Piemonte

(Bula do profissional de saúde)

Piemonte (montelucaste de sódio) é indicado para a profilaxia e o tratamento crônico³ da asma⁴ em adultos e pacientes pediátricos a partir de 2 anos de idade, incluindo a prevenção de sintomas⁵ diurnos e noturnos, para a prevenção da broncoconstrição induzida pelo exercício e para o tratamento de pacientes com asma⁴ sensíveis à aspirina.

Piemonte (montelucaste de sódio) é eficaz isoladamente ou em associação a outros medicamentos utilizados no tratamento da asma⁴ crônica. Piemonte (montelucaste de sódio) pode ser utilizado concomitantemente a corticosteroides inalatórios com efeitos aditivos no controle da asma⁴ ou para reduzir a dose do corticosteroide inalatório e manter a estabilidade clínica.

Piemonte (montelucaste de sódio) é indicado para o alívio dos sintomas⁵ diurnos e noturnos da rinite⁶ alérgica, incluindo congestão nasal, rinorreia⁷, prurido⁸ nasal, espirros; congestão nasal ao despertar, dificuldade de dormir e despertares noturnos; lacrimejamento, prurido⁸, hiperemia⁹ e edema¹⁰ oculares em adultos e pacientes pediátricos a partir de 2 anos de idade.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estudos Clínicos – Asma⁴

ADULTOS (IDADE A PARTIR DE 15 ANOS)

A eficácia de montelucaste de sódio no tratamento crônico³ da asma⁴ em adultos, com idade superior a 15 anos, foi demonstrada em dois estudos duplos-cegos, controlados com placebo¹¹, com desenhos semelhantes, duração de 12 semanas e que incluíram 1.325 pacientes (795 foram tratados com montelucaste de sódio e 530 receberam placebo¹¹)^1,2.

Os pacientes eram sintomáticos e utilizavam aproximadamente 5 puffs de β-agonistas por dia, conforme necessário. No período basal, a média preestabelecida para o volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) foi de 66% (variação aproximada 40 a 90%). Nesses estudos, os sintomas⁵ relacionados à asma⁴, a função respiratória e o uso de β-agonistas conforme necessário foram mensurados. Os desfechos foram avaliados em cada estudo e em uma análise combinada de acordo com um plano pré-especificado de análise dos dados. A seguir serão mostrados os resultados clínicos observados:

Sintomas⁵ de asma⁴ e parâmetros relativos à asma⁴: a dose diária de 10 mg de montelucaste de sódio, administrada uma vez à noite, melhorou significativamente a avaliação de sintomas⁵ diurnos e despertares noturnos relatados pelo paciente em cada estudo, em uma análise combinada, quando comparada ao placebo¹¹. Em pacientes com despertares noturnos em pelo menos duas noites por semana, montelucaste de sódio reduziu os despertares noturnos em 34% a partir do período basal, significativamente mais que a redução de 14% ocorrida no grupo placebo¹¹ (análise combinada).

O montelucaste de sódio, comparado com placebo¹¹, melhorou significativamente os parâmetros avaliados relativos à asma⁴. Em uma análise combinada, montelucaste de sódio, comparado com placebo¹¹, diminuiu as crises de asma⁴ em 37%, o uso de corticosteroides de resgate em 39%, a descontinuação causada por agravamento da asma⁴ em 65%, as exacerbações da asma⁴ em 38% e aumentou a quantidade de dias sem asma⁴ em 42%.

A avaliação global da asma⁴ e a avaliação da asma⁴ especificamente relacionada à qualidade de vida, feitas por médicos e pacientes (em todos os critérios, incluindo atividades diárias e sintomas⁵ de asma⁴), foi significativamente melhor com montelucaste de sódio em comparação ao placebo¹¹ em cada estudo e na análise combinada.

Função respiratória: comparado ao placebo¹¹, montelucaste de sódio de sódio demonstrou significativa melhora nos parâmetros da função respiratória (VEF₁ e TPFE, taxa do pico do fluxo expiratório) em cada estudo e na análise combinada.

Efeito de montelucaste de sódio, 10 mg ao dia, parâmetros da função respiratória em adultos a partir de 15 anos de idade (análise combinada)

	montelucaste de sódio n = 795	Placebo11 n = 530
VEF1 matinal (% alteração a partir do período basal)	10,4*	2,7
TPFE no período da manhã (L/min – alteração a partir do período basal)	24,5*	3,3
TPFE no período da tarde (L/min – alteração a partir do período basal)	17,9*	2,0

* Significativamente melhor que o placebo¹¹ (p ≤ 0,001)

Uso de β-agonista¹²: comparado com o placebo¹¹, montelucaste de sódio diminuiu significativamente a necessidade do uso de β-agonista¹² em 26,1% a partir do período basal em comparação com 4,6% no grupo placebo¹¹, na análise combinada. A diminuição também foi significativa em cada um dos estudos (p ≤ 0,001).

Início de ação e manutenção de benefícios: em cada estudo e na análise combinada, o efeito do tratamento com montelucaste de sódio, avaliado por meio de parâmetros estabelecidos em um cartão-diário que incluía o escore de sintomas⁵, o uso β-agonistas conforme necessário e a medição da TPFE, foi atingido após a primeira dose e mantido durante o intervalo entre as doses (24 horas). O efeito do tratamento também se manteve durante a administração contínua uma vez ao dia, em estudos de extensão de até um ano³. A descontinuação de montelucaste de sódio em pacientes com asma⁴ após 12 semanas de uso contínuo, não causou efeito rebote em relação ao agravamento da asma^41,2 (veja também efeitos da broncoconstrição induzida por exercícios físicos).

Efeitos relativos aos corticosteroides inalatórios: em um dos dois estudos duplos-cegos com 12 semanas de duração que incluíram adultos (multinacional), montelucaste de sódio foi comparado com beclometasona inalatória (200 μg duas vezes ao dia, com uso de espaçador).

O montelucaste de sódio demonstrou resposta inicial mais rápida, embora na duração total do estudo a beclometasona tenha proporcionado efeito de tratamento em média melhor. Entretanto, uma alta porcentagem de pacientes tratados com montelucaste de sódio atingiu respostas clínicas similares em comparação à beclometasona inalatória².

