Erivedge

Erivedge® está indicado para o tratamento de pacientes adultos com um tipo de câncer² de pele³ denominado carcinoma⁴ basocelular avançado, quando o câncer² se espalhou por outras partes do corpo (chamado carcinoma⁴ basocelular metastático) ou para áreas próximas (chamado carcinoma⁴ basocelular localmente avançado) e seu médico decidiu que o tratamento com cirurgia ou radioterapia⁵ seria inapropriado.

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

Erivedge® liga-se a uma proteína denominada Smoothened na membrana da célula⁶, impedindo a transmissão de um sinal⁷, chamado sinal⁷ de Hedgehog, que é importante no controle da multiplicação das células⁸.

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Erivedge® não deve ser utilizado por pacientes com hipersensibilidade conhecida a vismodegibe ou a qualquer excipiente contido na fórmula do medicamento.
Erivedge® não deve ser utilizado por mulheres grávidas (vide item “O que devo sabe antes de usar este medicamento?”).
Se você estiver amamentando, não poderá usar este medicamento. Também não poderá amamentar por 24 meses depois de receber a última dose de Erivedge®. Este medicamento pode provocar graves defeitos no desenvolvimento da criança.

O uso de Erivedge® é contraindicado a mulheres com potencial para engravidar que não cumprem o programa de prevenção de gravidez⁹ de Erivedge® (vide item “O que devo saber antes de usar este medicamento?”).
O uso de Erivedge® é contraindicado a homens que não cumprem o programa de prevenção de gravidez⁹ de Erivedge® (vide item “O que devo saber antes de usar este medicamento?”).

Erivedge® não deve ser coadministrado com erva-de-são-joão (Hypericum perforatum).

Em estudo em animais e mulheres grávidas, o fármaco¹⁰ provocou anomalias fetais, e houve clara evidência de risco para o feto¹¹ maior que qualquer benefício possível para a paciente.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres que estejam amamentando.

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Geral
Morte do embrião ou feto¹¹, ou defeitos graves ao nascimento
Erivedge® pode provocar a morte do embrião ou feto¹¹ ou defeitos importantes ao nascimento quando administrado a gestantes. Os inibidores da via Hedgehog, como é o caso de Erivedge®, são tóxicos para o embrião e produzem malformações¹² em várias espécies de animais.

Gravidez⁹ e lactação¹³
Não existe nenhum estudo com gestantes que são tratadas com Erivedge®. No entanto, foi demonstrado que o vismodegibe é tóxico para o embrião e provoca malformações¹² em animais.

Um profissional de saúde¹⁴ deverá orientar os pacientes para que eles entendam e reconheçam as condições sobre a prevenção de gravidez⁹ durante o tratamento com Erivedge®. Além disso, será fornecido material educativo para reforçar os potenciais riscos associados ao uso do medicamento.

Aconselhamento a pacientes do sexo feminino

Se você é uma mulher com potencial para engravidar, você deve entender que:

• Erivedge® pode expor o feto¹¹ a risco teratogênico¹⁵;
• Você não deve utilizar Erivedge® se estiver grávida ou planeja engravidar;
• Você deve apresentar resultado negativo em um teste de gravidez⁹ realizado por um profissional de saúde¹⁴ nos 7 dias anteriores ao início do tratamento com Erivedge®;
• Você deve apresentar resultado negativo em um teste de gravidez⁹ mensal durante o tratamento, mesmo que se torne amenorreica (pare de menstruar);
• Você não deverá engravidar enquanto estiver em tratamento com Erivedge® e por 24 meses após a última dose;
• Você deverá ser capaz de cumprir as medidas contraceptivas eficazes;
• Você deverá usar duas formas de contracepção¹⁶ recomendadas, devendo estar em uso do método contraceptivo no momento do início do tratamento e durante o tratamento com Erivedge® (vide subitem “Contracepção”), a menos que se comprometa a não ter relação sexual (abstinência);
• Você deverá informar seu médico, durante o tratamento com Erivedge® ou até 24 meses após a última dose, se: engravidar ou, por alguma razão, achar que pode estar grávida; não apresentar um período menstrual esperado; parar de realizar a contracepção¹⁶, a não ser que se comprometa a não ter relação sexual (abstinência); precisar trocar de contraceptivo durante o tratamento;
• Você não deverá amamentar durante o tratamento com Erivedge® e por 24 meses após a última dose.

