Alecensa

(Bula do profissional de saúde)

INDICAÇÕES

Alecensa® está indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer³ de pulmão⁴ de não pequenas células⁵ (CPNPC) positivo para quinase do linfoma⁶ anaplásico⁷ (ALK) localmente avançado ou metastático.

Alecensa® está indicado para o tratamento de pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático positivo para ALK que tenham progredido durante o uso de crizotinibe, ou que sejam intolerantes a ele.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação: Alectinibe é um inibidor altamente seletivo e potente dos receptores tirosina²² quinase ALK e RET. Em estudos não clínicos, a inibição da atividade de tirosina²² quinase ALK levou ao bloqueio de vias de sinalização downstream que incluem STAT 3 e PI3K/AKT e induz morte celular tumoral (apoptose²³).

Alectinibe demonstrou atividade in vitro e in vivo contra formas mutantes de ALK, que incluíram mutações responsáveis pela resistência ao crizotinibe. O principal metabólito²⁴ de alectinibe (M4) apresentou potência e atividade semelhantes in vitro.

Com base nos dados não clínicos, alectinibe não é um substrato da glicoproteína P (P-gp) ou da Proteína de Resistência ao Câncer³ de Mama²⁵ (BCRP), que são transportadores de efluxo na barreira hematoencefálica, e é, portanto, capaz de se distribuir e ser retido dentro do sistema nervoso central¹⁰. Alectinibe induziu regressão tumoral em modelos não clínicos de xenoenxerto em camundongo, o que inclui atividade antitumoral no cérebro²⁶ e sobrevida¹² prolongada em modelos de tumor²⁷ intracraniano em animais.

Propriedades Farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos de alectinibe e de seu principal metabólito²⁴ ativo (M4) foram caracterizados em pacientes que apresentam CPNPC ALK positivo e em indivíduos saudáveis. As médias geométricas (coeficiente de variação %) de Cmax (concentração máxima), Cmin (concentração mínima) e ASC0-12hr (área sobre a curva de zero a doze horas) do alectinibe em estado de equilíbrio foram aproximadamente 665 ng/mL (44,3%), 572 ng/mL (47,8%) e 7430 ng*h/mL (45,7%), respectivamente. As médias geométricas de Cmax, Cmin e ASC0-12h em estado de equilíbrio do M4 foram aproximadamente 246 ng/mL (45,4 %), 222 ng/mL (46,6 %) e 2810 ng*h/mL (45,9 %), respectivamente.

Absorção: Depois da administração oral de 600 mg duas vezes ao dia com alimentos em pacientes que apresentam CPNPC ALK positivo, alectinibe foi rapidamente absorvido, atingiu Tmax depois de aproximadamente 4 (quatro) a 6 (seis) horas.

O estado de equilíbrio de alectinibe foi atingido em torno do Dia 7 com administração contínua da dosagem de 600 mg duas vezes ao dia e permaneceu estável desde então. A razão de acúmulo de médias geométricas estimada

por análise da população farmacocinética (PK) para o esquema de 600 mg duas vezes ao dia é 5,6. A análise da população PK apoia a proporcionalidade da dose do alectinibe no intervalo de doses de 300 a 900 mg com alimentos.

A biodisponibilidade absoluta do alectinibe foi de 36,9% (IC de 90%: 33,9%, 40,3%) com alimentos em participantes de pesquisa saudáveis.

Após uma única administração oral de 600 mg com uma refeição rica em gorduras e rica em calorias²⁸, a exposição aumentou em 3 vezes em relação às condições de jejum (razão de médias geométricas [IC de 90%] de alectinibe combinado e M4: Cmax: 3,31 [2,79 – 3,93], ASCinf: 3,11 [2,73 – 3,55].

Distribuição: Alectinibe e seu principal metabólito²⁴ M4 são altamente ligados às proteínas²⁹ plasmáticas humanas (> 99%), independentemente da concentração da droga. A média das taxas de concentração no sangue³⁰ e no plasma³¹ humano de alectinibe e M4 in vitro é 2,64 e 2,50, respectivamente, em concentrações clinicamente relevantes.

A média geométrica do volume de distribuição em estado de equilíbrio (Vss) de alectinibe depois de administração IV foi de 475L, que indicou extensa distribuição para os tecidos.

