espécies laboratoriais testadas. Foi demonstrado que a epirrubicina, como outras
antraciclinas e fármacos citotóxicos27, é carcinogênica em ratos.
A epirrubicina foi genotóxica na maioria dos testes in vitro ou in vivo realizados, tóxica a
órgãos reprodutores e embriotóxica em ratos.
fcs01a 3
28/02/05
Não foram observadas malformações28 em ratos e coelhos. No entanto, a epirrubicina, como
outras antraciclinas e fármacos citotóxicos27, deve ser considerada potencialmente
teratogênica29. Não foram observados efeitos relevantes em ratos que receberam epirrubicina
durante os períodos peri e pós-natal em doses de até 0,15 mg/kg/dia para as mães e 0,50
mg/kg/dia para a ninhada. Não se sabe se o composto é excretado no leite materno. Um
estudo de segurança local em camundongos e ratos demonstrou que o extravasamento do
medicamento causa necrose30 tecidual. Estudos animais indicaram que a epirrubicina possui
índice terapêutico melhor e toxicidades cardíaca e sistêmica mais baixas do que a
doxorrubicina.
Indicações da Farmorubicina Cs
Farmorubicina CS (cloridrato de epirrubicina) apresenta resposta terapêutica31 significativa em
várias neoplasias3, entre elas: carcinoma11 da mama32, linfomas malignos, sarcomas de partes
moles, carcinoma11 gástrico, carcinoma11 hepático, câncer33 do pâncreas34, carcinoma11 do retosigmóide,
carcinoma11 da região cérvico-facial, carcinoma11 pulmonar, carcinoma11 ovariano e
leucemias.
Farmorubicina CS por instilação intravesical é indicada no tratamento dos carcinomas
superficiais da bexiga35 (de células7 transicionais, carcinoma11 in situ36) e na profilaxia das
recidivas37 após ressecção transuretral38.
Contra-Indicações da Farmorubicina Cs
Farmorubicina CS (cloridrato de epirrubicina) é contra-indicada a pacientes queapresentam hipersensibilidade à epirrubicina ou a qualquer outro componente da
fórmula, outras antraciclinas ou antracenedionas.
Farmorubicina CS também é contra-indicada nas seguintes situações:
Uso intravenoso
Mielossupressão persistente ou estomatite39 grave de tratamentos citotóxicos27
anteriores, presença de infecções40 generalizadas, insuficiência hepática41 grave,
histórico atual ou anterior de arritmias42 graves ou insuficiência43 miocárdica, infarto44 do
miocárdio45 anterior, tratamentos prévios com doses cumulativas máximas de
epirrubicina e/ou outras antraciclinas e antracenedionas, gravidez46 e lactação47.
Uso intravesical
Tumores invasivos que tenham penetrado a parede da bexiga35, infecções40 urinárias,
inflamação48 da bexiga35, problemas de cateterização.
Advertências e Precauções da Farmorubicina Cs
Gerais
Farmorubicina CS (cloridrato de epirrubicina) deve ser administrada apenas sob supervisão
de médicos especialistas com experiência em terapia citotóxica.
Em particular, o tratamento com altas doses do fármaco8 necessita de atenção especial para
possíveis complicações clínicas devido à mielossupressão profunda. No entanto, altas
doses de epirrubicina foram administradas a um grande número de pacientes não-tratados
(tanto para doença avançada ou para tratamento adjuvante) e causaram eventos adversos
iguais aos observados nas doses convencionais, exceto para o grau (gravidade) de
neutropenia49 reversível (< 500 neutrófilos50/µL) que ocorreu na maioria dos pacientes. Apenas
alguns destes pacientes necessitaram de hospitalização por complicações infecciosas
graves.
O tratamento inicial com a epirrubicina deve ser precedido por monitoração cuidadosa no
período basal de vários parâmetros laboratoriais bem como da função cardíaca.
Durante cada ciclo do tratamento os pacientes devem ser monitorados cuidadosa e
freqüentemente.
