Cetrolac

(Bula do profissional de saúde)

CETROLAC é indicado para alívio dos sinais⁴ e sintomas⁵ da conjuntivite⁶ alérgica, para tratamento e/ou profilaxia da inflamação⁷ em pacientes que submeteram-se à cirurgias oculares e cirurgias de extração de catarata⁸ e tratamento da dor ocular.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

1. Allergan IAWaFG. A double-blind, paired comparison of ketorolac tromethamine 0.5% and placebo¹⁸ in reducing signs and symptoms of seasonal allergic conjunctivitis presumed to be from pollen. Final Report ICM1476, February, 1990, Syntax Research CL5157. 1990. Ref Type: Data File
2. Allergan Inc.Akers WA and C Du Mond. A double-blinded, paired comparison of ketorolac tromethamine solution 0.5% and placebo¹⁸ in treating seasonal allergic conjunctivitis. Final Report ICM1626, November, 1989, Syntex Research CL5144. 1989. Ref Type: Data File
3. Allergan I. Final Report of Study NSAC-103-8344, dated November 16, 1995. A clinical study comparing the ocular safety and efficacy of Acular with Livostin and vehicle in patients with seasonal allergic conjunctivitis. 11-16-1995. Ref Type: Data File
4. Rupp G. Ketorolac tromethamine: A nonsteroidal anti-inflammatory agent for ophthalmic use in the management of ocular itching associated with seasonal allergic conjunctivitis. Allergan Technical Report, June, 1993. 1993. Ref Type: Data File
5. Ballas Z, Blumenthal M, Tinkelman DG, Kriz R, Rupp G. Clinical evaluation of ketorolac tromethamine 0.5% ophthalmic solution for the treatment of seasonal allergic conjunctivitis. Survey of Ophthalmology 38(SUPPL)()(pp 141-148), 1993. Date of Publication: 1993 1993;(SUPPL.):141-8.
6. Tinkelman DG, Rupp G, Kaufman H, Pugely J, Schultz N. Double-masked, paired-comparison clinical study of ketorolac tromethamine 0.5% ophthalmic solution compared with placebo¹⁸ eyedrops in the treatment of seasonal allergic conjunctivitis. Survey of Ophthalmology 38(SUPPL )()(pp 133-140), 1993 Date of Publication: 1993 1993;(SUPPL.):133-40.
7. Allergan I. Final Report of Study KETO-107-8344, dated April 1996. A vehicle controlled study evaluating the ocular safety and efficacy of ketorolac tromethamine 0.5% ophthalmic solution in subjects with inflammation following cataract surgery. 1996. Ref Type: Data File
8. Allergan Inc. Final Report of Study KETO-108-8344, dated April 1996. A vehicle-controlled study evaluating the ocular safety and efficacy of ketorolac tromethamine 0.5% ophthalmic solution in subjects with inflammation following cataract surgery. 1996. Ref Type: Data File
9. Allergan ISSea. Evaluation of ketorolac ophthalmic (0.5% solution), Pred Forte (prednisolone acetate 1% sterile ophthalmic suspension), and dexamethasone sodium phosphate (0.1% solution) in reducing postoperative inflammation in patients undergoing cataract extraction. Final Report LAB/KETd001/USA, October 1990, Syntex Research CL5452. 1990. Ref Type: Data File
10. Flach AJ, Jaffe NS, Akers WA. The effect of ketorolac tromethamine in reducing postoperative inflammation: double-mask parallel comparison with dexamethasone. Annals of ophthalmology 1989 November; 21(11):407-11.
11. Flach AJ, Kraff MC, Sanders DR, Tanenbaum L. The quantitative effect of 0.5% ketorolac tromethamine solution and 0.1% dexamethasone sodium phosphate solution on postsurgical blood-aqueous barrier. Archives of Ophthalmology 1988;106(4):480-3.

O trometamol cetorolaco é uma droga anti-inflamatória não-esteroide que, quando administrada por via sistêmica, tem demonstrado atividade analgésica, anti-inflamatória e antipirética.

FARMACODINÂMICA

Acredita-se que seu mecanismo de ação está relacionado à sua capacidade de inibir a biossíntese das prostaglandinas¹⁹. O trometamol cetorolaco administrado por via sistêmica não causa constrição²⁰ da pupila.

Em diversos modelos animais, as prostaglandinas¹⁹ demonstraram ser mediadoras de determinados tipos de inflamação⁷ intraocular. Estudos experimentais demonstraram que as prostaglandinas¹⁹ produzem ruptura da barreira humor aquoso²¹-sangue²², vasodilatação, aumento da permeabilidade²³ vascular²⁴, leucocitose²⁵ e aumento da pressão intraocular²⁶. As prostaglandinas¹⁹ também parecem atuar na resposta miótica produzida durante a cirurgia ocular pela constrição²⁰ do esfíncter²⁷ da íris²⁸ independentemente dos mecanismos colinérgicos.

