Rupafin

(Bula do profissional de saúde)

Este medicamento é destinado ao tratamento sintomático³ da rinite⁴ alérgica sazonal ou perene e na urticária⁵ crônica idiopática⁶.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Após análise dos ensaios clínicos⁷ fase III realizados com a rupatadina versus placebo⁸ em pacientes com rinite⁴ alérgica sazonal (1.368 pacientes foram observados) os resultados mostraram que a eficácia de rupatadina é significativamente superior ao placebo⁸. As doses de 10 e 20 mg de rupatadina foram mais eficazes e as porcentagens de abandono do tratamento foram significativamente inferiores (2,3% e 3,4%, respectivamente) em relação às outras dosagens investigadas. Nos estudos clínicos com voluntários, doses isoladas de 10 a 80 mg de rupatadina produziram uma significativa redução do eritema⁹ induzido por histamina¹⁰, quando comparado com o placebo⁸. Na dose recomendada de 10 mg, o início de ação da atividade anti-histamínica ocorreu em 15 minutos e perdurou por 24 horas.

Na rinite⁴ alérgica sazonal (SAR) a rupatadina nas doses de 10 mg e 20 mg obtiveram melhora superior (p<0,05) dos sintomas¹¹ nasal e ocular do SAR em comparação com o placebo⁸.

Outro estudo demonstrou os efeitos inibitórios da rupatadina sobre o rubor induzido pelo fator de agregação plaquetária (PAF) e pela histamina¹⁰ foram significativamente maiores em comparação ao placebo⁸. Tanto a magnitude (58 a 91%), quanto à duração (24 a 72 horas) da supressão do rubor pela rupatadina foram dose-dependente.

Uma meta-análise de Izquierdo I e colaboradores, que compreendeu 10 estudos clínicos, reunindo 2076 portadores de rinite⁴ alérgica sazonal e perene, mostrou que o tratamento com o fumarato de rupatadina, comparado ao placebo⁸, teve uma redução dos sintomas¹¹ (expresso em DTSSm), em relação ao basal, de 55,6% (2,5 mg) até 58% (20 mg).

Em outro estudo placebo⁸-controlado em portadores de urticária⁵ crônica idiopática⁶, a rupatadina foi eficaz na redução da média do escore de prurido¹², do início até o término do período de tratamento de 4 semanas (57,5% para a rupatadina e 44,9% para o placebo⁸). Mais um estudo com rupatatina 10 e 20 mg uma vez ao dia comparado com placebo⁸ para o controle dos sintomas¹¹ e qualidade de vida dos pacientes com urticária⁵ idiopática⁶ crônica foi realizado, com duração de 6 semanas. O escore médio de prurido¹² foi reduzido do começo ao fim das seis semanas de tratamento com rupatadina 10 e 20 mg, comparada com placebo⁸ (59,5 e 66,1% com p<0,05 e p<0,001, respectivamente). A eficácia pôde ser observada após a primeira dosagem de rupatadina e ambas as dosagens de 10 e 20 mg tiveram um rápido início de ação versus placebo⁸.

O número médio de pápulas¹³ diminuiu significativamente mais sua extensão com rupatadina 10 e 20 mg (54,3% e 57%, respectivamente) do que com o placebo⁸ (39,7%; p<0,05) durante o período de 4 semanas, com uma tendência positiva em seis semanas de tratamento.

A rupatadina 20 mg melhorou o DLQI (índice de qualidade de vida) desde o início para 26,6% (p<0,005) e 29,2% (p<0,005) durante o período de 4 e 6 semanas, respectivamente. Além, de melhorar significativamente o escore da escala visual analógica para o desconforto geral. Enfim, rupatadina 10 mg e 20 mg são rápidos, duradouros, eficazes e bem tolerados na opção de tratamento de pacientes com urticária⁵ crônica idiopática⁶ de moderada a grave.

