Zinnat (Comprimido)

(Bula do profissional de saúde)

A cefuroxima é indicada no tratamento de pacientes com infecções² causadas por cepas³ sensíveis dos microrganismos relacionados às seguintes condições:

Amigdalite e faringite⁴: causadas por S. pyogenes (estreptococos β-hemolíticos do grupo A). A cefuroxima é geralmente eficaz na erradicação do estreptococo da orofaringe⁵; entretanto, não se recomenda sua indicação na profilaxia da febre reumática⁶ subsequente, uma vez que ainda não se dispõe de dados sobre o assunto.

Otite média⁷: causada por S. pneumoniae, H. influenzae (cepas³ sensíveis à ampicilina), S. pyogenes (estreptococos β-hemolíticos do grupo A) e M. catarrhalis (cepas³ sensíveis à ampicilina).

Infecções² do trato respiratório inferior (pneumonia⁸ e bronquite): causadas por S. pneumoniae (cepas³ suscetíveis à ampicilina) e H. parainfluenzae (cepas³ sensíveis à ampicilina).

Infecções² do trato urinário⁹: causadas por E. coli e K. pneumoniae (na ausência de complicações urológicas).

Infecções² da pele¹⁰: causadas por S. aureus e S. pyogenes (estreptococos β-hemolíticos do grupo A). Sinusite¹¹: causada por S. pneumoniae, H. influenzae e anaeróbios sensíveis à cefuroxima.

A susceptibilidade¹² ao Zinnat® pode variar de acordo com a localidade e temporalmente. Dados locais devem ser consultados quando disponíveis (ver Propriedades Farmacodinâmicas).

RESULTADOS DE EFICÁCIA

A axetilcefuroxima apresenta um amplo espectro de ação antimicrobiana com um perfil farmacocinético que permite uma conveniente posologia de duas tomadas ao dia. A droga é bem tolerada tanto por pacientes adultos ou pediátricos, apresentando um índice de eventos adversos comparável ao de outras cefalosporinas. (Scott LJ, Ormrod D, Goa KL. Cefuroxime axetil: an update review of its use in the management of bacterial infections. Drugs. 2001;61(10):1455-500)

Em estudo controlado, a axetilcefuroxima atingiu concentrações plasmáticas que permaneceram acima da MIC90 (2,0 µg/ml) para Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis por pelo menos 5h (42%) nos intervalos de 12h entre as doses. (Thoroddsen E et al. Concentration of cefuroxime in middle ear effusion of children with acute otitis media. Pediatr Infect Dis J. 1997, Oct;16(10):959-62)

Em um estudo envolvendo 369 pacientes com diagnóstico¹³ de infeções do trato respiratório alto (tonsilite, faringite⁴, sinusite¹¹ e otite média⁷) foi obtida a melhora do quadro infeccioso em 89% dos pacientes que fizeram uso de cefuroxime axetil, acompanhado por ausência de sintomas¹⁴ respiratórios ao término do tratamento.(Griffjths GK, VandenBurg MJ, Kelsey M. Efficacy and tolerability of cefuroxime axetil in patients with upper respiratory tract infection. Curr Med Res Opin 1987; 10(8):555-61)

Cefuroxima axetil, administrada por 7 a 10 dias, ou como tratamento de curta duração (2 a 3 dias) ou uma dose única, também foi eficaz no tratamento de adultos com infecções² do trato urinário⁹. (Perry CM, Brogden RN. Cefuroxime axetil. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy.

Drugs. 1996;52(1):125-58.)

Após o tratamento de 10 dias com cefuroxima 250 a 500mg duas vezes ao dia, foi obtida cura clínica ou melhora em> 90% dos pacientes com infecções² na pele¹⁰ ou tecidos moles. (Perry CM, Brogden RN. Cefuroxime axetil. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs. 1996;52(1):125-58.)

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

Zinnat® é um antibiótico cefalosporínico sintético desenvolvido para administração oral cujo princípio ativo é a axetilcefuroxima.