FARMACOCINÉTICA

Absorção

Em estudos humanos, a penetração do fármaco²⁹ é rápida logo após a aplicação nos olhos¹⁰. A relação entre as concentrações da solução administrada e da quantidade de fármaco²⁹ que penetra na córnea³⁰ é praticamente linear. Duas gotas de solução oftálmica de trometamol cetorolaco foram instiladas nos olhos¹⁰ dos indivíduos, 12 horas e 1 hora antes da extração de catarata⁸ atingir concentrações mensuráveis em 8 dos 9 olhos¹⁰ dos indivíduos (concentração média de 95 ng/mL no humor aquoso²¹, na faixa de 40 a 170 ng/mL).

A administração ocular do cetorolaco de trometamina reduz os níveis de prostaglandina³¹ E₂ (PGE₂) no humor aquoso²¹. A concentração média de PGE2 foi 80 pg/mL no humor aquoso²¹ dos olhos¹⁰ que recebiam veículo, e 28 pg/mL nos olhos¹⁰ que receberam solução oftálmica de trometamol cetorolaco. Uma gota¹ de solução oftálmica de trometamol cetorolaco a 0,5% foi instilada em um olho¹⁷ e uma gota¹ do veículo no outro, três vezes ao dia, em 26 indivíduos normais. Apenas 5 dos 26 indivíduos apresentaram quantidade detectável de cetorolaco no plasma³² (faixa de 10,7 a 22,5 ng/mL) no décimo dia, durante tratamento ocular tópico³³. Quando o trometamol cetorolaco 10 mg é administrado por via sistêmica a cada 6 horas, os níveis plasmáticos máximos ficaram em torno de 960 ng/mL.

Distribuição

Uma solução oftálmica de trometamol cetorolaco a 0,5% marcado com ¹⁴C foi estudada e descobriu-se que é amplamente distribuída nos tecidos oculares com maior retenção na córnea³⁰ e na esclera³⁴. As concentrações máximas no tecido³⁵ foram encontradas em 0,5 a 1,0 hora após a administração, exceto no corpo ciliar³⁶  íris²⁸, o qual levou 4,0 horas até o T_máx. O pico de concentração do fármaco²⁹ (C_máx) na córnea³⁰ foi de 6,06 μg Eq/g e na esclera³⁴ 1,73 μg Eq/g. O pico de concentração no humor aquoso²¹ foi de 0,22 μg Eq/mL.

Metabolismo³⁷

Embora não foram conduzidos estudos em relação aos locais de metabolismo³⁷ do trometamol cetorolaco de uso oftálmico, estudos da administração sistêmica mostraram que o fármaco²⁹ é metabolizado no fígado³⁸. Os metabólitos³⁹ de trometamol cetorolaco são para-hidróxi-cetorolaco, metabólitos³⁹ polares, possivelmente o conjugado glicurônico de cetorolaco, e outros componentes desconhecidos. O para-hidróxi-cetorolaco é considerado o mais fraco dos compostos relacionados tanto na atividade anti-inflamatória (20% de atividade relativa ao cetorolaco) e atividade analgésica (1% de atividade relativa ao cetorolaco). O para-hidróxi-cetorolaco é considerado biologicamente inativo visto que sua concentração plasmática é de aproximadamente 100 vezes inferior a de cetorolaco após administração sistêmica.

Eliminação

Os resultados dos estudos em coelhos e macacos Cynomolgus sugerem que a maior via de eliminação do fármaco²⁹ a partir dos olhos¹⁰ é provavelmente através do fluxo sanguíneo intra-ocular após a distribuição desde o humor aquoso²¹ até o corpo ciliar³⁶ – íris²⁸.

CONTRAINDICAÇÕES

CETROLAC é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade anteriormente demonstrada a qualquer um dos componentes da fórmula.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Gravidez⁴⁰

Categoria de risco na gravidez⁴⁰ C: Não há estudos adequados em mulheres. Em experiências animais ocorreram alguns efeitos colaterais⁴¹ no feto⁴², mas o benefício do produto pode justificar o risco potencial durante a gravidez⁴⁰.

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. O trometamol cetorolaco deve ser usado durante a gravidez⁴⁰ somente se o benefício potencial para a mãe justificar o risco potencial para o feto⁴².