Função Cardíaca
Devido ao risco conhecido de desenvolvimento de cardiomiopatia induzida por antraciclina,
que é dose-cumulativa dependente, a dose cumulativa de 900-1000 mg/m2 só deve ser
excedida com extrema cautela, tanto com doses convencionais como com doses altas por
ciclo. Acima deste nível de dose, o risco de desenvolvimento de insuficiência cardíaca51
congestiva (ICC) aumenta muito. Portanto, a função cardíaca deve ser avaliada antes do
tratamento e deve ser cuidadosamente monitorada durante a terapia para minimizar o risco
de ocorrência de ICC. Recomenda-se que seja realizado um ECG antes e após cada ciclo
de tratamento. Alterações no traçado do ECG, como achatamento52 ou inversão da onda P,
depressão do segmento ST ou início de arritmias42, são geralmente indicações de toxicidade20
aguda, porém transitória (reversível) e não precisam, necessariamente, ser consideradas
indicações para a interrupção do tratamento. No entanto, a redução persistente da voltagem
QRS e o prolongamento, além dos limites normais do intervalo sistólico, são freqüentemente
associados com cardiomiopatia induzida por antraciclinas. A redução da fração de ejeção
ventricular esquerda (FEVE), conforme verificado por ecocardiograma53 (ECO) ou por
angiografia54 com radionucleotídeo55 (MUGA), é o evento mais preditivo de cardiomiopatia
tardia cumulativa dose-dependente. Quando uma avaliação pré-tratamento (fase basal) da
FEVE estiver disponível, este parâmetro pode ser utilizado como indicador da função
cardíaca durante o tratamento com epirrubicina. Como regra geral, em pacientes com valor
de FEVE basal normal (≥ 50%), redução absoluta ≥ 10% ou declínio abaixo do nível limite de
50%, são indicativos de comprometimento da função cardíaca e a continuação do
tratamento com a epirrubicina em tais circunstâncias, deve ser cuidadosamente avaliada. O
risco potencial de cardiotoxicidade pode ser aumentado em pacientes que tenham recebido
radioterapia56 anterior ou concomitante à área pericárdica mediastinal, em pacientes tratados
anteriormente com outras antraciclinas e/ou antracenedionas ou em pacientes com histórico
anterior de doença cardíaca. No estabelecimento das doses cumulativas máximas de
epirrubicina, a administração de qualquer terapia concomitante com agentes potencialmente
cardiotóxicos deve ser levada em consideração.
O diagnóstico57 clínico precoce da insuficiência cardíaca51 provocada pelo medicamento,
parece ser essencial para um tratamento bem sucedido com digitálicos, diuréticos58,
vasodilatadores periféricos, dieta com baixo teor de sal e repouso.
Toxicidade20 Hematológica
A exemplo do que ocorre com outros agentes citotóxicos27, a epirrubicina pode produzir
mielossupressão. O perfil hematológico deve ser avaliado antes e durante cada ciclo da
terapia com Farmorubicina CS, incluindo contagem diferencial dos glóbulos brancos.
Leucopenia59 reversível, dependente da dose e/ou granulocitopenia (neutropenia49) são as
manifestações predominantes da toxicidade20 hematológica da epirrubicina, constituindo a
toxicidade20 aguda limitante da dose mais comum desse fármaco8. A leucopenia59 e a
neutropenia49 são, geralmente, mais graves com esquemas de altas doses, alcançando um
nadir, na maioria dos casos, entre o 10o e 14o dia após a administração do fármaco8. Estes
efeitos são, usualmente, transitórios, com a normalização da contagem de glóbulos
brancos/neutrófilos50, na maioria dos casos, até o 21o dia. Trombocitopenia60 e anemia61 podem,
também, ocorrer. As conseqüências clínicas mais graves da mielossupressão incluem febre62,
infecção63, sepse64/septicemia65, choque66 séptico, hemorragia67, hipóxia68 tecidual ou morte.
Leucemia69 secundária
Leucemia69 secundária, com ou sem fase pré-leucêmica, foi relatada em pacientes tratados
com antraciclinas. A leucemia69 secundária é mais comum quando tais fármacos são
administrados em combinação com agentes antineoplásicos lesivos ao DNA, quando os
pacientes são pré-tratados intensivamente com fármacos citotóxicos27 ou quando as doses de
antraciclinas são aumentadas. Essas leucemias possuem um período de latência70 de 1 a 3
anos.