Possui amplo espectro de ação sobre grande número de microrganismos gram-positivos e gram-negativos. Zinnat® permanece estável diante da penicilinase estafilocócica e da β-lactamase. A ação bactericida da cefuroxima resulta da inibição da síntese da parede celular devido à sua ligação a proteínas¹⁵-alvo.

A prevalência¹⁶ de resistência pode variar de acordo com a localidade e temporalmente, e para algumas espécies pode ser muito alta. É desejável que se obtenha informações locais de resistência, em especial quando se tratar de infecções² graves.

Suscetibilidade in vitro de micro-organismos à cefuroxima

Espécies comumente suscetíveis:

• Aeróbios gram-positivos: Staphylococcus aureus (sensíveis à meticilina), Staphylococcus coagulase negativa (sensíveis à meticilina)*, Streptococcus pyogenes*, estreptococos β-hemolíticos
• Aeróbios gram-negativos: Haemophilus influenzae* (inclusive cepas³ resistentes à penicilina), Haemophilus parainfluenzae*, Moraxella catarrhalis*, Neisseria gonorrhoeae* (inclusive cepas³ produtoras e não produtoras de penicilinase)
• Anaeróbios gram-positivos: Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp.
• Espiroquetas: Borrelia burgdorferi*

Organismos para os quais a resistência adquirida pode ser um problema:

• Aeróbios gram-positivos: Streptococcus pneumoniae*
• Aeróbios gram-negativos: Citrobacter spp. não incluindo C. freundii, Enterobacter spp., não incluindo E. aerogenes e E. cloacae, Escherichia coli*, Klebsiella spp., incluindo Klebsiella pneumoniae*, Proteus mirabilis, Proteus spp., não incluindo P. penneri e P. vulgaris, Providencia spp.
• Anaeróbios gram-positivos: Clostridium spp., não incluindo C. difficile
• Anaeróbios gram-negativos: Bacteroides spp., não incluindo B. fragilis, Fusobacterium spp.

Organismos inerentemente resistentes:

• Aeróbios gram-positivos: Enterococcus spp., incluindo E. faecalis e E. faecium; Listeria monocytogenes
• Aeróbios gram-negativos: Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia, Campylobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Morganella morganii, Proteus penneri, Proteus vulgaris, Pseudomonas spp., incluindo Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Stenotrophomonas maltophilia
• Anaeróbios gram-positivos: Clostridium difficile
• Anaeróbios gram-negativos: Bacteroides fragilis
• Outros: Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Legionella spp.

*A eficácia clínica da cefuroxima foi demonstrada em estudos clínicos.

Propriedades farmacocinéticas

O ester 1–(acetoxi) etílico, pró-fármaco¹⁷ da cefuroxima, promoveu o aumento da absorção oral, solubilidade lipídica e estabilidade gástrica quando comparado ao composto de origem. O ester intacto não atinge a circulação¹⁸ sistêmica, mas é rapidamente hidrolizado em cefuroxima por esterases não específicas na mucosa intestinal¹⁹ e sangue²⁰ portal [Harding, 1984]. Estudos preliminares farmacologicos de axetilcefuroxima em voluntários adultos demonstraram que a biodisponibilidade da cefuroxima proveniente do pró-fármaco¹⁷ foi de 40 a 50% se administrado após refeição e de 30% se administrado após jejum noturno [Harding, 1984; Williams, 1984].

Diversos outros estudos, demonstraram que a absorção da cefuroxima de Zinnat® Comprimidos é melhorada com alimentos. Fora administrada, dose única, via oral, de 1 g de axetilcefuroxima após jejum noturno e logo após café da manhã padrão [Williams, 1984]. O Cmax aumentou de 9.9 mg/ml no periodo de jejum para 13.9 mg/ml após refeição. O tempo para o pico de concentração também foi significantemente tardio, aumentando para 2.7 horas pós alimentação, comparado com 2.1 horas após jejum (p<0.05).