Efeitos não teratogênicos⁴³: em virtude dos reconhecidos efeitos dos fármacos inibidores de prostaglandina³¹ sobre o sistema cardiovascular⁴⁴ fetal em ratos (fechamento do canal arterial⁴⁵), o uso de CETROLAC deve ser evitado durante a gravidez⁴⁰ avançada.

Lactação⁴⁶

Muitas drogas são excretadas pelo leite humano, portanto, deve-se ter cautela ao administrar CETROLAC a mulheres que estejam amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de trometamol cetorolaco não foram estabelecidas em crianças.

Pacientes idosos

Não foram observadas diferenças de eficácia e segurança entre pacientes idosos e mais jovens.

Pacientes que utilizam lentes de contato

CETROLAC não deve ser utilizado durante o uso de lentes de contato. O cloreto de benzalcônio presente no CETROLAC pode ser absorvido pelas lentes de contato hidrofílicas e ocasionar a descoloração das mesmas.
As lentes de contato devem ser retiradas antes da instilação de CETROLAC em um ou ambos os olhos¹⁰, e podem ser recolocadas depois de 15 minutos após a administração do colírio⁴⁷.

Pacientes que utilizam mais de um medicamento oftálmico

Quando mais de um colírio⁴⁷ estiver sendo utilizado pelo paciente, deve ser respeitado o intervalo de pelo menos cinco minutos entre a administração dos medicamentos.

Pacientes com insuficiência renal⁴⁸ ou hepática⁴⁹

Não há dados de estudo suficientes para esta população e portanto, não podem ser feitas recomendações específicas de dosagem.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

Nenhum efeito é esperado com formulações oftálmicas, entretanto, os pacientes devem ser advertidos do potencial de virem a experimentar visão⁵⁰ borrada usando CETROLAC, o qual pode temporariamente prejudicar a capacidade de dirigir ou de operar máquinas.

Efeitos sobre a córnea³⁰

O uso de anti-inflamatórios não esteroidais tópicos (AINEs) pode resultar em ceratite. Em alguns pacientes suscetíveis, o uso continuado de AINEs tópicos pode resultar no rompimento do epitélio⁵¹, estreitamento da córnea³⁰, erosão da córnea³⁰, ulceração⁵² da córnea³⁰ ou perfuração da córnea³⁰. Estes eventos podem comprometer a visão⁵⁰. Os pacientes com evidência de rompimento de epitélio⁵¹ da córnea³⁰ devem imediatamente interromper o uso dos AINEs e devem ser cuidadosamente monitorados quanto à integridade da córnea³⁰.

AINEs tópicos devem ser usados com cautela em pacientes que passaram por cirurgias nos olhos¹⁰ complicadas ou repetidas em um curto intervalo de tempo, que possuem denervação⁵³ da córnea³⁰, defeitos do epitélio⁵¹ da córnea³⁰, diabetes mellitus⁵⁴, doenças da superfície ocular (por exemplo, síndrome⁵⁵ do olho¹⁷ seco) ou artrite reumatoide⁵⁶. Pacientes com estes quadros podem ter risco maior para apresentar eventos adversos na córnea³⁰ que podem comprometer a visão⁵⁰.

Experiências pós-comercialização com AINEs tópicos também sugerem que o uso por mais de 24 horas antes da cirurgia ou por mais de 14 dias após a cirurgia podem aumentar o risco do paciente para a ocorrência e severidade de eventos adversos na córnea³⁰.

Carcinogênese, mutagênese, prejuízo da fertilidade

O trometamol cetorolaco não foi carcinogênico em ratos tratados com até 5 mg/kg/dia por via oral durante 24 meses (151 vezes a dose oftálmica tópica humana máxima recomendada, com base em mg/kg, assumindo-se 100% de absorção em homens e animais), nem em camundongos tratados com 2 mg/kg/dia por via oral durante 18 meses (60 vezes a dose oftálmica tópica humana recomendada, com base em mg/kg, assumindo-se 100% de absorção no homem e em animais).

O trometamol cetorolaco não foi mutagênico in vitro no teste de Ames ou nos testes de mutação⁵⁷ anterógrada. Do mesmo modo, não resultou em aumento in vitro da síntese de DNA não programada ou no aumento in vivo da quebra de cromossomos⁵⁸ em camundongos. Entretanto, o trometamol cetorolaco resultou em aumento de incidência¹⁶ de aberrações cromossômicas nas células⁵⁹ de ovário⁶⁰ do hamster chinês.