PACIENTES PEDIÁTRICOS DE 6 A 14 ANOS DE IDADE

A eficácia de montelucaste de sódio em pacientes pediátricos com idade entre 6 e 14 anos foi demonstrada em um estudo duplo-cego¹³, controlado com placebo¹¹, com 8 semanas de duração e que incluiu 336 pacientes (201 foram tratados com montelucaste de sódio e 135 receberam placebo¹¹) que usavam β-agonistas conforme necessário. A porcentagem média prevista para VEF₁ foi 72% no período basal (variação aproximada 45 a 90%) e aproximadamente 36% dos pacientes usavam corticosteroides inalatórios⁴.

Em comparação ao placebo¹¹, a dose diária de montelucaste de sódio em comprimidos mastigáveis de 5 mg, administrada à noite, diminuiu significativamente a porcentagem de dias com exacerbação de asma⁴. A avaliação global da asma⁴ feita pelos pais e a avaliação da qualidade de vida feita pelos pacientes pediátricos relacionada especificamente à asma⁴ (em todos os critérios, incluindo atividades normais diárias e sintomas⁵ de asma⁴) foram significativamente melhores com montelucaste de sódio em comparação ao placebo¹¹.

Em comparação ao placebo¹¹, houve melhora significativa do VEF1 matutino (alteração de 8,7% versus 4,2% a partir do período basal no grupo que recebeu placebo¹¹, p < 0,001) e diminuição significativa da necessidade do uso de β-agonista¹² (diminuição de 11,7% a partir do período basal versus aumento de 8,2% a partir do período basal no grupo placebo¹¹, p ≤ 0,050).

Da mesma forma que ocorreu em estudos que incluíram adultos, o efeito do tratamento foi obtido após a primeira dose e permaneceu constante durante a administração contínua diária em estudos clínicos com duração de até 6 meses3.

Taxa de Crescimento de Pacientes Pediátricos: dois estudos clínicos controlados mostraram que o montelucaste de sódio não afeta a taxa de crescimento em pacientes pediátricos pré-puberdade com asma⁴. No estudo que incluiu crianças com idade entre 6 e 11 anos, a taxa de crescimento, avaliada pelo aumento do comprimento da parte inferior da perna, foi similar em pacientes tratados com montelucaste de sódio 5 mg, uma vez ao dia por 3 semanas, quando comparada ao placebo¹¹ e significativamente menor em pacientes tratados com budesonida inalatória (200 mcg duas vezes ao dia) por 3 semanas quando comparada ao placebo¹¹⁵. Em um estudo de 56 semanas que incluiu crianças com idade entre 6 e 8 anos, a taxa de crescimento linear foi similar em pacientes que receberam diariamente montelucaste de sódio 5 mg e placebo¹¹ [média de quadrados mínimos (QM) para o montelucaste de sódio e o placebo¹¹: 5,67 e 5,64 cm/ano, respectivamente] e significativamente menor (média de QM, 4,86 cm/ano) em pacientes tratados com beclometasona inalatória (200 mcg duas vezes ao dia), em comparação ao placebo¹¹ [diferença na média de QM (IC 95%): -0,78 (-1,06; -0,49) cm/ano]. Tanto o montelucaste de sódio quanto a beclometasona versus placebo¹¹, demonstraram benefício significativo em relação ao uso de medicamentos de resgate para pacientes¹⁴ com asma⁴ leve⁶.

PACIENTES PEDIÁTRICOS DE 2 A 5 ANOS DE IDADE

A eficácia de montelucaste de sódio em comprimidos mastigáveis de 4 mg uma vez ao dia, administrados à noite, em pacientes pediátricos com 2 a 5 anos de idade foi demonstrada em um estudo duplo-cego¹³, controlado com placebo¹¹, com 12 semanas e que incluiu 689 pacientes (461 foram tratados com montelucaste de sódio e 228 receberam placebo¹¹). O montelucaste de sódio melhorou significativamente vários desfechos de eficácia e melhorou os parâmetros de controle da asma⁴⁷.

O montelucaste de sódio foi significativamente melhor em comparação ao placebo¹¹ nos seguintes desfechos de eficácia para os responsáveis por cuidar do paciente com asma⁴ diariamente: dias com sintomas⁵ diurnos de asma⁴, escore de sintomas⁵ diurnos de asma⁴ (incluindo tosse, chiado, dificuldade para respirar e atividade das crianças), uso de beta-agonista¹², resgate com corticosteroides, dias sem asma⁴ e sintomas⁵ de asma⁴ durante a noite (p < 0,05). Além disso, houve tendência favorável do efeito do tratamento para o desfecho de eficácia crises de asma⁴ (p = 0,107).

A avaliação global feita pelos médicos e a média da avaliação global da asma⁴ feita por médicos e pelos responsáveis por cuidar das crianças com asma⁴ foram significativamente melhores com montelucaste de sódio em comparação ao placebo¹¹ (p = 0,007 e 0,015, respectivamente). O efeito do tratamento foi obtido após a primeira dose. Além disso, a contagem total de eosinófilos¹⁵ no sangue¹⁶ diminuiu significativamente (p = 0,034).

Efeitos em pacientes que utilizam concomitantemente corticosteroides inalatórios

Diferentes estudos com adultos demonstraram a propriedade aditiva de montelucaste de sódio no efeito clínico de corticosteroides inalatórios, permitindo a diminuição gradual dos esteroides quando usados concomitantemente.

Três grandes estudos com montelucaste de sódio demonstraram benefícios adicionais a pacientes que tomavam corticosteroides. Um estudo randômico, controlado com placebo¹¹, de grupos paralelos (n = 226), em pacientes com asma⁴ controlada que recebiam dose inicial de corticosteroides inalatórios de aproximadamente 1.600 mcg por dia reduziu o uso desses corticosteroides em aproximadamente 37% durante o período de run in com placebo¹¹. O montelucaste de sódio propiciou também redução adicional de 47% na dose de corticosteroides inalatórios em comparação com 30% para o placebo¹¹ ao longo do período de 12 semanas com tratamento ativo (p ≤ 0,050)⁸.