Carcinogênese, Mutagênese e Distúrbio da Fertilidade
A epirrubicina é mutagênica, clastogênica e carcinogênica em animais e, poderia induzir
dano cromossômico em espermatozóides71 humanos. Homens submetidos a tratamento com
Farmorubicina CS devem utilizar métodos contraceptivos efetivos.
A epirrubicina pode causar amenorréia72 ou menopausa73 prematura em mulheres prémenopausadas.
Gastrintestinal
A epirrubicina é emetigênica. A mucosite74/estomatite39 geralmente aparece no início do
tratamento com o fármaco8 e, se grave, pode progredir em poucos dias para úlceras75 de
mucosa76. A maioria dos pacientes se recupera desse evento adverso até a terceira semana
de terapia.
Função Hepática21
A principal via de eliminação da Farmorubicina CS é o sistema hepatobiliar77. Os níveis de
bilirrubina78 sérica total e de aspartato transaminase (TGO) devem ser avaliados antes e
durante o tratamento com Farmorubicina CS. Pacientes com bilirrubina78 ou TGO elevado
podem apresentar clearance mais lento do fármaco8, com um aumento da toxicidade20 geral.
Doses mais baixas são recomendadas nesses pacientes (vide "Posologia").
Pacientes com insuficiência hepática41 grave não devem receber Farmorubicina CS (vide
"Contra-indicações").
Função Renal22
A creatinina79 sérica deve ser avaliada antes e durante a terapia. O ajuste da dose é
necessário em pacientes com creatinina79 sérica > 5 mg/dL80.
Efeitos no Local de Infusão
Flebosclerose pode resultar da infusão do fármaco8 em vaso de pequeno calibre ou de
infusões repetidas na mesma veia. Seguir os procedimentos de administração
recomendados, pode minimizar o risco de flebite81/tromboflebite82 no local de infusão (vide
"Posologia").
Extravasamento
O extravasamento de epirrubicina durante a administração IV pode dar origem a lesões83
teciduais graves (vesicação, celulite84 grave) e necrose30. Pode ocorrer esclerose85 venosa por
administração em vaso pequeno ou por aplicações repetidas na mesma veia. Para
minimizar o risco de extravasamento do medicamento e ter certeza que a veia seja
adequadamente lavada após a administração do fármaco8, é aconselhável administrar o
fármaco8 através de equipo com infusão de cloreto de sódio a 0,9% em fluxo livre, após
verificar que a agulha esteja adequadamente colocada na veia. Caso ocorram sinais86 ou
sintomas87 de extravasamento durante a administração intravenosa de Farmorubicina CS, a
infusão do fármaco8 deve ser imediatamente interrompida.
Outros
Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos27, tromboflebite82 e fenômenos
tromboembólicos, incluindo embolia88 pulmonar (fatal em alguns casos), foram
coincidentemente relatados com o uso de epirrubicina.
A epirrubicina pode induzir à hiperuricemia devido ao extenso catabolismo89 das purinas que
acompanha a rápida lise90 de células7 neoplásicas91 induzida pelo fármaco8 (síndrome92 de lise90
tumoral). Níveis séricos de ácido úrico, potássio, cálcio, fosfato e creatinina79 devem ser
avaliados após o tratamento inicial de forma que este fenômeno possa ser reconhecido e
controlado adequadamente. Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia com alopurinol
para previnir a hiperuricemia podem minimizar as complicações potenciais da síndrome92 de
lise90 tumoral.
A epirrubicina pode potencializar a toxicidade20 de outras terapias antineoplásicas. Isso deve
ser levado em conta particularmente ao se utilizar o fármaco8 em altas doses.
A disponibilidade de cuidados e instalações de suporte deve ser considerada antes de se
iniciar esquemas intensivos de alta dose.
A epirrubicina pode conferir uma coloração avermelhada à urina24 por um ou dois dias após a
administração. Os pacientes devem ser alertados de que não precisam ficar preocupados
caso isso ocorra.
