Tiorfan (Cápsula) (Bula do profissional de saúde)
Laboratórios Bagó do Brasil S/A
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
TIORFAN®
Racecadotrila
Cápsula
APRESENTAÇÕES
Cápsula
Embalagem com 6 e 9 cápsulas
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
racecadotrila | 100 mg |
excipiente q.s.p | 1 cápsula |
Excipientes: lactose1, amido de milho, estearato de magnésio e sílica coloidal.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE2
INDICAÇÕES
Em um primeiro estudo controlado por placebo4 na diarreia3 aguda grave, foi demonstrado que nos casos graves, a racecadotrila é rapidamente eficaz no alívio da diarreia3 e seus sintomas5 associados. Pacientes: 198 adultos (18 a 89 anos), com diarreia3 aguda grave (> 5 evacuações/dia na inclusão, 49% de ardência anal, 89% de odor abdominal, 36% de febre6). Esquema: duplo-cego, randomizado7, controlado por placebo4. A racecadotrila foi superior ao placebo4 em: tempo para recuperação, percentagem de pacientes recuperados (93% x 76%), duração do tratamento (p<0,001), ordem de sinais8 e sintomas5 associados. (Ref.: Baumer Ph, Danquechin-Dorval E, Bertrand J, Vetel JM, Shwartz JC, Lecomte JM. Effects of acetorphan, an enkephalinase inhibitor, on experimental and acute diarrhea. Gut 1992 ;33:753-758).
Em um segundo estudo controlado por placebo4 na diarreia3 aguda, foram confirmados os resultados positivos do primeiro estudo, em pacientes com diarreia3 por infecção9 viral ou intoxicação alimentar. Pacientes: 227 adultos com diarreia3 aguda. Esquema: duplo-cego, randomizado7, controlado por placebo4. A racecadotrila foi significativamente superior ao placebo4 no número de evacuações nas primeiras 60 horas. (Ref.: Vetel JM. Etude comparative em doublé aveugle pour évaluer l´efficacité et la tolérance de trois dosis d´acétorphan et d´um placebo4 dans lê traitment dês diarrhées aigues. Dossier AMM Tiorfan, vol 26 A).
Na diarreia3 aguda, a racecadotrila é tão eficaz quanto alguns agentes atuais em termos de eficácia global e velocidade de ação. Entretanto, em estudo realizado em 69 pacientes com diarreia3 aguda com menos de 5 dias de duração , a racecadotrila foi efetivamente mais eficaz na redução da distensão abdominal, além de observar-se significativa redução da constipação10 secundária com o uso do medicamento. (Ref.: Rogé J, Baumer Ph, Berard H, Swartz JC, Lecomte JM. The enkephalinase inhibitor, acetorphan, in acute diarrhoea: a doublé-blind controlled trial versus loperamide Scandinavian Journal of Gastroenterology 1993, 28: 352-354).
A tolerabilidade e segurança da racecadotrila foi avaliada em mais de 1.350 indivíduos, incluindo indivíduos saudáveis e pacientes com diarreia3 aguda e distúrbios intestinais funcionais. Destes, 495 pacientes foram tratados durante 15 dias ou mais, 430 durante 1 mês ou mais e 194 durante dois meses ou mais, e 100 durante 3 meses. Os efeitos adversos da racecadotrila foram semelhantes na frequencia e na natureza, aos observados nos pacientes tratados com placebo4 nos experimentos controlados. (Ref.: Tolérance clinique. Analyse et Synthèse des resultats des essais cliniques. Dossier AMM Tiorfan, vol 27). Mesmo após a administração de racecadotrila durante períodos de 7 dias ou mais, não foram encontradas anormalidades significativas ou padrões de alterações. (Ref.: Tolérance biologique. Analyse et Synthèse des resultats des essais cliniques. Dossier AMM Tiorfan, vol 27).
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção:
Por via oral a racecadotrila é rapidamente absorvida. A exposição no estado de equilíbrio é comparável à exposição após uma dose única.
A biodisponibilidade de racecadotrila não é afetada pelos alimentos, porém a atividade máxima é retardada em uma hora e meia.
Distribuição:
Depois da administração oral de racecadotrila marcado com C14 em voluntários sadios, a concentração de racecadotrila foi 200 vezes maior em plasma11 do que nas células12 do sangue13 e 3 vezes superior no plasma11 do que no sangue13 total.