Aconselhamento a pacientes do sexo masculino

Vismodegibe está presente no sêmen¹⁷. Se você é do sexo masculino, você deve entender que:

• Erivedge® expõe o feto¹¹ a risco de defeitos graves ao nascimento se o paciente realizar atividade sexual sem proteção com uma mulher grávida;
• Você deverá sempre utilizar a contracepção¹⁶ recomendada (vide subitem “Contracepção”);
• Você deverá informar seu médico caso sua parceira do sexo feminino engravide durante o tratamento com Erivedge® ou por 3 meses após a última dose.

Contracepção¹⁶
Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem usar dois métodos para evitar a gravidez⁹ recomendados, devendo estar em uso do método contraceptivo no momento do início do tratamento, incluindo um método altamente efetivo e um método de barreira durante o tratamento com Erivedge® e por 24 meses após a última dose.
Pacientes do sexo masculino devem sempre usar preservativo (com espermicida, se disponível), mesmo após vasectomia, durante relações sexuais com mulheres durante o tratamento com Erivedge® e por 3 meses após a última dose.
Os métodos altamente efetivos recomendados são injeção¹⁸ hormonal de depósito, esterilização tubária, vasectomia e dispositivo intrauterino (DIU). Os métodos de barreira recomendados são qualquer preservativo masculino (com espermicida, se disponível) ou diafragma¹⁹ (com espermicida, se disponível).

Efeitos sobre o desenvolvimento após o nascimento
A fusão prematura das epífises²⁰ (FPE), responsável pelo crescimento ósseo, e a puberdade precoce foram relatadas em pacientes expostos a Erivedge®. Em alguns casos de FPE, a fusão progrediu após a descontinuação do medicamento. Foram observados efeitos adversos irreversíveis sobre ossos e dentes de ratos tratados com vismodegibe.

Lactantes²¹ e amamentação²²
Não se sabe em que medida Erivedge® passa para o leite materno. Como esse medicamento pode provocar defeitos sérios no desenvolvimento da criança, você não deve amamentar se estiver tomando Erivedge® e por 24 meses após a última dose do medicamento.

Doação de sangue²³
Enquanto você estiver recebendo Erivedge® e por 24 meses depois da última dose, você não poderá doar sangue²³ nem derivados de sangue²³ (por exemplo, plaquetas²⁴).

Doação de sêmen¹⁷
Homens não devem doar sêmen¹⁷ enquanto estiverem em tratamento com Erivedge® e por até 3 meses depois da última dose do medicamento.

Fertilidade
Erivedge® pode prejudicar a fertilidade (capacidade de engravidar) de mulheres. Não se sabe se esse comprometimento é reversível. Algumas mulheres em idade fértil pararam de menstruar durante o tratamento. Você deverá discutir com seu médico algumas formas para preservar a fertilidade antes de iniciar o tratamento com Erivedge®.

Excipientes
As cápsulas de Erivedge® contêm lactose¹ monoidratada. Pacientes com problema hereditário raro de intolerância a galactose²⁵, deficiência de LAPP lactase (deficiência na enzima²⁶ que digere a lactose¹) ou má absorção de glucose- galactose²⁵ não devem utilizar esse medicamento.

Abuso e dependência do medicamento
Não há dados para relatar.

Capacidade de Dirigir e Operar Máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Erivedge® na capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Uso em Populações Especiais
Gravidez⁹ e lactação¹³
Vide subitem “Geral” e item “Quando não devo usar este medicamento?”.

Uso pediátrico
Ainda não há resultados conclusivos sobre a eficácia e a segurança de Erivedge® em crianças e adolescentes menores de 18 anos com carcinoma⁴ basocelular avançado. Portanto, Erivedge® não deve ser utilizado por pacientes pediátricos por causa das preocupações de segurança (vide subitem “Morte do embrião ou feto¹¹, ou defeitos graves ao nascimento”).
A fusão prematura das epífises²⁰ e a puberdade precoce foram relatadas em pacientes pediátricos expostos a Erivedge® (vide subitem “Efeitos sobre o desenvolvimento após o nascimento”).