Foi realizado um ensaio clínico comparativo entre rupatadina 10 mg, ebastina 10 mg e placebo⁸, para rinite⁴ alérgica sazonal em que a rupatadina mostrou-se significativamente superior, tanto em relação ao escore total dos sintomas¹¹ (22% menor para rupatadina do que para a ebastina), como em relação à rinorreia¹⁴, prurido¹² nasal, espirros e epífora. Mesmo que a diferença entre os dois tratamentos ativos não tenha sido estatisticamente significativa, somente a rupatadina foi significativamente melhor quanto à variabilidade principal (em relação ao placebo⁸), refletindo que a média de pontos do escore na rupatadina foi uniformimente inferior que a ebastina e o placebo⁸. A maior diferença entre os grupos de tratamento ativo e placebo⁸ foi para rinorreia¹⁴ (rupatadina versus placebo⁸, p<0,001; ebastina versus placebo⁸, p<0,005). Em outro estudo em pacientes com rinite⁴ perene, tanto a rupatadina como a ebastina mostraram-se significativamente superiores ao placebo⁸, no que diz respeito tanto a pontuação do escore total como em relação aos sintomas¹¹ avaliados. A rupatadina mostrou-se mais eficaz, em relação ao placebo⁸, quanto ao prurido¹² nasal, espirros e epifora, enquanto a ebastina foi superior em relação ao prurido¹² nasal. Na avaliação geral, ambas as medicações foram melhores que o placebo⁸, mas somente a rupatadina apresentou melhora dos sintomas¹¹ com valores estatísticamente significantes quando comparada ao placebo⁸ (p<0,05).

Um estudo duplo-cego¹⁵, multicêntrico, randomizado¹⁶ e controlado, realizado por Saint Martin F e colaboradores, teve a participação de 347 pacientes. Verificou-se que dentre os pacientes com 2 semanas de tratamento com Rupafin 10 mg ao dia, 36,9% destes apresentavam o grau máximo no escore de avaliação global de eficácia, o que corresponderia à ausência de sintomas¹¹ clínicos. Enquanto que 28,6% daqueles que utilizaram a loratadina 10 mg ao dia se enquadravam na mesma situação.

Outro estudo comparou rupatadina nas dosagens de 10 e 20 mg, loratadina 10 mg, e placebo⁸. Os resultados mostraram que a média de PDmax durante 28 dias de tratamento para a rupatadina e para a loratadina foram muito melhores do que para o placebo⁸ (34,1%). A média de valores superiores de PDmax foi observada para a rupatadina 20 mg (50,4%) e foi ligeiramente maior do que para rupatadina 10 mg (48,7%) e loratadina 10 mg (48,6%). Em um ensaio, porém este não controlado em rinite⁴ sazonal, houve obtenção similar de resultados tanto para 10 e 20 mg de rupatadina, como para 10 mg de cetirizina.

Já outro estudo fez a observação de 308 pacientes com rinite⁴ perene em 35 centros, sendo que os tratamentos ativos (10 e 20 mg de rupatadina e 10 mg de cetirizina) mostraram ser significativamente superiores ao placebo⁸ (p<0,0001), sem diferenças significativas entre os tratamentos tanto quanto ao escore total como em relação aos sintomas¹¹ individuais. Recentemente foram conduzidos estudos para avaliar a eficácia da rupatadina em pacientes com rinite⁴ alérgica moderada. Os pacientes foram randomizados para tratamento com rupatadina 10 mg, cetirizina 10 mg ou placebo⁸ por 12 semanas e a rupatadina, , reduziu o escore basal dos sintomas¹¹ totais estatisticamente mais do que o placebo⁸ (p=0,008), enquanto a cetirizina não reduziu. A eficácia da rupatadina e da cetirizina foram comparadas em outro estudo com 10 mg/dia por duas semanas em pacientes com SAR. Os dois grupos obtiveram resultados similares nos valores médios do DTSSm. Porém, já na avaliação da eficácia total no 7º dia, o estudo revelou que houve melhora significativa de 93,3% nos pacientes do grupo da rupatadina e 83,7% no grupo da cetirizina (p=0,022). Este estudo sugere um efeito mais rápido da rupatadina, em 81,1% dos pacientes que tiveram sintomas¹¹ insignificantes ou ausentes de coriza¹⁷ versus 68,6% no grupo da cetirizina.

O extenso programa de análise clínica submetido à rupatadina demonstrou claramente a sua eficácia clínica tanto na rinite⁴ sazonal como na perene na dose de 10 mg diários, dose recomendada para o produto. Foi comprovado, ainda, que a rupatadina é ao menos tão eficaz quanto outros anti-histamínicos de 2ª geração, incluindo a ebastina, a cetirizina e a loratadina, frente aos quais apresentou algumas vantagens pontuais de eficácia clínica nas condições dos ensaios clínicos⁷.

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CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacológicas

O fumarato de rupatadina é um anti-histamínico potente, pertencente ao grupo piperidínico, de rápido início de ação (15 minutos) e duração prolongada (24 horas) que, além de sua atividade periférica anti-histamínica, tem também uma importante ação bloqueadora periférica do PAF (ação anti-inflamatória) e uma ação antialérgica (inibição da quimiotaxia¹⁸ de eosinófilos¹⁹ e monócitos²⁰, degranulação dos mastócitos²¹ e da liberação do TNF-α).