Em outro estudo randômico, controlado com placebo¹¹ e de grupos paralelos (n = 642) que incluiu uma população similar de pacientes que recebiam corticosteroides inalatórios (400 mcg/dia de beclometasona) – mas cuja asma⁴ não estava controlada, montelucaste de sódio proporcionou benefícios clínicos adicionais, quando comparado com placebo¹¹. A interrupção abrupta e completa da beclometasona em pacientes que receberam ambos os tratamentos causou deterioração clínica em alguns pacientes, indicando que a retirada gradual de corticosteroides inalatórios é mais bem tolerada do que a interrupção abrupta destes, sendo, portanto, preferida⁹

Em pacientes com asma⁴ sensíveis ao ácido acetilsalicílico, sendo que quase todos recebiam corticosteroides inalatórios e/ou orais concomitantemente, incluídos em um estudo randômico, de grupos paralelos e com duração de 4 semanas (n = 80), foi demonstrado que montelucaste de sódio, comparado com placebo¹¹, melhorou significativamente os parâmetros de controle da asma⁴¹⁰.

Efeitos na broncoconstrição induzida por exercícios físicos

Em um estudo de grupos paralelos e com 12 semanas de duração que incluiu 110 pacientes adultos com ≥ 15 anos de idade, montelucaste de sódio 10 mg evitou a broncoconstrição induzida por exercício físico (BIE) como demonstrado pela redução significativa dos seguintes parâmetros, em comparação com o placebo¹¹:

• a extensão e duração da queda no VEF₁ ao longo de 60 minutos após o exercício físico (conforme avaliado pela área sob a curva da queda percentual no VEF1 versus tempo após o exercício físico, AUC¹⁷);
• a porcentagem de queda máxima no VEF₁ após o exercício físico;
• o tempo até recuperação de 5% do VEF₁ pré-exercício.

Esse efeito persistiu durante todo o período de tratamento de 12 semanas, indicando que não ocorreu tolerância¹¹.

Em um estudo cruzado separado, a proteção foi observada após duas doses administradas uma vez ao dia¹².

Em pacientes pediátricos de 6 a 14 anos de idade, que receberam comprimido mastigável de 5 mg, um estudo cruzado com o mesmo desenho demonstrou proteção semelhante que foi mantida durante o intervalo entre as doses (24 horas)¹³.

Efeitos na inflamação¹⁸ causada pela asma⁴

Vários estudos têm mostrado que montelucaste de sódio inibe os parâmetros da inflamação¹⁸ causada pela asma⁴. Em um estudo cruzado controlado com placebo¹¹ (n = 12), montelucaste de sódio inibiu a broncoconstrição de fase imediata e tardia estimulada por antígeno¹⁹ em 75 e 57%, respectivamente¹⁴.

Considerando que a infiltração de células²⁰ inflamatórias (eosinófilos¹⁵) é uma importante característica da asma⁴, o efeito de montelucaste de sódio nos eosinófilos¹⁵ da circulação²¹ periférica e vias áreas foi estudado. Na fase IIb/III dos estudos clínicos em adultos, montelucaste de sódio diminuiu significativamente os eosinófilos¹⁵ na circulação²¹ periférica em aproximadamente 15% desde o período basal, em comparação com o placebo^{11 1,2,11,15,16,17}

Em pacientes pediátricos de 6 a 14 anos de idade, montelucaste de sódio também diminuiu significativamente os eosinófilos¹⁵ na circulação²¹ periférica em 13% ao longo de 8 semanas de tratamento, em comparação com o placebo¹¹⁴.

Em um estudo clínico randômico, de grupos paralelos, com 4 semanas de duração e que incluiu adultos (n = 40), montelucaste de sódio diminuiu significativamente os eosinófilos¹⁵ nas vias aéreas (como avaliado na expectoração²²) em 48% a partir do período basal, em comparação com aumento de 23% a partir do período basal para o placebo¹¹. Nesse estudo, os eosinófilos¹⁵ da circulação²¹ periférica diminuíram significativamente e os desfechos clínicos da asma⁴ melhoraram com o tratamento com montelucaste de sódio¹⁷.

Estudos clínicos – rinite⁶ alérgica

A eficácia de montelucaste de sódio para o tratamento da rinite⁶ alérgica sazonal foi avaliada em estudos com desenho semelhante, randômicos, duplos-cegos, controlados com placebo¹¹ e com duração de 2 semanas que incluíram 4.924 pacientes (1.751 pacientes tratados com montelucaste de sódio). Os pacientes tinham idade ≥ 15 anos e histórico de rinite⁶ alérgica sazonal, teste cutâneo²³ positivo a pelo menos um alérgeno²⁴ sazonal relevante e sintomas⁵ ativos de rinite⁶ alérgica sazonal no início do estudo^{18,19,20,21,22,23}.

Em uma análise combinada de três estudos pivotais, a administração à noite de montelucaste de sódio de 10 mg uma vez ao dia a 1.189 pacientes, resultou em melhora estatisticamente significativa do desfecho primário, escore de sintomas⁵ nasais diurnos e componentes individuais (congestão nasal, rinorreia⁷, prurido⁸ nasal e espirros); escore de sintomas⁵ noturnos e componentes individuais (congestão nasal ao despertar, dificuldade para dormir e despertares noturnos); escore de sintomas⁵ oculares diurnos e componentes individuais (lacrimejamento, prurido⁸, vermelhidão e edema¹⁰ ocular); avaliação global da rinite⁶ alérgica por pacientes e médicos; e escore de sintomas⁵ composto (composto dos escores de sintomas⁵ nasais diurnos e sintomas⁵ noturnos), em comparação com o placebo^1121,22,23. Em um estudo separado de 4 semanas, no qual montelucaste de sódio foi administrado uma vez ao dia pela manhã, a eficácia durante as duas semanas iniciais foi significativamente diferente do placebo¹¹ e consistente com os efeitos observados em estudos que utilizaram doses noturnas. Além disso, o efeito ao longo do período de 4 semanas foi consistente com o resultado das duas semanas²⁴.