O trometamol cetorolaco não prejudicou a fertilidade quando administrado por via oral a ratos machos e fêmeas em doses de até 272 e 484 vezes a dose oftálmica tópica humana máxima recomendada, respectivamente, com base em mg/kg, assumindo-se 100% de absorção no homem e nos animais.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Não foram relatados interações de trometamol cetorolaco 5 mg/mL com drogas tópicas ou injetáveis utilizadas em oftalmologia para pré, intra ou pós operatórios, incluindo antibióticos (por exemplo, gentamicina, tobramicina, neomicina, polimixina), sedativos (por exemplo, diazepam, hidroxizina, lorazepam, cloridrato de prometazina), mióticos, midriáticos, cicloplégicos (por exemplo, acetilcolina⁶¹, atropina, epinefrina, fisostigmina, fenilefrina, maleato de timolol), hialuronidase, anestésicos locais (por exemplo, cloridrato de bupivacaína, cloridrato de ciclopentolato, cloridrato de lidocaína, tetracaína) ou corticosteróides.

Sensibilidade cruzada

Há um potencial para sensibilidade cruzada com o ácido acetilsalicílico, derivados do ácido fenilacético e outros agentes anti- inflamatórios não esteroides. Portanto, recomenda-se cautela no uso de CETROLAC em pacientes que apresentaram sensibilidade anterior a estas drogas.

Foram relatados casos de broncoespasmo⁶² ou exarcebação da asma⁶³ em pacientes que possuem conhecida hipersensibilidade à anti- inflamatórios não esteroidais/aspirina ou histórico de asma⁶³ associado ao uso de trometamol cetorolaco. Recomenda-se cautela no uso de CETROLAC nestes pacientes.

Sangramento

Com algumas drogas anti-inflamatórias não esteroidais, há o potencial para aumento do tempo de sangramento devido à interferência com a agregação de trombócitos⁶⁴. Existem relatos que AINEs aplicados nos olhos¹⁰ podem causar aumento no sangramento de tecidos oculares (incluindo hifemas) em conjunto com cirurgias.

É recomendável que CETROLAC seja usado com cautela em pacientes com conhecida tendência de sangramento ou que estão recebendo outros medicamentos que prolongam o tempo de sangramento.

Cicatrização

Todos os AINEs tópicos podem deixar mais lento ou retardar a cicatrização (restauração de integridade do tecido³⁵ lesado). O uso simultâneo dos AINEs tópicos e dos esteroides tópicos pode aumentar o potencial para os problemas de cicatrização.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Manter o produto em sua embalagem original e conservar em temperatura ambiente (entre 15° e 30°C). O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação (vide cartucho).
Após aberto, válido por 60 dias.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Solução límpida, livre de partículas.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

A solução já vem pronta para uso. Este medicamento é de uso tópico³³ ocular. Os pacientes devem ser orientados a não encostar a ponta do frasco nos olhos¹⁰, nos dedos e nem em outra superfície qualquer, para evitar a contaminação do frasco e do colírio⁴⁷.

• Para alívio dos sinais⁴ e sintomas⁵ da conjuntivite⁶ alérgica, a dose recomendada usualmente é de 1 gota¹ aplicada no(s) olho¹⁷(s) afetado(s), quatro vezes ao dia.
• Para profilaxia e redução da inflamação⁷ após cirurgias oculares e cirurgias de extração de catarata⁸, a dose recomendada é de 1 gota¹ aplicada no(s) olho¹⁷(s) afetado(s), três ou quatro vezes ao dia, iniciando 1 dia antes da cirurgia e continuando por 3 a 4 semanas após a cirurgia.
• Para tratamento da dor ocular, a dose recomendada é de 1 gota¹ aplicada no(s) olho¹⁷(s) afetado(s) quatro vezes ao dia, até que a dor pare ou por até 5 dias.

REAÇÕES ADVERSAS

Assim como qualquer medicamento, podem ocorrer reações indesejáveis com a aplicação de CETROLAC.

Reação muito comum (≥ 1/10): dor e irritação passageiras nos olhos¹⁰, após a aplicação do medicamento.

Reação comum (≥ 1/100 e < 1/10): visão⁵⁰ borrada, conjuntivite⁶, irite⁶⁵, precipitados ceráticos, hemorragia⁶⁶ retinal, edema macular⁶⁷ cistoide, sensação de ardor⁶⁸ nos olhos¹⁰, prurido⁹ ocular, trauma ocular, pressão intraocular²⁶, dor de cabeça⁶⁹. Outras reações foram observadas durante a pós comercialização de trometamol cetorolaco e podem potencialmente ocorrer: irritação ocular e ceratite ulcerativa. Também foram relatados casos de broncoespasmo⁶² ou exarcebação da asma⁶³ em pacientes com hipersensibilidade conhecida a anti-inflamatórios não esteroidais/aspirina, ou histórico de asma⁶³ associado ao uso de trometamol cetorolaco.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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