Farmacodinâmica: O perfil farmacodinâmico da rupatadina se compara favoravelmente aos anti-histamínicos de 2ª geração e aos antagonistas seletivos do PAF. Alguns dos metabólitos²² da rupatadina contribuem para o efeito anti-histamínico, provavelmente aumentando a duração da ação. A atividade antialérgica foi avaliada em várias espécies animais (camundongos, ratos, cobaias e cães) e situações (anafilaxia²³ ativa versus passiva e anafilaxia²³ sistêmica versus tópica). Várias atividades adicionais, tais como a inibição da degranulação de mastócitos²¹, efeitos sobre os neutrófilos²⁴ e migração de eosinófilos¹⁹ com inibição da liberação de TNF-α também foram descritos. O perfil da rupatadina no SNC²⁵ é semelhante ao dos anti-histamínicos de 2ª geração e é distinto dos anti-histamínicos sedantes. Nenhum risco de efeitos anticolinérgicos pode ser esperado nas doses terapêuticas. Nas doses terapêuticas, não são esperados efeitos cardiovascular e mais importante, estudos in vitro e in vivo não identificaram qualquer potencialidade no prolongamento do QT pela administração da rupatadina.

Farmacocinética: Absorção: A rupatadina é rapidamente absorvida após a administração oral, com um tmax de aproximadamente 0,75 horas após a ingestão. A Cmax média foi de 2,2 ng/ml após uma dose oral única de 10 mg e 4,6 ng/ml após uma dose oral única de 20 mg. A farmacocinética da rupatadina foi linear para uma dose entre 10 e 40 mg. Após uma dose de 20 mg, uma vez ao dia, por 7 dias, a Cmax média foi de 2,0 ng/ml. A concentração plasmática seguiu uma queda bi-exponencial com uma meia-vida média de eliminação de 5,9 horas. A taxa de ligação da rupatadina às proteínas²⁶ plasmáticas foi de 98,5 – 99%. Como a rupatadina nunca foi administrada em humanos através da via intravenosa, nenhum dado está disponível sobre sua biodisponibilidade absoluta.

Distribuição: A rupatadina é distribuída em tecidos (nenhum acúmulo específico) e altamente ligada às proteínas²⁶ plasmáticas. É extensamente metabolizada no fígado²⁷, principalmente pela CYP3A4. Assim, interações com inibidores da CYP3A4 podem ser esperadas.

Metabolismo²⁸ e excreção: As vias metabólicas foram identificadas. Nenhuma interação clinicamente relevante devido aos efeitos da rupatadina sobre o sistema CYP450 é esperada. A principal via de eliminação é pelas fezes, embora haja também excreção renal²⁹. Em um estudo de excreção em humanos usando 40 mg de 14C-rupatadina, 34,6% da radioatividade administrada foi recuperada na urina³⁰ e 60,9% nas fezes coletadas por 7 dias. A rupatadina passa por um metabolismo²⁸ pré-sistêmico³¹ considerável quando administrada por via oral. A quantidade de substância ativa inalterada, encontrada na urina³⁰ e nas fezes, foi insignificante. Isto significa que a rupatadina é quase completamente metabolizada. Alguns dos metabólitos²² (desloratadina e seus metabólitos²² hidroxilados) possuem uma atividade anti-histamínica e podem contribuir parcialmente para a eficácia global do fármaco³², mantendo a atividade por até 24 horas.

Grupos específicos de pacientes: Foram comparados os resultados entre indivíduos jovens e idosos em um estudo com voluntários sadios. Os valores para AUC³³ e Cmax para a rupatadina foram mais altos no grupo idoso do que no jovem. Isto provavelmente devido a uma redução da 1ª passagem hepática³⁴ no processo de metabolização nos indivíduos idosos. Não foram observadas essas diferenças com os metabólitos²² da rupatadina. A média da meia-vida de eliminação da rupatadina foram 8,7 horas para os mais velhos e de 5,9 horas para o outro grupo. Como esses resultados não foram clinicamente significativos, tanto para a rupatadina como seus metabólitos²², podemos concluir que não há necessidade de reajuste de dose quando é utilizada a rupatadina 10 mg ao dia em pacientes idosos.

CONTRAINDICAÇÕES

Rupafin não deve ser administrado aos pacientes que apresentam hipersensibilidade à rupatadina ou a qualquer outro componente da fórmula.