Advertências e Precauções Adicionais para Outras Vias de Administração
Via Intravesical
A administração de Farmorubicina CS pode produzir sintomas87 de cistite93 química (por
exemplo, disúria94, poliúria95, noctúria, estrangúria, hematúria96, desconforto vesical97, necrose30 da
parede vesical97) e constrição98 da bexiga35. É necessária atenção especial para problemas de
cateterização (por exemplo, obstrução uretral99 devido a tumores intravesicais de grande
volume).
Uso durante a Gravidez46
Dados experimentais em animais sugerem que a epirrubicina pode causar dano fetal
quando administrada a mulheres grávidas. Se a epirrubicina for utilizada durante a gravidez46
ou se a paciente engravidar enquanto estiver utilizando esse fármaco8, ela deve ser
comunicada quanto aos danos potenciais para o feto100. Não há estudos em mulheres
grávidas, portanto a Farmorubicina CS deve ser utilizada durante a gravidez46 apenas se os
benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto100. Os homens submetidos a
tratamento com epirrubicina devem também ser advertidos quanto aos possíveis efeitos
adversos sobre a fertilidade.
Uso durante a Lactação47
Não se sabe se a epirrubicina é excretada no leite humano. Uma vez que muitos fármacos,
incluindo outras antraciclinas, são excretados no leite humano e devido à possibilidade de
reações adversas sérias em lactentes101 pela epirrubicina, as mães devem interromper o
aleitamento antes de receber esse fármaco8.
Interações Medicamentosas da Farmorubicina Cs
Farmorubicina CS (cloridrato de epirrubicina) é utilizada, principalmente, em combinaçãocom outros fármacos citotóxicos27. Toxicidade20 aditiva pode ocorrer especialmente em relação
a efeitos medulares/hematológicos e gastrintestinais (vide "Advertências e Precauções"). O
uso de Farmorubicina CS em combinação quimioterápica com outros fármacos
potencialmente cardiotóxicos, assim como o uso de outros compostos cardioativos (por
exemplo, bloqueadores do canal de cálcio), requer a monitoração da função cardíaca
durante o tratamento.
A cimetidina aumentou a área sob a curva (AUC) da epirrubicina em 50% e seu uso deve
ser interrompido durante o tratamento com Farmorubicina CS.
A epirrubicina é amplamente metabolizada pelo fígado17. Qualquer medicamento
concomitante que possa afetar a função hepática21 também pode afetar o metabolismo16 ou a
farmacocinética da epirrubicina e, como resultado, a eficácia e/ou a toxicidade20. (vide
"Incompatibilidades" e "Advertências e Precauções").
Reações Adversas da Farmorubicina Cs
Efeitos hematológicos
As manifestações predominantes da toxicidade20 de epirrubicina são a leucopenia59 reversível
e, muito menos freqüentemente, a trombocitopenia60 reversível (vide "Advertências e
Precauções"), representando a toxicidade20 aguda dose-limitante do fármaco8. Os neutrófilos50
são os leucócitos102 afetados pelo tratamento com epirrubicina de modo mais significativo.
Como a leucopenia59 é dose-dependente, normalmente é mais grave após a administração de
regimes de altas doses e, nestas condições, podem ser necessárias medidas de suporte de
medula óssea103 apropriadas. A ocorrência de neutropenia49 febril durante um ciclo de terapia
deve ser considerada como um evento adverso sério que pode ser possivelmente seguida
por septicemia65 e óbito104. Na ocorrência de neutropenia49 febril, devem ser administrados
antibióticos por via intravenosa.
A ocorrência de leucemia69 mielóide aguda secundária, com ou sem uma fase pré-leucêmica,
tem sido relatada raramente em pacientes tratados com epirrubicina em combinação com
agentes antineoplásicos com ação no DNA, ou pré-tratados intensamente com estes
medicamentos. Essas leucemias podem apresentar um curto período de latência70.