Metabolismo³²: Estudos de metabolismo³² in vitro mostraram que a CYP3A4 é a principal isozima CYP mediando o alectinibe e seu principal metabólito²⁴, M4. Estima-se que contribua com 40% a 50% do metabolismo³² de alectinibe nos hepatócitos humanos. Resultados do estudo de balanço de massa humano demonstraram que alectinibe e M4 foram as principais moléculas circulantes no plasma³¹, sendo que alectinibe e M4 juntos constituíram aproximadamente 76% da radioatividade total no plasma³¹. A média geométrica da razão metabólito²⁴/droga original em estado de equilíbrio é de 0,399.

Eliminação: Após a administração de uma dose única de alectinibe marcado com 14C, administrado via oral em indivíduos saudáveis, a maior parte da radioatividade foi excretada nas fezes (recuperação média de 97,8%, intervalo de 95,6% a 100%) com excreção mínima na urina³³ (recuperação média de 0,46%, intervalo de 0,30% a 0,60%). Nas fezes, 84% e 5,8% da dose foi excretada como alectinibe inalterado ou M4, respectivamente.

Com base em uma análise de população PK, a depuração (clearance) aparente (CL/F) de alectinibe foi de 81,9 L/hora. A média geométrica da meia-vida de eliminação individual estimada de alectinibe foi de 32,5 horas. Os valores correspondentes para M4 foram 217 L/hora e 30,7 horas, respectivamente.

Farmacocinética em populações especiais

População pediátrica: Não foram conduzidos estudos, a fim de investigar a farmacocinética de Alecensa® nesta população.

População geriátrica: A idade não tem um efeito sobre a exposição a Alecensa® (vide item “8. Posologia e Modo de Usar - Instruções Especiais de Posologia”).

Insuficiência renal³⁴: Quantidades insignificantes de alectinibe e o metabólito²⁴ ativo M4 são excretados inalterados na urina³³ (< 0,2% da dose). Os dados obtidos em pacientes que apresentam insuficiência renal³⁴ leve e moderada mostram que a farmacocinética de alectinibe não é afetada de forma significativa na insuficiência renal³⁴. Nenhum estudo farmacocinético formal foi conduzido e não foi coletado nenhum dado de população PK em pacientes que apresentam insuficiência renal³⁴ grave; no entanto, como a eliminação de alectinibe através do rim³⁵ é insignificante, não é necessário nenhum ajuste de dose na insuficiência renal³⁴ (vide item “8. Posologia e Modo de Usar - Instruções Especiais de Posologia”).

Insuficiência hepática³⁶: Como a eliminação de alectinibe dá-se predominantemente por meio do metabolismo³² no fígado³⁷, o comprometimento hepático pode aumentar a concentração plasmática de alectinibe e/ou de seu principal metabólito²⁴ ativo, o M4. Com base em uma análise farmacocinética populacional, as exposições a alectinibe e M4 foram semelhantes em pacientes que apresentam comprometimento hepático leve (bilirrubina³⁸ total basal menor ou igual a LSN e AST basal maior do que LSN ou bilirrubina³⁸ total basal maior do que 1,0 a 1,5 vez LSN e qualquer AST basal) e função hepática³⁹ normal (bilirrubina³⁸ total menor ou igual a LSN e AST menor ou igual a LSN).

Após a administração de uma dose oral única de 300 mg de alectinibe em indivíduos com insuficiência hepática³⁶ moderada (Child-Pugh B), a exposição combinada de alectinibe e M4 foi modestamente aumentada em comparação com indivíduos saudáveis (relação da média geométrica [Intervalo de confiança de 90%] para moderado / saudável: Cmax: 1,16 [0,786 - 1,72], AUCinf: 1,36 [0,947 - 1,96]). A administração de uma dose oral única de 300 mg de alectinibe em indivíduos com insuficiência hepática³⁶ grave (Child-Pugh C) resultou num aumento maior da exposição de alectinibe e M4 comparados com indivíduos saudáveis (relação da média geométrica [intervalo de confiança de 90%] para grave / saudável: Cmax: 0,981 [0,517 - 1,86], AUCinf: 1,76 [0,984 - 3,15]).