O pico de concentração plasmática de cefuroxima de 2.1, 4.1, 7.0 e 13.6 mg/ml foram encontrados após doses orais únicas de 125, 250, 500 e 1000mg de axetilcefuroxima, respectivamente, após administração de refeição padrão [Finn, 1987]. A relação entre a dose e ambos AUC²¹ e Cmax foi linear (r2=0.958 and 0.943, respectivamente). Uma comparação entre a administração da dose de 500mg em jejum e pós alimentação indicou que o Cmax foi 43% maior após alimentação (7.0 mg/ml vs. 4.9 mg/mL). Em um estudo similar com indivíduos chineses, o Cmax aumentou de 4.2 mg/mL no estado de jejum para 7.1 mg/mL após um café da manhã padrão (p<0.05) [Chen, 1992].

O mecanismo que promove o aumento significativo da absorção pós alimentação não é totalmente compreendido, mas não parece estar relacionado com o aumento do pH gástrico promovido pela alimentação, pois a alcalinidade gástrica induzida por ranitidina ou bicarbonato de sódio diminui a biodisponibilidade da cefuroxima [Sommers, 1984]. O atraso no esvaziamento gástrico e aumento do tempo de trânsito gastrointestinal, permitindo melhor dissolução e permanência prolongada no local de absorção, foram propostos para explicar o efeito.

Portanto, a fim de garantir uma ótima absorção de cefuroxima, é recomendado a administração de Zinnat® Comprimidos logo após a refeição.

Absorção

Após a administração oral, Zinnat® é absorvido no trato gastrintestinal e rapidamente hidrolisado na mucosa intestinal¹⁹ e no sangue²⁰, liberando a cefuroxima na circulação¹⁸.

A absorção ideal ocorre quando a dose é administrada logo após uma refeição.

Após a administração de Zinnat® comprimidos, os níveis séricos máximos (2,1 mg/L na dose de 125 mg, 4,1 mg/L na dose de 250 mg, 7,0 mg/L na dose de 500 mg e 13,6 mg/L na dose de 1 g) ocorrem cerca de 2 a 3 horas após o uso quando o medicamento é tomado depois das refeições.

Distribuição

A ligação às proteínas¹⁵ foi por diversas vezes indicada como 33-50%, dependendo da metodologia utilizada.

Metabolismo²²

A cefuroxima não é metabolizada.

Eliminação

A meia vida plasmática é de 1 a 1,5 hora.

A cefuroxima é excretada por filtração glomerular e secreção tubular.

Insuficiência renal²³

A farmacocinética da cefuroxima foi investigada em pacientes com vários graus de insuficiência renal²³. A meia-vida de eliminação da cefuroxima aumenta com a redução da função renal²⁴, que serve como base para a recomendação de ajuste da posologia neste grupo de pacientes (ver Posologia). Em pacientes submetidos à hemodiálise²⁵, pelo menos 60% da quantidade total de cefuroxima presente no organismo ao início da diálise²⁶ será removida durante um período de quatro horas de diálise²⁶. Portanto, uma dose única adicional de cefuroxima deve ser administrada assim que se terminar a hemodiálise²⁵.

CONTRAINDICAÇÕES

Zinnat® é contraindicado para pacientes²⁷ com hipersensibilidade conhecida aos antibióticos do grupo das cefalosporinas ou a qualquer outro componente da fórmula.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Antes de iniciar a terapia com Zinnat® deve-se tomar as precauções necessárias para verificar se o paciente apresenta reações de hipersensibilidade às penicilinas ou a outros beta-lactâmicos.

Como ocorre com outros antibióticos, o uso de Zinnat® pode resultar no crescimento de Candida. A utilização prolongada pode também resultar no crescimento de microrganismos não sensíveis (como Enterococci e Clostridium difficile), por isso talvez seja necessária a interrupção do tratamento.