O uso deste medicamento não é recomendado em portadores de doença nos rins³⁵ e no fígado²⁷.

Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos de idade.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Embora os estudos clínicos mostrem que o Rupafin é seguro em até 4 vezes a sua dose terapêutica³⁶, não é recomendado o seu uso em combinação com cetoconazol, eritromicina ou outro inibidor potencial da isoenzima CYP3A4 do citocromo P450, uma vez que estas substâncias ativas aumentam as concentrações plasmáticas da rupatadina. Rupafin deve ser utilizado com cautela em pacientes acima de 65 anos, apesar dos estudos clínicos não mostrarem nenhuma alteração na eficácia ou segurança. Não pode ser excluída a possibilidade de uma maior sensibilidade em indivíduos idosos, devido ao pequeno número de pacientes estudados nessa faixa etária. Não há dados que indiquem a necessidade de ajuste de dose.

Num estudo com voluntários saudáveis para comparar os resultados em pacientes adultos jovens e idosos, os valores para AUC³³ e Cmax para a rupatadina foram mais altos nos idosos do que nos adultos jovens. Isso ocorre, provavelmente, devido a uma diminuição do metabolismo²⁸ hepático de primeira passagem nos idosos. Estas diferenças não foram apreciáveis nos metabólitos²² analisados. A de meia-vida média de eliminação da rupatadina nos idosos e nos jovens voluntários foi de 8,7 horas e 5,9 horas, respectivamente. Como estes resultados não foram clinicamente significativos, concluiu- se que não é necessário fazer nenhum ajuste ao utilizar uma dose de 10 mg nos idosos. Deve-se reconsiderar o seu uso em menores de 12 anos e em portadores de insuficiência renal³⁷ e hepática³⁴ devido à ausência de estudos nessas populações.

Rupafin não sofre influência de alimentos ou de bebida alcoólica. Sua administração com suco de toranja (grapefruit) não é recomendada. Num estudo avaliando a atividade periférica anti-H1 e a atividade sobre o sistema nervoso central³⁸ (SNC²⁵) de doses únicas orais crescentes, Rupafin (10, 20, 40 e 80 mg) em voluntários sadios mostrou que nas concentrações de 10 e 20 mg não foram observados efeitos sedativos ou prejudiciais sobre o SNC²⁵. Após o uso de 40 mg, apenas um pequeno prejuízo foi observado (p=0,04) em alguns testes psicomotores. Ainda, os testes de desempenho psicomotor³⁹ mostraram prejuízo significativo de magnitude semelhante somente após 80 mg de rupatadina (p=0,02) e de hidroxizina a 25 mg (p=0,01), em estudo com participação também de placebo⁸. Nenhum efeito periférico anticolinérgico foi detectado em qualquer um dos tratamentos avaliados. A fim de avaliar se o Rupafin apresenta eventos adversos cardiotóxicos, vários experimentos foram conduzidos in vitro e, especialmente in vivo. Em suma, nenhum efeito eletrocardiográfico foi observado em qualquer das espécies animais (estudos realizados em cães, cobaias e macacos Rhesus – estas espécies apresentam efeitos farmacodinâmicos e farmacocinéticos quase que similares à espécie humana) em doses de rupatadina 100 vezes ou mais a dose recomendada para seres humanos (≤ 0,2 mg/kg). Todos esses resultados indicam que o Rupafin apresenta ampla margem de segurança em relação ao sistema cardiovascular⁴⁰ e se comporta muito diferente da terfenadina e do astemizol. Entretanto, a rupatadina deve ser utilizada com cautela em pacientes com prolongamento do intervalo QT conhecido, portadores de hipocalemia⁴¹ e pacientes sob condições arritmogênicas como bradicardia⁴² clinicamente significativa e isquemia⁴³ miocárdica aguda.

Como o Rupafin nunca foi administrado em humanos pela via intravenosa, não há dado disponível sobre sua biodisponibilidade absoluta. Portanto, não é recomendado o seu uso por outra via além da oral.

Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas

Um estudo com o Rupafin na dose de 10 mg de rupatadina, não apresentou efeitos clinicamente significativos na função psicomotora⁴⁴. Entretanto, como qualquer anti-histamínico, durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Gravidez⁴⁵ e Lactação⁴⁶

Categoria de risco na gravidez⁴⁵: B

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há dados disponíveis sobre a administração de Rupafin na gravidez⁴⁵. Estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos no que se refere à gravidez⁴⁵, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal.