Em pacientes com rinite⁶ alérgica sazonal e idade ≥ 15 anos que receberam montelucaste de sódio, notou-se diminuição mediana de 13% na contagem de eosinófilos¹⁵ na circulação²¹ periférica, em comparação com o placebo¹¹, durante os períodos de tratamento duplo-cego.

A eficácia de montelucaste de sódio para o tratamento da rinite⁶ alérgica perene foi avaliada ainda em dois estudos semelhantes, randômicos, duplos-cegos, controlados com placebo¹¹, com duração de 6 semanas e que incluíram 3.235 pacientes (1.632 pacientes tratados com montelucaste de sódio).

Os pacientes com 15 a 82 anos de idade apresentavam histórico de rinite⁶ alérgica perene, teste cutâneo²³ positivo para alérgenos²⁵ presentes independentemente da estação do ano (incluindo ácaros, pelos de animais e esporos²⁶ de fungos) e sintomas⁵ ativos de rinite⁶ alérgica perene no início do estudo^25,26.

Em um estudo, montelucaste de sódio em comprimidos de 10 mg foi administrado uma vez ao dia a 1.000 pacientes, o que resultou em melhora estatisticamente significativa do desfecho primário, escore de sintomas⁵ nasais diurnos e seus componentes individuais (congestão nasal, rinorreia⁷ e espirros), em comparação com o placebo¹¹. O montelucaste de sódio também demonstrou melhora da rinite⁶ alérgica perceptível ao paciente, conforme avaliado pelos desfechos secundários: avaliação global da rinite⁶ alérgica pelo paciente e escore geral da qualidade de vida em pacientes com rinoconjuntivite²⁷ (média de pontos para os sete critérios: atividade, sono, sintomas⁵ não relacionados aos olhos²⁸ e nariz²⁹, problemas de aspecto prático, sintomas⁵ nasais, sintomas⁵ oculares e emocionais), em comparação com o placebo¹¹²⁶.

A eficácia montelucaste de sódio para o tratamento de rinite⁶ alérgica em pacientes pediátricos de 2 a 14 anos de idade é embasada pela extrapolação da eficácia demonstrada em pacientes com rinite⁶ alérgica e idade a partir de 15 anos, assim como na suposição de que o curso da doença, sua fisiopatologia³⁰ e o efeito da medicação são substancialmente semelhantes nessas populações.

Referências bibliográficas

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Mecanismo de Ação: os leucotrienos³¹ cisteínicos (LTC₄, LTD₄, LTE₄) são potentes eicosanoides inflamatórios, produtos do metabolismo³² do ácido araquidônico e liberados de várias células²⁰, incluindo mastócitos³³ e eosinófilos¹⁵. Esses importantes mediadores pró-asmáticos ligam-se aos receptores dos leucotrienos³¹ cisteínicos (CysLT). O receptor CysLT tipo 1 (CysLT₁) encontra-se nas vias aéreas de humanos (inclusive células musculares³⁴ lisas e macrófagos³⁵ da via aérea) e em outras células²⁰ pró-inflamatórias (inclusive eosinófilos¹⁵ e determinadas células²⁰- tronco mieloides). Os CysLT foram correlacionados com a fisiopatologia³⁰ da asma⁴ e da rinite⁶ alérgica. Na asma⁴, os efeitos mediados pelos leucotrienos³¹, inclusive um número de ações nas vias aéreas, incluem broncoconstrição, secreção de muco, aumento da permeabilidade³⁶ vascular³⁷ e recrutamento de eosinófilos¹⁵. Na rinite⁶ alérgica, os CysLT são associados aos sintomas⁵ e liberados da mucosa³⁸ nasal depois da exposição ao alérgeno²⁴ durante as fases de reação precoce e tardia. A estimulação intranasal com os CysLTs tem mostrado aumento na resistência da via nasal e dos sintomas⁵ de obstrução nasal.
O montelucaste é um potente composto ativo por via oral que melhora significativamente os parâmetros da inflamação¹⁸ asmática. Com base nos bioensaios bioquímicos e farmacológicos, ele se liga com alta afinidade e seletividade ao receptor CysLT₁ (preferindo-o a outros receptores farmacologicamente importantes das vias aéreas, tais como os receptores prostanoides, colinérgicos ou β-adrenérgicos³⁹). O montelucaste inibe as ações fisiológicas⁴⁰ do LTC₄, LTD₄ e LTE₄ no receptor CysLT₁ sem atividade agonista¹².

Absorção: o montelucaste é rápida e quase completamente absorvido após a administração oral. A concentração plasmática máxima média (C_máx) dos comprimidos revestidos de 10 mg é atingida 3 horas (T_máx) após a administração a adultos em jejum. A biodisponibilidade oral média é de 64%. A biodisponibilidade oral e a C_máx não são influenciadas por uma refeição-padrão.
A C_máx dos comprimidos mastigáveis de 5 mg é atingida 2 horas após a administração a adultos em jejum. A biodisponibilidade oral média é de 73%. A alimentação não tem influência clinicamente importante na administração regular.
A C_máx dos comprimidos mastigáveis de 4 mg é atingida 2 horas após a administração a pacientes pediátricos de dois a cinco anos de idade em jejum.
A segurança e eficácia de montelucaste de sódio foram demonstradas em estudos clínicos com a administração dos comprimidos de 4 mg, 5 mg e 10 mg, independentemente do horário de ingestão de alimentos.

Distribuição: a ligação do montelucaste às proteínas⁴¹ plasmáticas é superior a 99%. O volume de distribuição em estado de equilíbrio do montelucaste é de aproximadamente 8 a 11 litros. Estudos em ratos, que utilizaram montelucaste marcado radioativamente, demonstraram mínima distribuição pela barreira hematoencefálica. Além disso, as concentrações do material radiomarcado, 24 horas após a dose, foram mínimas em todos os outros tecidos.