Há relatos de colite²⁸ pseudomembranosa causada pelo uso de cefalosporinas e de outros antibióticos, cuja gravidade pode variar de leve à fatal. Por essa razão é importante considerar tal diagnóstico¹³ em pacientes que desenvolveram diarreia²⁹ durante o tratamento com antibióticos. Se ocorrer diarreia²⁹ prolongada ou significativa ou o paciente apresentar cólicas³⁰ abdominais, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente e o paciente deve ser posteriormente examinado.

Com um regime de terapia sequencial, o tempo de mudança para o tratamento oral é determinado de acordo com a gravidade da infecção³¹, pelo status clínico do paciente e pela suscetibilidade do patógeno envolvido.

Populações especiais

Não existem dados de estudos clínicos sobre o uso de Zinnat® em crianças menores de 3 meses. Não há recomendações especiais sobre o uso de Zinnat® em idosos.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas

Como este medicamento pode causar vertigem³², deve-se avisar os pacientes para ser cautelosos ao dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez³³ e lactação³⁴

Não há nenhuma evidência experimental dos efeitos embriogênicos e teratogênicos³⁵ atribuídos à axetilcefuroxima, mas, como ocorre com todas as drogas, Zinnat® deve ser administrado com cuidado durante a gravidez³³. A cefuroxima é excretada no leite materno e, consequentemente, deve-se ter cuidado ao administrá-la a mulheres que estejam amamentando.

Categoria B de risco na gravidez³³.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

As drogas que reduzem a acidez gástrica³⁶ podem resultar em baixa biodisponibilidade de Zinnat® em comparação ao estado de jejum e tendem a anular o efeito do aumento da absorção após a ingestão de alimentos.

Como ocorre com outros antibióticos, Zinnat® pode afetar a flora intestinal, levando à menor reabsorção de estrogênio e à redução da eficácia dos contraceptivos orais combinados.

Como pode ocorrer resultado falso-negativo no teste de ferricianeto, recomenda-se usar os métodos de glicose³⁷ oxidase ou hexoquinase para determinar os níveis de glicose³⁷ no plasma³⁸ dos pacientes que recebem Zinnat®.

A cefuroxima não interfere nos resultados da análise de creatinina³⁹ do soro⁴⁰ e da urina⁴¹ pelo método do picrato alcalino. A administração concomitante de probenecida aumenta a AUC²¹ em 50%.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de armazenamento

Mantenha o medicamento na embalagem original, conservando em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Zinnat® tem prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico/características organolépticas

Os comprimidos de Zinnat® são brancos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Modo de usar

Zinnat® Comprimidos terá melhor resultado se for ingerido junto com uma refeição, pois a absorção da cefuroxima aumenta com a ingestão após a alimentação.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Posologia

A posologia de Zinnat® deve ser efetuada de acordo com o seguinte esquema:

Adultos	Dose	Frequência
Dose usual recomendada	250 mg (1 comprimido de 250 mg)	2x/dia
Infecções2 do trato urinário9	125 mg*	2x/dia
Infecções2 da pele10 e dos tecidos moles	250 mg (1 comprimido de 250 mg)	2x/dia
Amigdalite, faringite4 e sinusite11	250 mg (1 comprimido de 250 mg)	2x/dia
Bronquite	250 mg (1 comprimido de 250 mg)	2x/dia
Pneumonia8	500 mg (1 comprimido de 500 mg ou 2 comprimidos de 250 mg)	2x/dia
Pielonefrite42	250 mg (1 comprimido de 250 mg)	2x/dia
Gonorreia43 não complicada	1.000 mg (4 comprimidos de 250 mg ou 2 comprimidos de 500 mg)	Dose única

* Para doses menores que 250 mg, o médico deve prescrever Zinnat® Pó para Suspensão Oral.

Crianças	Dose	Frequência
Amigdalite, faringite4, sinusite11, bronquite	Recomenda-se o uso de Zinnat® Pó para Suspensão Oral.
Otite média7, pneumonia8 e piodermites (crianças de 2 anos ou mais)	15 mg/kg duas vezes ao dia ou 250 mg (1 comprimido de 250mg) duas vezes ao dia até o máximo de 500 mg/dia	2x/dia

A duração usual do tratamento é de sete dias, com variação de cinco a dez dias.