A distribuição de radiocarbono em outros tecidos do corpo foi moderada, tal como indica pelo volume de distribuição aparentemente médio de 66,4 Kg em plasma11.
90% do metabólito14 ativo da racecadotrila, a (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptometil)-3-fenilpropil) glicina, se une nas proteínas15 plasmáticas, principalmente na albumina16. As propriedades farmacocinéticas da racecadotrila não se alteram com a administração repetida ou a administração em pessoas idosas.
A duração e a magnitude do efeito de racecadotrila é dose-dependente. O pico de atividade inibidora sobre a encefalinase plamática se observa aproximadamente 2 horas depois da administração e corresponde a uma inibição de 75% com a dose de 100 mg.
A duração da atividade inibitória sobre a encefalinase plasmática é de aproximadamente 8 horas.
Metabolismo17:
A meia-vida da racecadotrila, avaliada como inibição da encefalinase plasmática, é de aproximadamente 3 horas.
A racecadotrila se hidroliza rapidamente ao (RS)-N-(1-oxo-2(mercaptometil)-3-fenilpropil) glicina, o metabólito14 ativo, que, por sua vez, se transforma em metabólitos18 inativos identificados como sulfóxido de S-metil tiorfano, ácido 2-metanosulfonilometil propiónico e ácido 2-metilsulfonilometil propiónico, formando mais de 10% de exposição sistêmica do fármaco19 precursor.
Outros metabólitos18 menores também foram detectados e quantificados em urina20 e fezes. A administração repetida de racecadotrila não causa acumulação no organismo.
Os dados in vitro indicam que a racecadotrila/tiorfano e os quatros metabólitos18 inativos principais não induzem as isoformas das enzimas CYP (família 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, família 1A, 2E1) e enzimas UGTs conjugadas em um ponto que poderia ser clinicamente relevante.
Racecadotrila não modifica a ligação a proteínas15 dos fármacos fortemente ligados a eles, tal como a tolbutamida, a warfarina, ácido niflúmico, fenitoína ou digoxina proteína.
Em pacientes com insuficiência hepática21 (cirrose22, grau B da classificação Chiçd-Plugh), o perfil cinético do metabólito14 ativo da racecadotrila mostrou um Tmax e T½ similares e Cmax (-65%) e AUC23 (-29%) menores, em comparação com indivíduos saudáveis.
Em pacientes com insuficiência renal24 grave (depuração da creatinina25 11-39 ml/min), o perfil cinético do metabólito14 ativo de racecadotrila mostrou uma Cmax inferior (-49%) e AUC23 (+ 16%) e uma T½ superiores, em comparação com voluntários saudáveis (depuração da creatinina25 > 70 ml/min).
Na população pediátrica, os resultados farmacocinéticos são semelhantes aos da população adulta, atingindo Cmax em 2 horas e 30 minutos após a administração. Não há acumulação após múltiplas doses administradas a cada 8 horas durante 7 dias.
Excreção:
A racecadotrila é eliminada sob a forma de metabolitos18 ativos e inativos. A principal via de eliminação é renal26 (81,4%) e, a um grau muito menor, fecal (cerca de 8%). A eliminação por via pulmonar não é significativa (menos do que 1% da dose).
Propriedades Farmacodinâmicas
TIORFAN® é um inibidor de encefalinase, a enzima27 responsável pela decomposição das encefalinas. É um inibidor seletivo, porém reversível, e protege as encefalinas endógenas que são fisiologicamente ativas no trato digestivo.
TIORFAN® é um agente antisecretor intestinal puro, que demonstrou não ter qualquer efeito sobre a motilidade gastrintestinal. Reduz a hipersecreção intestinal de água e eletrólitos28 causada pela toxina29 do cólera30 ou inflamação31 sem afetar a secreção basal. Portanto, não há qualquer efeito sobre o intestino normal.
Quando administrado por via oral, a inibição da encefalinase é puramente periférica.
TIORFAN® não afeta a atividade da encefalinase no sistema nervoso central32, e não demonstrou produzir dependência nem efeitos estimulantes ou sedativos no sistema nervoso central32.
Racecadotrila é um pró-fármaco19 que precisa hidrolisar em seu metabolito14 ativo tiorfan, o qual é um inibidor da encefalinasa, peptidasa de membrana celular33 localizado em vários tecidos, de forma notável no epitélio34 do intestino delgado35. Esta enzima27 contribui para a digestão36 de peptídeos exógenos como a quebra de peptídeos endógenos, tais como encefalinas.