Metabolismo³²: o montelucaste é amplamente metabolizado. Em estudos nos quais se utilizou doses terapêuticas, as concentrações plasmáticas dos metabólitos⁴² do montelucaste, em estado de equilíbrio, foram indetectáveis em adultos e em pacientes pediátricos.
Estudos in vitro em microssomos de fígado⁴³ humano indicam que as isoenzimas do citocromo P450 3A4, 2C8 e 2C9 estão envolvidas no metabolismo³² do montelucaste. Resultados de estudos posteriores in vitro em microssomos de fígado⁴³ humano demonstraram que as concentrações plasmáticas terapêuticas do montelucaste não inibem as isoenzimas 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6 do citocromo P450.

Eliminação: a depuração plasmática do montelucaste é de aproximadamente 45 mL/min em adultos saudáveis. Após uma dose oral de montelucaste marcado radioativamente, 86% da radioatividade foi recuperada em coletas fecais durante 5 dias e < 0,2% foi recuperada na urina⁴⁴. Considerando-se as estimativas da biodisponibilidade oral do montelucaste, isso indica que o montelucaste e seus metabólitos⁴² são excretados quase que exclusivamente pela bile⁴⁵.
Em diversos estudos, a meia-vida plasmática média do montelucaste foi de 2,7 a 5,5 horas em jovens saudáveis. A farmacocinética do montelucaste é quase linear para doses de até 50 mg administradas por via oral. Nenhuma diferença na farmacocinética foi notada entre as doses administradas pela manhã ou à noite. Com a administração de 10 mg de montelucaste uma vez ao dia, houve pequeno acúmulo do medicamento inalterado no plasma⁴⁶ (aproximadamente 14%).

CONTRAINDICAÇÕES

Hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

A eficácia oral de montelucaste de sódio para o tratamento das crises agudas de asma⁴ não foi estabelecida. Desta forma, Piemonte (montelucaste de sódio) não deve ser usado para o tratamento das crises agudas de asma⁴. Os pacientes devem ser aconselhados a ter medicamento de resgate adequado disponível.

Piemonte (montelucaste de sódio) não deve ser usado como monoterapia para o tratamento e controle da broncoconstrição induzida pelo exercício. Pacientes que apresentam exacerbações de asma⁴ após o exercício devem continuar a utilizar seu esquema habitual de β-agonistas inalatórios como profilaxia e ter disponível para resgate um β-agonista¹² inalatório de ação rápida.

Pacientes com asma⁴ sensíveis ao ácido acetilsalicílico devem continuar a evitar o ácido acetilsalicílico ou outros anti-inflamatórios não esteroides durante o tratamento com Piemonte (montelucaste de sódio). Embora montelucaste de sódio seja eficaz na melhora da função das vias aéreas de pacientes com asma⁴ e sensibilidade comprovada ao ácido acetilsalicílico, não foi demonstrada a diminuição da broncoconstrição em resposta ao ácido acetilsalicílico e outros anti-inflamatórios não esteroides em pacientes com asma⁴ sensíveis ao ácido acetilsalicílico.

Apesar de as doses do corticosteroide inalatório usado concomitantemente poderem ser gradualmente reduzidas sob supervisão médica, Piemonte (montelucaste de sódio) não deve substituir abruptamente os corticosteroides inalatórios ou orais.

Foram relatados eventos neuropsiquiátricos em pacientes que receberam montelucaste de sódio (veja item “9. REAÇÔES ADVERSAS”). Ainda que outros fatores possam contribuir com o surgimento desses eventos, não se sabe se esses são relacionados ao montelucaste de sódio. Os médicos devem discutir esses eventos adversos com seus pacientes e/ou responsáveis pelo paciente. Pacientes e/ou responsáveis pelos pacientes devem ser instruídos a notificar seus médicos caso ocorra alguma dessas alterações.

Em raros casos pacientes que recebem medicamentos para o controle da asma⁴, inclusive antagonistas do receptor de leucotrienos³¹, apresentaram uma ou mais das seguintes alterações clínicas ou laboratoriais: eosinofilia⁴⁷, exantema⁴⁸ vasculítico, agravamento de sintomas⁵ pulmonares, complicações cardíacas e/ou neuropatia⁴⁹, às vezes diagnosticada como síndrome⁵⁰ de Churg-Strauss, vasculite⁵¹ eosinofílica sistêmica. Estes casos foram por vezes associados a redução ou retirada da terapia oral de corticosteroide. Embora a relação causal com o antagonismo do receptor de leucotrienos³¹ não tenha sido estabelecida, recomenda-se cautela e monitoramento clínico em pacientes que recebem montelucaste de sódio.

Gravidez⁵² e Amamentação⁵³

Categoria de risco B. Piemonte (montelucaste de sódio) não foi estudado em gestantes. Piemonte (montelucaste de sódio) deve ser usado durante a gravidez⁵² somente se claramente necessário.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Durante a comercialização mundial, raramente foram relatados defeitos congênitos⁵⁴ de membros nos filhos de mulheres tratadas com montelucaste de sódio durante a gravidez⁵². A maioria dessas mulheres também estava tomando outros medicamentos para asma⁴ durante a gravidez⁵². Não foi estabelecida relação causal entre esses eventos e montelucaste de sódio.

Não se sabe se montelucaste de sódio é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando Piemonte (montelucaste de sódio) for administrado a nutrizes⁵⁵.

Crianças 

Montelucaste de sódio foi estudado em pacientes pediátricos de 6 meses a 14 anos de idade (veja item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”). O perfil de segurança e a eficácia em pacientes pediátricos mais jovens do que 6 meses de idade não foram estudados. Os estudos demonstraram que montelucaste de sódio não afeta a velocidade de crescimento dos pacientes pediátricos.

O perfil da concentração plasmática de montelucaste após a administração de um comprimido revestido de 10 mg é semelhante em adolescentes com idade a partir de 15 anos e em adultos jovens. O comprimido revestido de 10 mg é recomendado para pacientes¹⁴ com idade a partir de 15 anos.