Uso em idosos
Não foi observada diferença na segurança e na eficácia de Erivedge® em pacientes idosos com mais de 65 anos com relação aos pacientes mais jovens.

Insuficiência²⁷ dos rins²⁸
Os resultados da análise farmacocinética na população não demonstraram nenhum impacto da insuficiência²⁷ leve a moderada dos rins²⁸ na farmacocinética de vismodegibe. Nenhum ajuste de dose é requerido em pacientes com insuficiência²⁷ dos rins²⁸. Dados muito limitados estão disponíveis em pacientes com insuficiência renal²⁹ grave.

Insuficiência²⁷ do fígado³⁰
Os resultados de estudos clínicos demonstraram que não há impacto da insuficiência²⁷ do fígado³⁰ na farmacocinética de vismodegibe. Nenhum ajuste de dose é requerido em pacientes com insuficiência²⁷ do fígado³⁰ leve, moderada ou grave.

Até o momento, não existem informações de que o vismodegibe possa provocar doping.

Precauções adicionais
Você não deve compartilhar seu medicamento com outra pessoa. Quaisquer cápsulas não utilizadas ao final do tratamento devem ser imediatamente descartadas em local adequado.

Interações Medicamentosas
O vismodegibe é eliminado do corpo por diversas vias, incluindo metabolismo³¹ pelo fígado³⁰. No entanto, a sua concentração no sangue²³ não é alterada por medicamentos que inibem enzimas hepáticas³², como eritromicina (que é um antibiótico) ou fluconazol e itraconazol (antimicóticos) nem pelos medicamentos que ativam essas enzimas, como carbamazepina (usado no tratamento de convulsões), modafinila (medicamento usado para alguns distúrbios do sono), fenobarbital (usado no tratamento de convulsões). Não são esperadas interações entre vismodegibe e medicamentos que inibem uma proteína do corpo que transporta moléculas através da membrana celular³³, como o itraconazol.

Não são esperadas interações entre vismodegibe e medicamentos usados para alterar a acidez do estômago³⁴, como inibidores da bomba de prótons, por exemplo, o rabeprazol.

O uso de rosiglitazona (um medicamento antidiabético) e dos anticoncepcionais orais etinilestradiol e noretindrona não alteram a exposição a Erivedge®. Não é possível descartar que o tratamento prolongado com Erivedge® possa reduzir a eficácia de anticoncepcionais hormonais orais.
Dados in vitro indicam que vismodegibe é um inibidor do transportador BCRP (proteína de resistência de câncer² de mama³⁵). No entanto, as concentrações in vitro, nas quais a inibição ocorreu, são maiores do que as concentrações de vismodegibe livre, quando observado em pacientes. Não é possível descartar que vismodegibe possa dar origem a um aumento da exposição de medicamentos transportados por essa proteína, como rosuvastatina, topotecana e sulfasalazina. Administração concomitante deve ser realizada com cautela e um ajuste de dose pode ser necessário, conforme avaliação médica.
Não é possível descartar que vismodegibe possa aumentar a exposição a substratos de OATP1B1, um transportador de membrana que media a captação hepática³⁶ de algumas drogas, como bosentana (medicamento para hipertensão arterial³⁷ pulmonar), ezetimiba (medicamento para tratar colesterol³⁸ elevado), glibenclamida (medicamento antidiabético), repaglinida (medicamento antidiabético), valsartana (medicamento para tratamento de pressão alta ou outras condições cardíacas) e estatinas (medicamento para tratar colesterol³⁸ elevado). É necessário ter cautela se vismodegibe foi administrado com qualquer estatina

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde¹⁴.