A racecadotrila protege as encefalinas de degradação enzimática prolongando a sua ação nas sinapses encefalinérgicas do intestino delgado35 e reduzindo a hipersecreção.
A racecadotrila é um anti-secretor intestinal puro. Diminui hipersecreção intestinal de água e eletrólitos28 induzida pela toxina29 da cólera30 ou inflamação31 e não tem efeitos na secreção basal. A racecadotrila exerce atividade antidiarreia rápida, sem alterar o tempo de trânsito intestinal.
A racecadotrila não causa distensão abdominal. Durante o desenvolvimento clínico, a racecadotrila produziu obstipação37 secundário em grau semelhante ao produzido em placebo4. Quando se administra por via oral, sua atividade é exclusivamente periférica, sem efeitos sobre o sistema nervoso central32. Um estudo cruzado randomizado7 mostrou que a cápsula de 100 mg de racecadotrila em doses terapêuticas (1 cápsula) ou em doses supra-terapêutica38 (4 cápsulas) não induziu um prolongamento do intervalo QT / QTc em 56 voluntários saudáveis (ao contrário da moxifloxacina, utilizada como controle positivo).
CONTRAINDICAÇÕES
TIORFAN® é contraindicado para pacientes39 com conhecida hipersensibilidade aos componentes da fórmula. Gravidez40 e lactação41. Diarreia3 enteroinvasiva caracterizada por febre6 e sangue13.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Precauções
A administração de TIORFAN® em crianças não modifica as diretrizes usuais de reidratação.
A presença de pus42 ou sangue13 nas fezes e febre6 pode indicar a presença de bactérias invasivas causantes de diarreia3 ou a existência de outra doença grave.
Além disso, não houve estudos com racecadotrila em diarréia3 causada por antibióticos. Portanto, racecadotrila não deve administrada nestes casos.
TIORFAN® não foi suficientemente estudado em diarreia3 crônica.
A experiência em pacientes com insuficiência renal24 ou hepática43 é limitada, portanto, estes pacientes devem ser tratados com precauções.
É possível que a biodisponibilidade reduza em pacientes com vômitos44 prolongados.
Advertência
Este medicamento contém lactose1. Os pacientes com intolerância hereditária a galactose45, com insuficiência46 de lactase de Lapp ou problemas na absorção de glucose ou galactose45 não devem tomar este medicamento.
Há relatos de reações na pele47 com o uso deste produto. Na maioria dos casos são moderadas e não requerem tratamento, porém em alguns casos podem ser graves, até mesmo potencialmente mortais. Não se pode excluir totalmente a associação com racecadotrila. No caso de se experimentar reações graves na pele47, o tratamento tem que ser interrompido imediatamente.
Gravidez40
Não estão disponíveis dados adequados, em seres humanos, para o uso durante a gravidez40. No entanto, estudos com animais não identificaram qualquer risco para a gravidez40 ou desenvolvimento embrio-fetal. TIORFAN® não deve ser usado na gravidez40, a menos que os benefícios potenciais compensem os riscos.
Categoria de risco na Gravidez40: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. TIORFAN® é um medicamento classificado na categoria de risco B na gravidez40.
Lactação41
Não estão disponíveis dados adequados, em seres humanos, para o uso de TIORFAN® durante a lactação41. No entanto, estudos com animais não identificaram qualquer risco para a lactação41 ou prole sendo amamentada.
Fertilidade
Os estudos com racecadotrila em animais demostraram que não há impacto na fertilidade. Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas: Nenhum efeito adverso sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas foi identificado.
Idosos
Não existem recomendações ou cuidados especiais sobre o uso de TIORFAN® em pacientes idosos. Não é necessário ajuste da dosagem em pacientes idosos.
Crianças
Não há dados de segurança e eficácia de TIORFAN® 100 mg cápsula em crianças, portanto não é recomendado para crianças.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Interações medicamento – medicamento
Nenhum estudo específico em seres humanos foi realizado. Racecadotrila não inibe nem induz o citocromo P450 em modelos animais. O tratamento conjunto com loperamida ou nifuroxazida não modifica a cinética48 da racecadotrila. Não modifica a união às proteínas15 de fármacos fortemente unidos a elas como a tolbutamida, varfarina, ácido niflúmico, digoxina ou a fenitoína.