Estudos farmacocinéticos mostram que o perfil plasmático dos comprimidos mastigáveis de 4 mg em pacientes pediátricos de 2 a 5 anos de idade e dos comprimidos mastigáveis de 5 mg em pacientes pediátricos de 6 a 14 anos de idade foi similar ao perfil plasmático de comprimidos revestidos de 10 mg em adultos. O comprimido mastigável de 5 mg deve ser usado em pacientes pediátricos de 6 a 14 anos de idade e o comprimido mastigável de 4 mg, em pacientes pediátricos de 2 a 5 anos de idade.

Idosos 

Em estudos clínicos, não houve diferenças relacionadas à idade no perfil de segurança e eficácia de montelucaste de sódio. O perfil farmacocinético e a biodisponibilidade oral de uma dose oral única de 10 mg de montelucaste são semelhantes em idosos e adultos mais jovens. A meia-vida plasmática do montelucaste é levemente mais longa em idosos. Não é necessário ajuste posológico para idosos.

Raça 

Diferenças farmacocinéticas relacionadas à raça não foram estudadas. Em estudos clínicos, não pareceu haver quaisquer diferenças em efeitos clinicamente importantes.

Insuficiência Hepática⁵⁶

Os pacientes com insuficiência hepática⁵⁶ leve a moderada e evidência clínica de cirrose⁵⁷ apresentaram evidência de redução do metabolismo³² do montelucaste, o que resultou em aumento de aproximadamente 41% da área média sob a curva (AUC¹⁷) de concentração plasmática do montelucaste após uma dose única de 10 mg. A eliminação do montelucaste é ligeiramente prolongada quando comparada àquela observada em indivíduos saudáveis (meia-vida média de 7,4 horas). Não é necessário ajuste posológico para pacientes¹⁴ com insuficiência hepática⁵⁶ leve a moderada. Não há dados clínicos em pacientes com insuficiência hepática⁵⁶ grave (escore de Child-Pugh > 9).

Insuficiência Renal⁵⁸

Uma vez que o montelucaste e seus metabólitos⁴² não são excretados na urina⁴⁴, a farmacocinética do montelucaste não foi avaliada em pacientes com insuficiência renal⁵⁸. Não é recomendado ajuste posológico para esses pacientes.

Dirigir e operar máquinas

Não há evidências que o uso de montelucaste de sódio possa afetar a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Piemonte (montelucaste de sódio) pode ser administrado com outros medicamentos usados rotineiramente para a profilaxia e o tratamento crônico³ da asma⁴ e para o tratamento da rinite⁶ alérgica. Em estudos de interações medicamentosas, a dose terapêutica⁵⁹ recomendada de montelucaste não teve efeitos clinicamente importantes na farmacocinética dos seguintes medicamentos: teofilina, prednisona, prednisolona, contraceptivos orais (etinilestradiol/noretindrona 35 µg/1 mg), terfenadina, digoxina e varfarina.

Embora não tenham sido realizados outros estudos específicos de interação, montelucaste de sódio foi usado em estudos clínicos concomitantemente a uma ampla variedade de medicamentos comumente prescritos, sem evidência de interações clínicas adversas. Essas medicações incluíram hormônios tireoidianos, sedativos hipnóticos, agentes anti-inflamatórios não esteroides, benzodiazepínicos e descongestionantes.

A área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC¹⁷) do montelucaste diminuiu aproximadamente 40% em indivíduos para os quais foi administrado fenobarbital concomitantemente. Não é recomendado ajuste posológico para montelucaste de sódio. Estudos in vitro demonstraram que o montelucaste é um inibidor do CYP2C8. No entanto, os dados do estudo clínico de interação medicamentosa com montelucaste e rosiglitazona (representante do grupo de medicamentos metabolizados principalmente pelo CYP2C8) demonstraram que o montelucaste não inibe o CYP2C8 in vivo. Portanto, não se espera que o montelucaste altere o metabolismo³² de medicamentos metabolizados por essa enzima⁶⁰ (por exemplo, paclitaxel, rosiglitazona e repaglinida).

Estudos in vitro demonstraram que montelucaste é um substrato do CYP 2C8, 2C9 e 3A4. Dados de estudo clínico de interação medicamentosa com montelucaste e genfibrozila (um inibidor de CYP 2C8 e 2C9) demonstraram que a genfibrozila aumenta a exposição sistêmica do montelucaste em 4,4 vezes. A coadministração de itraconazol, um potente inibidor do CYP 3A4, com genfibrozila e montelucaste não aumentou mais a exposição sistêmica do montelucaste. O efeito de genfibrozila na exposição sistêmica do montelucaste não é considerado clinicamente significativo com base nos dados clínicos de segurança com doses maiores que a dose de 10 mg aprovada para adultos (por exemplo, 200 mg/dia em pacientes adultos por 22 semanas e até 900 mg/dia em pacientes por aproximadamente uma semana) onde eventos adversos clinicamente importantes não foram observados. Portanto, nenhum ajuste de dose de montelucaste é requerido no momento da coadministração com genfibrozila. Baseado em dados in vitro, as interações medicamentosas clinicamente importantes com outros inibidores conhecidos do CYP 2C8 (por exemplo, trimetoprima) não são esperadas. Além disso, a coadministração de montelucaste com itraconazol isolado resultou em aumento não significativo na exposição sistêmica do montelucaste.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15-30°C). Proteger da luz e umidade.

Piemonte comprimido mastigável 4 mg e 5 mg:
Prazo de validade: 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem.

Piemonte comprimido revestido 10 mg:
Prazo de validade: 36 meses após a data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aparência:

Piemonte comprimido mastigável 4 mg e 5 mg: comprimido circular biconvexo de cor rosa claro com vinco.
Piemonte comprimido revestido 10 mg: comprimido revestido, circular biconvexo liso, alaranjado.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Piemonte (montelucaste de sódio) deve ser administrado uma vez ao dia. Para asma⁴, a dose deve ser administrada à noite. Para rinite⁶ alérgica, o horário da administração pode ser adaptado para atender às necessidades do paciente.