Não há estudos clínicos controlados que forneçam informações se a rupatadina é excretada no leite materno. Mulheres que estão amamentando não devem utilizar a rupatadina a menos que o benefício potencial para a mãe supere o risco potencial para a criança.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A literatura cita as seguintes interações medicamentosas, apesar de não possuírem significância clínica de gravidade mensurada.

Interação medicamento-medicamento

Medicamento: cetoconazol ou eritromicina
Efeitos na interação: aumentou a exposição sistêmica da rupatadina em 10 vezes e em 2 a 3 vezes, respectivamente. Essas modificações não foram associadas com efeitos sobre o intervalo QT ou aumento nas reações adversas em comparação com os compostos utilizados isoladamente. No entanto, não é recomendado o uso da rupatadina com esses medicamentos ou outros inibidores da isoenzima CYP3A4.
Estudos de interação in vivo com outras substâncias além do cetoconazol e da eritromicina não foram realizados.

Interação medicamento-alimentos

Alimento: Suco de toranja (grapefruit)
Efeito na interação: aumenta em 3,5 vezes a exposição sistêmica da rupatadina. Dessa forma, não é recomendada a ingestão da rupatadina junto com toranja (grapefruit).

Rupafin não sofre influência de outros alimentos.

Interação medicamento-substância química

Substância química: Álcool
Efeitos na interação: Estudo clínico sobre o uso concomitante de Rupafin 10 mg uma vez ao dia com bebida alcoólica, mostrou que as alterações psicomotoras foram semelhantes àquelas produzidas pelo uso isolado do álcool, não mostrando efeito potencializador do álcool.

Interação medicamento-exame laboratorial

Exame laboratorial: teste alérgico.
Efeito da interação: os anti-histamínicos como o Rupafin, podem impedir ou diminuir as reações que seriam positivas e indicativas da presença de alergia⁴⁷.
Você deve interromper o tratamento com anti-histamínicos, como Rupafin, aproximadamente 48 horas antes de fazer qualquer teste alérgico de pele⁴⁸.

Exames laboratoriais: CPK sanguínea, ALT e AST e outros exames da função hepática³⁴.
Efeito da interação: Alguns estudos clínicos relataram alterações laboratoriais consideradas de incidência⁴⁹ incomum (entre 1/1000 e 1/100): aumento da CPK sanguínea, aumento da ALT e AST e valores anormais da função hepática³⁴.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Conservar em temperatura ambiente (entre 15–30°C). Proteger da luz e umidade. Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 24 meses a contar da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

O comprimido de Rupafin é circular e biconvexo, liso de ambos os lados e de cor salmão.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

O comprimido de Rupafin deve ser administrado por via oral com quantidade suficiente de líquido (aproximadamente meio copo), podendo ser junto às refeições. Não ingerir com suco de toranja (grapefruit).

Adultos ou crianças com idade acima de 12 anos: a dose recomendada é de 10 mg (um comprimido), via oral, uma vez ao dia, com ou sem alimentos.

Idosos: Rupafin deve ser utilizado com cautela em idosos. Não há dados que indiquem a necessidade de ajuste de dose.

No caso de esquecimento, não se deve dobrar a dose. O comprimido deve ser administrado o mais breve possível e então continuar no esquema posológico usual.

Dose máxima diária de 10 mg de rupatadina.

REAÇÕES ADVERSAS

Efeitos Dermatológicos

• Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): rash⁵⁰ cutâneo⁵¹.

Efeitos Endócrinos/Metabólicos

• Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): aumento de apetite.

Efeitos Gastrintestinais

• Reação muito comum (> 1/10): xerostomia⁵²
• Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): obstipação⁵³, dor no abdômen superior ao andar, diarreia⁵⁴, indigestão, náusea⁵⁵, vômito⁵⁶, pirose⁵⁷, polidipsia⁵⁸.

Efeitos Hepáticos

• Reação comum (> 1/100 e < 1/10): anormalidades na função hepática³⁴

Efeitos Musculoesqueléticos

• Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): artralgia⁵⁹, mialgia⁶⁰, dorsalgia.

Efeitos Neurológicos

• Reação comum (> 1/100 e < 1/10): astenia⁶¹, sonolência, fadiga⁶², cefaleia⁶³.

Efeitos Psiquiátricos

• Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): irritabilidade.

Efeitos Respiratórios

• Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): epistaxe⁶⁴, secura nasal, faringite⁶⁵, tosse, dor em faringe⁶⁶ e laringe⁶⁷ e rinite⁴.

Outros

• Reação comum (> 1/100 e < 1/10): mal-estar
• Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): aumento de CPK sérico, aumento de ALT e AST

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

SUPERDOSE