Efeitos cardíacos
Dois tipos de cardiotoxicidade podem ocorrer em pacientes que estejam recebendo
epirrubicina: um tipo agudo105 e na maioria das vezes transitório, que é principalmente
observado na forma de arritmias42 e/ou anormalidades no ECG, e um tipo crônico106, dosecumulativa
dependente, representado por uma cardiomiopatia que pode resultar em ICC
(vide "Advertências e Precauções"). Vários estudos avaliaram que o risco de
desenvolvimento de ICC, na ausência de outros fatores de risco cardíaco, aumenta
acentuadamente após ter atingido uma dose cumulativa de epirrubicina de 900-1000 mg/m2.
O dano cardíaco grave pode ser prevenido pelo acompanhamento freqüente da função
cardíaca (principalmente por monitoração da FEVE) durante o curso da terapia com
epirrubicina. No entanto, a miocardiopatia107 induzida por epirrubicina pode aparecer até
mesmo várias semanas ou meses após a descontinuação do tratamento. Também foi
descrita efusão108 pericárdica.
Efeitos gastrintestinais
A mucosite74 pode aparecer de horas a dias após o início do tratamento. Normalmente, a
mucosite74 apresenta-se na forma de estomatite39 com áreas de erosões dolorosas que
ocorrem principalmente ao longo da língua109 e na mucosa76 sublingual. Erosões bucais, quando
graves, podem evoluir em poucos dias para uma ulceração110 intensa. No entanto, a maioria
dos pacientes se recupera deste evento adverso pela terceira semana de administração do
medicamento.
A hiperpigmentação da mucosa76 oral também pode ocorrer. Outros distúrbios gastrintestinais
como náusea111 e vômitos112 e, com menor freqüência, diarréia113 e dor abdominal, também podem
ocorrer como conseqüência do tratamento com epirrubicina.
Efeitos dermatológicos
A alopecia114 aparece em 60-90% dos casos tratados e é normalmente reversível, com o
crescimento de todo o cabelo115 geralmente ocorrendo de dois a três meses do término da
terapia.
Outros eventos adversos dermatológicos incluem rubor, urticária116 (generalizada ou ao longo
da veia utilizada para administração do medicamento) e hiperpigmentação da pele4 (no leito
ungüeal, ao longo da veia de infusão ou generalizada). A fotossensibilidade ou a
hipersensibilidade à irradiação (radiation recall reaction) também pode ocorrer.
Efeitos no local da injeção117
No caso de extravasamento perivenoso do medicamento, dor local, celulite84 grave e necrose30
tecidual poderão ocorrer. Flebite81 local, tromboflebite82 e/ou flebosclerose também podem
ocorrer. O risco de flebite81/tromboflebite82 pode ser minimizado seguindo o procedimento de
administração recomendado (vide "Advertências e Precauções" e "Posologia").
Outros eventos adversos
Febre62 e calafrios118 foram relatados raramente. Pode ocorrer anafilaxia119. O tratamento com
epirrubicina pode ser acompanhado de amenorréia72/azoospermia120. A epirrubicina também
pode induzir hiperuricemia como resultado da lise90 rápida de células7 neoplásicas91 (vide
"Advertências e Precauções").
Eventos adversos intravesicais
Uma vez que a absorção do medicamento é mínima, os efeitos colaterais121 sistêmicos122 são
raros durante a administração intravesical. A cistite93 química, algumas vezes hemorrágica123,
tem sido observada.
Posologia da Farmorubicina Cs
A Farmorubicina CS (cloridrato de epirrubicina) é um fármaco8 citotóxico1 normalmenteadministrado por via intravenosa. No entanto, a administração intravesical mostrou-se
benéfica no tratamento de câncer33 superficial de bexiga35, bem como na profilaxia de recidiva124
de tumor125 após ressecção transuretral38.
Farmorubicina CS não é ativa quando administrada por via oral e não deve ser injetada por
via intramuscular ou intratecal.
Administração intravenosa (IV)
Normalmente, a dose é calculada com base na área de superfície corpórea (mg/m2). A dose
total de Farmorubicina CS por ciclo a ser administrada pode variar de acordo com o uso,
dentro de um esquema de tratamento específico (por exemplo, administrada como agente
único ou em combinação com outros fármacos citotóxicos27) e de acordo com a indicação
terapêutica31 (por exemplo, no tratamento de câncer33 de pulmão12, a epirrubicina também é
utilizada em doses mais altas que as convencionais).