• Pacientes com ambas asma⁴ e rinite⁶ alérgica devem tomar diariamente apenas um comprimido à noite.
• Adultos a partir de 15 anos de idade com asma⁴ e/ou rinite⁶ alérgica: a posologia é de 1 comprimido de 10 mg diariamente.
• Pacientes pediátricos de 6 a 14 anos de idade com asma⁴ e/ou rinite⁶ alérgica: a posologia é de 1 comprimido mastigável de 5 mg diariamente.
• Pacientes pediátricos de 2 a 5 anos de idade com asma⁴ e/ou rinite⁶ alérgica: a posologia é de 1 comprimido mastigável de 4 mg diariamente.

Recomendações Gerais

O efeito terapêutico de montelucaste de sódio nos parâmetros de controle da asma⁴ ocorre em um dia. Piemonte (montelucaste de sódio) comprimidos e comprimidos mastigáveis podem ser tomados com ou sem alimentos. Os pacientes devem ser aconselhados a continuar tomando Piemonte (montelucaste de sódio) enquanto a asma⁴ estiver controlada, bem como durante períodos de agravamento da asma⁴.

Não é necessário ajuste posológico para pacientes¹⁴ pediátricos, idosos, pacientes com insuficiência renal⁵⁸ ou insuficiência hepática⁵⁶ leve a moderada, ou ainda ajuste com base no sexo do paciente.

O tratamento com Piemonte (montelucaste de sódio) em relação a outros tratamentos para asma⁴: Piemonte (montelucaste de sódio) pode ser adicionado ao esquema de tratamento já existente.

Redução na Terapia Concomitante

Tratamentos com Broncodilatadores⁶¹: Piemonte (montelucaste de sódio) pode ser adicionado ao esquema de tratamento dos pacientes sem controle adequado apenas com o uso de broncodilatadores⁶¹. Quando a resposta clínica for evidente (geralmente após a primeira dose), o tratamento com broncodilatador⁶² poderá ser reduzido, conforme tolerado.

Corticosteroides Inalatórios: o tratamento com Piemonte (montelucaste de sódio) proporciona benefício clínico adicional aos pacientes tratados com corticosteroides inalatórios. Pode-se reduzir a dose do corticosteroide conforme tolerado. A dose deve ser reduzida gradualmente sob supervisão médica. Em alguns pacientes, a dose de corticosteroides inalatórios pode ser reduzida gradualmente, até a suspensão completa. Piemonte (montelucaste de sódio) não deve substituir de forma abrupta os corticosteroides inalatórios.

Conduta em caso de dose omitida: se o paciente esquecer uma dose, deve ser reiniciado o esquema habitual de um comprimido uma vez ao dia.

Comprimido revestido: Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

Piemonte (montelucaste de sódio) tem sido geralmente bem tolerado. As reações adversas, as quais foram usualmente leves, geralmente não requereram descontinuação do tratamento. A incidência⁶³ global das reações adversas relatadas com montelucaste de sódio foi comparável à do placebo¹¹.

Adultos a partir de 15 anos de idade com asma⁴

O montelucaste de sódio foi avaliado em estudos clínicos que envolveram aproximadamente 2.600 pacientes adultos com ≥ 15 anos de idade. Em dois estudos com desenhos semelhantes e controlados com placebo¹¹ durante 12 semanas, as únicas experiências adversas relacionadas à medicação relatadas por ≥ 1% dos pacientes tratados com montelucaste de sódio e com incidência⁶³ maior do que a observada em pacientes que receberam placebo¹¹ foram dor abdominal e cefaleia⁶⁴. A incidência⁶³ desses eventos não foi significativamente diferente entre os dois grupos de tratamento.

Cumulativamente, nos estudos clínicos, 544 pacientes foram tratados com montelucaste de sódio durante 6 meses, no mínimo; 253, durante um ano, e 21 durante dois anos. Com o tratamento prolongado, o perfil de experiências adversas não se alterou significativamente.

Pacientes pediátricos de 6 a 14 anos de idade com asma⁴

Montelucaste de sódio foi avaliado em aproximadamente 475 pacientes de 6 a 14 anos de idade. O perfil de segurança em pacientes pediátricos é geralmente similar ao perfil de segurança em adultos e ao do placebo¹¹.

Em um estudo clínico controlado com placebo¹¹ com duração de 8 semanas, a única experiência adversa relacionada à medicação relatada por > 1% dos pacientes tratados com montelucaste de sódio e com incidência⁶³ maior do que a observada em pacientes que receberam placebo¹¹ foi cefaleia⁶⁴. A incidência⁶³ de cefaleia⁶⁴ não foi significativamente diferente entre os dois grupos de tratamento.

Nos estudos que avaliaram a velocidade de crescimento, o perfil de segurança nesses pacientes pediátricos foi consistente com o perfil de segurança anteriormente descrito para montelucaste de sódio.

Cumulativamente, 263 pacientes de 6 a 14 anos de idade foram tratados com montelucaste de sódio durante 3 meses, no mínimo, e 164, durante 6 meses ou mais. O perfil de experiências adversas não se alterou com o tratamento prolongado.

Pacientes pediátricos de 2 a 5 anos de idade com asma⁴

Montelucaste de sódio foi avaliado em 573 pacientes pediátricos de 2 a 5 anos de idade. Em um estudo clínico controlado com placebo¹¹ com duração de 12 semanas, a única experiência adversa relacionada à medicação relatada por > 1% dos pacientes tratados com montelucaste de sódio e com incidência⁶³ maior do que a observada em pacientes que receberam placebo¹¹ foi sede. A incidência⁶³ de sede não foi significativamente diferente entre os dois grupos de tratamento.

Cumulativamente, 426 pacientes pediátricos de 2 a 5 anos de idade foram tratados com montelucaste de sódio por pelo menos 3 meses; 230, por 6 meses ou mais, e 63 pacientes por 12 meses ou mais. O perfil de experiências adversas não se alterou com o tratamento prolongado.