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

Erivedge® em cápsulas duras deve ser conservado em temperatura ambiente entre 15 e 30ºC.
Mantenha o frasco bem fechado para proteger o medicamento da umidade.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida
O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Aspecto físico
Erivedge® é apresentado em cápsulas gelatinosas duras de 150mg, com um corpo róseo opaco com a inscrição “150 mg” impressa em preto e uma tampa cinzenta opaca com a inscrição “VISMO” impressa em preto, contendo 150 mg de vismodegibe.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

A dose habitual de Erivedge® é de 150 mg (uma cápsula) uma vez por dia. Erivedge® deve ser administrado por via oral, com ou sem alimentos. Você deve ingerir as cápsulas inteiras. Não é permitido triturar nem abrir as cápsulas em hipótese alguma.
Você poderá tomar Erivedge® até que a sua doença progrida ou até que você apresente um efeito colateral³⁹ intolerável, a critério do seu médico.
Não é necessário ajustar a dose se você já tem 65 anos de idade ou mais.
Se você tiver insuficiência²⁷ dos rins²⁸ ou do fígado³⁰, não é necessário nenhum ajuste de dose. Pacientes com insuficiência²⁷ dos rins²⁸ grave devem ser cuidadosamente monitorados para reações adversas.
Ainda não há resultados conclusivos sobre a eficácia e a segurança de Erivedge® em crianças e adolescentes menores de 18 anos. Portanto, Erivedge® não deve ser utilizado por pacientes nessa faixa etária.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Se você perder uma dose planejada, por esquecimento ou por qualquer intercorrência, não tente repor essa dose. Aguarde até o horário previsto da dose seguinte e tome normalmente.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

A segurança de Erivedge® foi avaliada em mais de 2.300 pacientes e voluntários saudáveis em estudos clínicos. Os dados a seguir são referentes apacientes com carcinoma⁴ basocelular avançado tratados em estudos e que receberam pelo menos uma dose de Erivedge® maior ou igual a 150 mg (dose habitual de Erivedge®).
As reações adversas ao medicamento (RAMs) de ensaios clínicos⁴⁰ (Tabela 1) são listadas pelo Sistema de Classe de Órgãos (SOC) MedDRA. A categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte convenção: muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento), raro (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento), muito raro (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).

Tabela 1 – Resumo das reações adversas muito comuns e comuns em pacientes com CBC avançado tratados com Erivedge® em estudos clínicos

Termo Preferido MedDRA	Pacientes CBCa (n = 138) Qualquer grau* (%)	Frequência
Distúrbios gastrintestinais
Náuseas41	48 (34,8%)	Muito comum
Diarreia42	46 (33,3%)	Muito comum
Constipação43	32 (23,2%)	Muito comum
Vômitos44	23 (16,7%)	Muito comum
Dispepsia45 (má digestão46)	15 (10,9%)	Muito comum
Dor abdominal	9 (6,5%)	Comum
Dor na parte superior do abdome47	8 (5,8%)	Comum
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga48	65 (47,1%)	Muito comum
Astenia49 (fraqueza)	12 (8,7%)	Comum
Exames complementares de diagnóstico50
Redução de peso	69 (50,0%)	Muito comum
Aumento de enzimas hepáticas32**	8 (5,8%)	Comum
Aumento de creatinina51 fosfoquinase sanguínea	3 (2,2%)	Comum
Distúrbios do metabolismo31 e nutrição52
Redução do apetite	41 (29,7%)	Muito comum
Desidratação53	7 (5,1%)	Comum
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo54
Espasmos55 musculares (contrações fortes)	103 (74,6%)	Muito comum
Artralgia56 (dor nas articulações57)	23 (16,7%)	Muito comum
Dor nas extremidades	14 (10,1%)	Muito comum
Dor nas costas58	13 (9,4%)	Comum
Dor musculoesquelética no peito59	11 (8,0%)	Comum
Mialgia60 (dor muscular)	10 (7,2%)	Comum
Dor na lateral do tronco	5 (3,6%)	Comum
Dor musculoesquelética	5 (3,6%)	Comum
Distúrbios do sistema nervoso61
Disgeusia62 (alteração do paladar63)	81 (58,7%)	Muito Comum
Ageusia (perda do paladar63)	15 (10,9%)	Muito Comum
Hipogeusia (diminuição do paladar63)	12 (8,7%)	Comum
Distúrbios reprodutivos e mamários
Amenorreia64 (ausência ou sensação anormal da menstruação65)***	3 (30%)	Muito Comum
Distúrbios da pele3 e do tecido subcutâneo66
Alopecia67 (perda de pelos e cabelos)	91 (65,9%)	Muito Comum
Madarose (perda de cílios68 ou da sobrancelha)	7 (5,1%)	Comum
Crescimento anormal de pelos	6 (4,3%)	Comum