Embora nenhuma recomendação específica de dosagem possa ser feita baseada nos dados
limitados disponíveis de pacientes com insuficiência renal126, doses iniciais mais baixas devem
ser consideradas em pacientes com insuficiência renal126 grave (creatinina79 sérica > 5 mg/dL80).
Como a principal via de eliminação da epirrubicina é o sistema hepatobiliar77, a dose deve ser
reduzida em pacientes com função hepática21 comprometida para evitar aumento da
toxicidade20 global. Normalmente, as diretrizes utilizadas para redução da dose na função
hepática21 comprometida são baseadas nos níveis de bilirrubina78 sérica conforme segue:
Bilirrubina78 entre 1,2 a 3 mg/dL80 ou TGO 2 a
4 vezes o limite superior da normalidade:
metade da dose inicial recomendada
Bilirrubina78 > 3 mg/dL80 ou TGO > 4 vezes o
limite superior da normalidade:
um quarto da dose inicial recomendada
O extravasamento de Farmorubicina CS da veia durante a injeção117 pode originar lesões83
teciduais graves, até mesmo necrose30. A injeção117 em vasos pequenos ou injeções repetidas
na mesma veia podem causar esclerose85 venosa. Considerando que o extravasamento
perivenoso do medicamento é seguido por efeitos tóxicos locais sérios, recomenda-se
injetar o medicamento preferencialmente em equipo de fluxo livre de infusão IV de cloreto de
sódio a 0,9% ou solução de glicose127 ou dextrose128 a 5%, com a duração da infusão variando
de 3-5 minutos (período curto) até 30 minutos. Deixar correr a solução de infusão na veia
após a administração do medicamento.
Agente isolado
A dose mais comumente utilizada tem sido 75-90 mg/m2.
A dose deve ser repetida com intervalo de 21 dias; a dose total de cada ciclo pode ser
dividida em dois dias sucessivos. O esquema de dosagem deve, de qualquer maneira, levar
em conta o quadro hematológico do paciente. Em particular, é recomendada uma dose mais
baixa para pacientes129 cuja função medular tenha sido diminuída por quimioterapia130 ou
radioterapia56 anteriores e na idade avançada.
Associação quimioterápica
Quando a Farmorubicina CS é utilizada associada a outros agentes antitumorais, a dose
deve ser reduzida. Um estudo comparativo no carcinoma11 avançado da mama32, realizado com
terapia combinada131, mostrou que a associação FEC (5-FU, epirrubicina, ciclofosfamida) é tão
eficaz quanto FAC (5-FU, doxorrubicina, ciclofosfamida), quando os componentes
Farmorubicina CS e Adriblastina® (doxorrubicina) são administrados na dose de 50 mg/m2.
Câncer33 de mama32
Doses de 135 mg/m2 como agente único e de 120 mg/m2 em combinação a intervalos de 3 -
4 semanas, no tratamento de câncer33 de mama32 em fase inicial com linfonodos132 positivos.
Administração intravesical
Para o tratamento do carcinoma11 de célula133 de transição papilar da bexiga35, recomenda-se
instilações semanais de 50 mg (em 25-50 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9%) por 8
semanas, por cateter. No caso de toxicidade20 local (cistite93 química), é aconselhável redução
da dose para 30 mg. Para carcinoma11 in situ36, dependendo da tolerabilidade individual do
paciente, a dose pode ser aumentada até 80 mg. Para a profilaxia de recidivas37 após
ressecção transuretral38 dos tumores superficiais, recomenda-se administrações semanais de
50 mg por 4 semanas, seguidas de instilações mensais por 11 meses na mesma dose.
Geralmente, o instilado deve ser retido na bexiga35 por 1 hora e os pacientes devem ser
orientados a urinar ao final deste período.