Deve-se evitar triturar os comprimidos de Zinnat®. Caso haja dificuldade para degluti-los, recomenda-se a administração de Zinnat® Suspensão Oral (ver POSOLOGIA E MODE DE USAR de Zinnat Pó para Suspensão Oral).

Insuficiência renal²³

A cefuroxima é primariamente excretada pelos rins⁴⁴. Em pacientes com função renal²⁴ significativamente prejudicada recomenda-se que a dose de cefuroxima seja reduzida para compensar sua excreção mais lenta (vide tabela abaixo).

Clearance de creatinina39	Meia-vida (horas)	Dose recomendada
≥30 mL/min	1,4 - 2,4	Nenhum ajuste de dose é necessário (dose padrão de 125 mg a 500 mg administradas duas vezes ao dia)
10-29 mL/min	4,6	Dose individual padrão administrada a cada 24 horas
<10 mL/min	16,8	Dose individual padrão administrada a cada 48 horas
Durante hemodiálise25	2 - 4	Uma dose única padrão adicional deve ser administrada ao final de cada diálise26

REAÇÕES ADVERSAS

As reações adversas à Zinnat® são geralmente leves e passageiras.

As categorias de frequência adotadas para classificar as reações adversas descritas abaixo foram estimadas, já que, no caso da maioria das reações, não existem dados substanciais que permitam calcular sua incidência⁴⁵. Além disso, a incidência⁴⁵ das reações adversas à axetilcefuroxima pode variar de acordo com a indicação.

Dados de estudos clínicos extensos foram usados para determinar a frequência das reações adversas, das muito comuns às raras. As frequências usadas para todos os outros efeitos indesejáveis foram determinadas principalmente por meio de dados pós-comercialização e se referem mais à taxa de relatos do que à frequência real. Dados de estudos controlados com placebo⁴⁶ não estavam disponíveis. Nos casos em que foram calculadas com base em dados de estudos clínicos, as incidências tiveram como base dados relacionados à droga (avaliados pelo investigador).

A seguinte convenção foi usada para classificação das reações adversas de acordo com a frequência: muito comuns (>1/10); comuns (>1/100 a <1/10); incomuns (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); e muito raras (<1/10.000).

Reações comuns (>1/100 e <1/10):

• crescimento de Candida
• eosinofilia⁴⁷
• dor de cabeça⁴⁸, vertigem³²
• distúrbio gastrintestinal, inclusive diarreia²⁹, náusea⁴⁹ e dor abdominal
• aumento dos níveis das enzimas hepáticas⁵⁰, [ALT (TGP), AST (TGO) e LDH]

Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100):

• teste de Coombs’ positivo, trombocitopenia⁵¹, leucopenia⁵² (algumas vezes intensa)
• rash⁵³ cutâneo⁵⁴
• vômito⁵⁵

Reações raras (>1/10.000 e <1/1.000):

• urticária⁵⁶, prurido⁵⁷
• colite²⁸ pseudomembranosa (ver Advertências e Precauções)

Reações muito raras (<1/10.000):

• anemia hemolítica⁵⁸
• febre⁵⁹, doença do soro⁴⁰, anafilaxia⁶⁰
• eritema multiforme⁶¹, síndrome de Stevens-Johnson⁶², necrólise epidérmica tóxica⁶³ (necrólise exantemática)
• icterícia⁶⁴ (predominantemente colestática), hepatite⁶⁵

As cefalosporinas compõem uma classe de fármacos que tendem a ser absorvidos na superfície das membranas dos glóbulos vermelhos e a reagir com os anticorpos⁶⁶ dirigidos contra a droga, o que gera resultado positivo no teste de Coombs’ (que pode interferir nos testes de compatibilidade sanguínea) e muito raramente causa anemia hemolítica⁵⁸.

Em caso de eventos adversos, notifique o Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em portal.anvisa.gov.br/notivisa , ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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