Interações medicamento – alimento
A presença de alimentos no tubo digestivo não influencia a absorção do medicamento.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Este medicamento deve ser armazenado em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC), ao abrigo do calor. O prazo de validade do produto é de 36 meses, contados a partir da data de fabricação impressa na embalagem.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características organolépticas
TIORFAN® 100 mg é uma cápsula de gelatina, cor marfim, que contêm um pó branco fino e grânulos de odor forte.
Antes de usar observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Posologia
Deve ser administrado juntamente com o tratamento de reidratação oral ou parenteral, em pacientes nos quais a desidratação49 tenha ocorrido, ou seja, suspeita.
O tratamento deve ser iniciado com uma única cápsula de 100 mg, administrada por via oral independentemente do horário. A continuação do tratamento é com administração oral do produto em períodos aproximados de 8 em 8 horas até que a diarreia3 cesse. A dose diária não deve exceder 400 mg.
Somente para Adultos:
Uma cápsula inicialmente, em qualquer altura do dia. Posteriormente, uma cápsula três vezes ao dia, preferencialmente antes das refeições.
O tratamento deve ser continuado até que a diarreia3 cesse, porém o tratamento não deve ultrapassar mais do que 7 dias.
População especial:
Crianças: Existem formulações específicas para lactantes50, crianças e adolescente.
Idosos: Não é necessário ajuste da dosagem em pacientes idosos.
Se recomenda precaução em pacientes com insulficiencia hepática43 ou renal26.
Não há estudo de TIORFAN® administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
REAÇÕES ADVERSAS
Dispõe-se de dados de estudos clínicos em 2.193 pacientes adultos com diarréia3 aguda tratados com racecadotril e 282 tratados com placebo4.
As reações adversas informadas tem ocorrido com maior frequência com racecadotrila que com placebo4 ou foram relatados durante a vigilância pós-comercialização. A frequência das reações adversas se define utilizando a seguinte conversão:
Frequência das Reações Adversas |
Parâmetros |
> 1/10 (> 10%) |
muito comum |
> 1/100 e ≤ 1/10 (> 1% e ≤ 10%) |
comum (frequente) |
> 1/1.000 e ≤ 1/100 (> 0,1% e ≤ 1%) |
incomum (infrequente) |
> 1/10.000 e ≤ 1/1.000 (> 0,01% e ≤ 0,1%) |
rara |
≤ 1/10.000 (≤ 0,01%) |
muito rara |
Transtorno do Sistema Nervoso51
- Reação comum: Cefaléia52.
Transtorno da Pele47 e do Tecido Subcutaneo53
- Reação incomum: erupção54, eritema55 (vermelhidão da pele47).
Reações adversas de frequência não conhecida foram relatadas, porém não pode se estimar a frequências a partir dos dados disponíveis: eritema multiforme56 (lesões57 avermelhadas nas extremidades e interior da boca58), inchaço59 da língua60, inchaço59 da face61, inchaço59 dos lábios, inchaço59 das pálpebras62, angioedema63, urticária64, eritema nodoso65 (processo inflamatório caracterizado pelo aparecimento de nódulos dolorosos sob a pele47), erupção54 papular (erupção54 na pele47 caracterizada pelo aparecimento pequenas lesões57 avermelhada, endurecidas e irregulares), prurigo (lesões57 com prurido66 na pele47), prurido66 (coceira) e erupção54 tóxica na pele47.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
SUPERDOSE
Doses individuais de 2 g, isto é, 20 vezes a dose terapêutica38 para o tratamento de diarreia3 aguda, foram administradas nas pesquisas clínicas sem causar efeitos nocivos. Nenhum incidente67 com superdosagem acidental foi relatado.
Tratamento: Em caso de emergência68 é imprescindível a assistência médica. Nenhum antídoto69 específico foi identificado e o tratamento deve ser sintomático70 e de apoio.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Reg. MS 1.5626.0002
Farmacêutico Responsável: Andrea de Souza Caliari - CRF-ES n° 6973
Fabricado por:
FERRER INTERNACIONAL S.A.
Calle Joan Buscallá 1-9
08173 Sant Cugat Del Vallès – Barcelona – Espanha
Registrado e Importado por:
LABORATÓRIOS BAGÓ DO BRASIL S.A.
Rodovia ES 357, S/N, KM 66, Baunilha, Colatina/ES, CEP: 29.712-022
CNPJ nº 04.748.181/0009-47
Indústria Brasileira
SAC 0800 2826569