Durante a instilação, a pélvis do paciente deve ser rotacionada para garantir contato mais
amplo possível da solução com a mucosa76 vesical97. Para evitar diluição indevida pela urina24, o
paciente deve ser orientado a não ingerir qualquer tipo de líquido nas 12 horas antes da
instilação.
Evitar a exposição do produto à luz solar ou luz direta. Desprezar o restante da solução não
utilizada.
Incompatibilidades
Farmorubicina CS não deve ser misturada com outros fármacos. O contato com qualquer
outra solução de pH alcalino deve ser evitado, pois isso resultará em hidrólise do fármaco8.
Farmorubicina CS não deve ser misturada com heparina devido à incompatibilidade química
que pode resultar em precipitação quando os fármacos estão em determinada proporção.
Farmorubicina CS pode ser utilizada em associação com outros agentes antitumorais, mas
não se recomenda que seja misturada com outros fármacos na mesma seringa134 (vide
"Interações Medicamentosas").
Medidas de proteção
As seguintes recomendações de proteção devem ser seguidas devido à natureza tóxica
dessa substância:
O pessoal deve ser treinado quanto às boas técnicas para manipulação;
As profissionais grávidas não devem trabalhar com esse medicamento;
O pessoal que manipula Farmorubicina CS deve utilizar vestuário de proteção: óculos,
avental, luvas e máscaras descartáveis;
Todos os itens utilizados para reconstituição, administração ou limpeza, incluindo as luvas,
devem ser colocados em sacos de lixo descartáveis, de alto risco, para incineração em
temperatura elevada. Derramamento ou vazamento deve ser tratado com solução de
hipoclorito de sódio diluída (solução a 1%), de preferência por imersão e depois com água.
Todos os materiais de limpeza devem ser descartados conforme indicado anteriormente.
O contato acidental com a pele4 deve ser tratado imediatamente com lavagem abundante
com água, ou água e sabão, ou solução de bicarbonato de sódio, mas não se deve
esfreguar a pele4 com escovas. Nestes casos, deve-se procurar cuidados médicos;
Em caso de contato com o(s) olho5(s), segure e mantenha levantada a pálpebra do(s)
olho5(s) afetado(s) e lave com jato de água em quantidade abundante por, pelo menos, 15
minutos. Procure, então, avaliação médica;
Sempre lave as mãos135 após a remoção das luvas.
Superdosagem da Farmorubicina Cs
Superdosagem aguda com epirrubicina resultará em mielossupressão grave (principalmente
leucopenia59 e trombocitopenia60), efeitos tóxicos gastrintestinais (principalmente mucosite74) e
complicações cardíacas agudas.
Pode-se esperar que doses únicas muito altas de epirrubicina causem degeneração136
miocárdica aguda dentro de 24 horas e mielossupressão grave dentro de 10 a 14 dias. O
tratamento deve ter como objetivo a proteção do paciente durante este período e deve
utilizar medidas como transfusões sangüíneas e isolamento reverso. Insuficiência cardíaca51
tardia tem sido observada com antraciclinas até 6 meses após a superdosagem.
Os pacientes devem ser observados atentamente e, caso surjam sinais86 de insuficiência43
cardíaca, devem ser tratados com os esquemas convencionais.
Pacientes Idosos da Farmorubicina Cs
Aos pacientes idosos aplicam-se todas as recomendações acima descritas.
PARTE IV
MS - 1.0216.0151
Farmacêutico Responsável: José Francisco Bomfim - CRF-SP no 7009
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
USO RESTRITO A HOSPITAIS
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO1
Número de lote e data de fabricação: vide embalagem externa.
Produto fabricado e embalado por:
Pfizer (Perth) Pty Ltd
Bentley - Austrália
Distribuído por:
LABORATÓRIOS PFIZER LTDA.
Av. Monteiro Lobato, 2270
CEP 07190-001 - Guarulhos - SP
CNPJ nº 46.070.868/0001-69
Indústria Brasileira.
S.A.C. Linha Pfizer 0800-16-7575
Farmorubicina CS - Laboratório
PFIZER
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Guarulhos/SP
- CEP: 07112-070
Tel: 0800-16-7575
Site: http://www.pfizer.com.br
CNPJ n° 46.070.868/0001-69
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