Adultos a partir de 15 anos de idade com rinite⁶ alérgica 

O montelucaste de sódio foi avaliado em 2.199 pacientes adultos a partir de 15 anos de idade no tratamento de rinite⁶ alérgica em estudos clínicos com 2 a 4 semanas de duração. O montelucaste de sódio administrado uma vez ao dia pela manhã ou à noite, foi geralmente bem tolerado, com perfil de segurança semelhante ao do placebo¹¹. Em sete estudos clínicos, controlados com placebo¹¹ e com 2 semanas de duração, não houve relatos de experiências adversas relacionadas à medicação em ≥ 1% dos pacientes tratados com montelucaste de sódio e com incidência⁶³ maior do que a observada em pacientes que receberam placebo¹¹. Em um estudo clínico controlado com placebo¹¹ e com 4 semanas de duração, o perfil de segurança foi consistente com o observado nos estudos com 2 semanas de duração. Em todos os estudos, a incidência⁶³ de sonolência foi similar à do placebo¹¹.

O montelucaste de sódio foi avaliado em 3.235 pacientes adultos e adolescentes a partir de 15 anos com rinite⁶ alérgica em dois estudos clínicos controlados com placebo¹¹ e com 6 semanas de duração. O montelucaste de sódio administrado uma vez ao dia, foi geralmente bem tolerado, com perfil de segurança consistente com o observado nos outros estudos sobre rinite⁶ alérgica e semelhante ao do placebo¹¹. Nesses dois estudos, não foram relatadas experiências adversas relacionadas à medicação em ≥ 1% dos pacientes tratados com montelucaste de sódio e com incidência⁶³ maior do que a observada em pacientes que receberam placebo¹¹. A incidência⁶³ de sonolência foi similar à do placebo¹¹.

Pacientes pediátricos de 2 a 14 anos de idade com rinite⁶ alérgica

Em um estudo clínico controlado com placebo¹¹ com duração de 2 semanas, montelucaste de sódio foi avaliado em 280 pacientes pediátricos de 2 a 14 anos de idade para o tratamento de rinite⁶ alérgica. O montelucaste de sódio administrado uma vez ao dia à noite foi geralmente bem tolerado, com perfil de segurança similar ao do placebo¹¹. Nesse estudo, não foram relatadas experiências adversas relacionadas à medicação em ≥ 1% dos pacientes tratados com montelucaste de sódio e com incidência⁶³ maior do que a observada em pacientes tratados com placebo¹¹.

Análises agrupadas de experiências em estudos clínicos

Uma análise agrupada de 41 estudos clínicos controlados com placebo¹¹ (35 estudos com pacientes com idade a partir de 15 anos, 6 estudos com pacientes de 6 a 14 anos de idade) foi realizada usando um método validado de avaliação de tendências suicidas. Entre os 9.929 pacientes que receberam montelucaste de sódio e 7.780 pacientes que receberam placebo¹¹ nesses estudos, houve um paciente com ideias suicidas no grupo que recebeu montelucaste de sódio. Não houve nenhum suicídio consumado, tentativa de suicídio ou atos preparatórios relacionados a comportamento suicida em ambos os grupos de tratamento.

Foi realizada uma análise agrupada distinta de 46 estudos clínicos controlados com placebo¹¹ (35 estudos com pacientes com idade a partir de 15 anos, 11 estudos com pacientes de 3 meses a 14 anos de idade) para avaliar experiências adversas relacionadas a comportamentos (EARCs). Entre 11.673 pacientes que receberam montelucaste de sódio e 8.827 pacientes que receberam placebo¹¹ nesses estudos, a frequência de pacientes com pelo menos uma EARC foi de 2,73% em pacientes que receberam montelucaste de sódio e 2,27% em pacientes que receberam placebo¹¹; a relação de probabilidade foi 1,12% [IC 95% (0,93; 1,36)].

Os estudos clínicos incluídos nessas análises agrupadas não foram designados especificamente para examinar tendências suicidas ou EARCs.

Experiências adversas relatadas após a comercialização 

As seguintes reações adversas foram relatadas após a comercialização de montelucaste de sódio. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar sua frequência de forma confiável ou estabelecer a relação causal com a exposição ao medicamento.

• Infecções⁶⁵ e infestações: infecção⁶⁶ no trato respiratório superior.
• Distúrbios do sangue¹⁶ e sistema linfático⁶⁷: aumento de tendência a sangramento, trombocitopenia⁶⁸.
• Distúrbios do sistema imunológico⁶⁹: reações de hipersensibilidade incluindo anafilaxia⁷⁰, e muito raramente, infiltração eosinofílica hepática⁷¹.
• Distúrbios psiquiátricos: agitação, inclusive comportamento agressivo ou hostilidade, ansiedade, depressão, desorientação, distúrbio de atenção, anormalidades no sonho, alucinações⁷², insônia, perda de memória, sintomas⁵ obsessivo-compulsivos, hiperatividade psicomotora⁷³ (incluindo irritabilidade, inquietação e tremor), sonambulismo, pensamento e comportamento suicidas, tique⁷⁴.
• Distúrbios do sistema nervoso⁷⁵: tontura⁷⁶, sonolência, parestesia⁷⁷/hipoestesia⁷⁸, e muito raramente, convulsão⁷⁹.
• Distúrbios cardíacos: palpitações⁸⁰.
• Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: epistaxe⁸¹, eosinofilia⁴⁷ pulmonar.
• Distúrbios gastrintestinais: diarreia⁸², dispepsia⁸³, náuseas⁸⁴, vômitos⁸⁵.
• Distúrbios hepatobiliares⁸⁶: aumento de ALT e AST, e muito raramente, hepatite⁸⁷ (incluindo colestática, hepatocelular e dano hepático de padrão misto).
• Distúrbios cutâneos e subcutâneos: angioedema⁸⁸, hematoma⁸⁹, eritema multiforme⁹⁰, eritema nodoso⁹¹, prurido⁸, erupção⁹² cutânea⁹³, urticária⁹⁴.
• Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo⁹⁵: artralgia⁹⁶ e mialgia⁹⁷, inclusive cãibras musculares.
• Distúrbios renais e urinários: enurese⁹⁸ em crianças.
• Distúrbios gerais e condições relacionadas ao local da administração: astenia⁹⁹/fadiga¹⁰⁰, edema¹⁰, febre¹⁰¹.
• Casos muito raros de angeíte granulomatosa alérgica (Síndrome⁵⁰ de Churg-Strauss) foram relatados durante o tratamento com montelucaste de pacientes com asma⁴.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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