MedDRA: Dicionário Médico para Atividades Regulatórias.
NCI-CTCAE v3.0 (National Cancer² Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events): critério comum de terminologia para reações adversas.
** O aumento de enzimas hepáticas³² inclui os seguintes termos preferíveis para os eventos adversos relatados: aumento de enzimas hepáticas³², aumento de aspartato aminotransferase (AST), anormalidade no teste de função hepática³⁶, aumento de fosfatase alcalina⁶⁹ no sangue²³, aumento de gama-glutamil transferase (GGT) e aumento de bilirrubina⁷⁰ no sangue²³.
*** Dos 138 pacientes com CBC avançado, 10 eram mulheres com possibilidade de engravidar. Dentre essas mulheres, observou-se amenorreia⁶⁴ em 3 pacientes (30%).

Tabela 2 – Resumo das reações adversas de graus 3 e 4 em pacientes tratados com Erivedge® em estudos clínicos

Termo Preferido MedDRA	Pacientes CBCa (n = 138) Grau 3* (%)	Grau 4* (%)
Distúrbios gastrintestinais
Diarreia42	3 (2,2%)	0
Dor abdominal	1 (0,7%)	0
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga48	8 (5,8%)	1 (0,7%)
Astenia49 (fraqueza)	3 (2,2%)	0
Exames complementares de diagnóstico50
Redução de peso	14 (10,1%)	0
Aumento de enzimas hepáticas32	2 (1,4%)	0
Aumento de creatinina51 fosfoquinase sanguínea	0	2 (1,4%)
Distúrbios do metabolismo31 e nutrição52
Redução do apetite	3 (2,2%)	0
Desidratação53	2 (1,4%)	0
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo54
Espasmos55 musculares (contrações fortes)	7 (5,1%)	0
Artralgia56 (dor nas articulações57)	1 (0,7%)	0
Dor nas extremidades	1 (0,7%)	0
Dor nas costas58	2 (1,4%)	0
Mialgia60 (dor muscular)	1 (0,7%)	0
Distúrbios reprodutivos e mamários
Amenorreia64 (ausência ou sensação anormal da menstruação65)**	2 (20%)	0

NCI-CTCAE v3.0.
** Dos 138 pacientes com CBC avançado, 10 eram mulheres com possibilidade de engravidar. Dentre essas mulheres, observou-se amenorreia⁶⁴ grau 3 em 2 pacientes (20%).

Em geral, o perfil de segurança entre pacientes com carcinoma⁴ basocelular com metástases⁷¹ e localmente avançado foi compatível.

Alterações laboratoriais
Durante o uso de Erivedge®, as alterações laboratoriais Grau 3 não foram comuns e não houve nenhuma alteração Grau 4 (a mais grave). Alterações laboratoriais que mudaram do valor inicial até o Grau 3 foram: redução do sódio (em 7 pacientes), redução do potássio (em 2 pacientes) e aumento da ureia⁷² (em 3 pacientes).

Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas com a exposição à droga após a comercialização de Erivedge® (Tabela 3), com base em relatórios de Estudos Iniciados pelo Investigador e casos de literatura:

Tabela 3 – Reações adversas ao medicamento Experiência pós-comercialização

Termo Preferido MedDRA	Frequência
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo54 Fusão prematura das epífises1	Desconhecida
Distúrbios endócrinos Puberdade precoce2	Desconhecida
Distúrbios hepatobiliares73 Lesão74 hepática36 induzida por medicamentos	Desconhecida

¹Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo⁵⁴: fusão prematura das epífises²⁰ (vide item “O que devo saber antes de usar este medicamento?”)
²Vide itens “O que devo saber antes de usar este medicamento? - Efeitos sobre o desenvolvimento pós-natal e Uso pediátrico”.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?