Nenhum ajuste de dose é requerido para Alecensa® em pacientes com insuficiência hepática³⁶ subjacente leve ou moderada. Pacientes com insuficiência hepática³⁶ subjacente grave devem receber uma dose de 450 mg administradas oralmente, duas vezes ao dia (dose diária total de 900 mg).

Segurança não clínica

Carcinogenicidade: Não foram realizados estudos de carcinogenicidade para estabelecer o potencial carcinogênico de Alecensa®.

Genotoxicidade: Alectinibe não foi mutagênico in vitro no ensaio de mutação⁴⁰ reversa bacteriana (Ames), mas induziu discreto aumento em aberrações numéricas no ensaio citogenético in vitro que utilizou células⁵ de Pulmão⁴ de Hamster Chinês (CHL) com ativação metabólica e micronúcleos em um teste de micronúcleo em uma medula óssea⁴¹ de rato. O mecanismo da indução de micronúcleo foi de segregação anormal de cromossomos⁴² (aneugenicidade), e não um efeito clastogênico sobre os cromossomos⁴².

Comprometimento da fertilidade: Não foram realizados estudos de fertilidade em animais para avaliar o efeito de Alecensa®. Não foram observados efeitos adversos sobre órgãos reprodutivos de machos e fêmeas em estudos de toxicologia geral conduzidos em ratos e macacos em exposições iguais ou maiores do que 2,6 e 0,5 vezes, respectivamente, da exposição humana com base na ASC na dose recomendada, de 600 mg duas vezes ao dia.

Toxicidade⁴³ reprodutiva: Em estudos com animais, uma dose maternal de alectinibe equivalente a 2,7 vezes a dose humana recomendada, de 600 mg duas vezes ao dia (com base em ASC) causou perda embriofetal (abortamento⁴⁴) em coelhas prenhes. A mesma dose equivalente administrada a ratas prenhes resultou em fetos pequenos com ossificação retardada e discretas anormalidades dos órgãos.

Outros

Alectinibe absorve a luz UV entre 200 e 400 nm e demonstrou potencial fototóxico em um teste de fotossegurança in vitro em cultura de fibroblastos⁴⁵ murinos depois de irradiação UVA.

Órgãos-alvo tanto em ratos quanto em macacos com exposições clinicamente relevantes nos estudos de toxicologia de dose repetida incluíam, entre outros, o sistema eritroide, trato gastrintestinal e sistema hepatobiliar⁴⁶.

Foi observada uma morfologia eritrocitária anormal em exposições iguais ou maiores que 10 a 60% da exposição humana por ASC na dose recomendada. A extensão de zona proliferativa em mucosa⁴⁷ GI nas duas espécies foi observada em exposições iguais ou maiores do que 20% a 120% da exposição ASC humana na dose recomendada. O aumento da fosfatase alcalina⁴⁸ (FA) hepática³⁹ e da bilirrubina³⁸ direta, bem como vacuolização/degeneração⁴⁹/necrose⁵⁰ do epitélio⁵¹ do ducto biliar e aumento / necrose⁵⁰ focal de hepatócitos foi observada em ratos e/ou macacos nas exposições iguais ou maiores do que 20% a 30% da exposição humana por ASC na dose recomendada.

Foi observado um efeito hipotensor discreto em macacos em exposições clinicamente relevantes próximas. Alectinibe atravessou a barreira hematoencefálica em ratos e foi retido dentro do tecido⁵² cerebral, com uma razão de concentração entre SNC¹¹ e plasma³¹ que variou de 0,9 a 1,5, 24 horas depois da administração.

CONTRAINDICAÇÕES

Alecensa® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a alectinibe ou a quaisquer de seus excipientes.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Gerais

Doença pulmonar intersticial⁵³ (DPI) / pneumonite⁵⁴: Casos de DPI/pneumonite⁵⁴ foram reportados em estudos clínicos com Alecensa® (vide item “9. Reações Adversas”). Os pacientes devem ser monitorados em relação a sintomas⁵⁵ pulmonares indicativos de pneumonite⁵⁴. Alecensa® deve ser imediatamente interrompido em pacientes diagnosticados com DPI/pneumonite⁵⁴ e deve ser definitivamente descontinuado se não for identificada nenhuma outra potencial causa de DPI/pneumonite⁵⁴ (vide item “8. Posologia e Modo de Usar”).

Hepatotoxicidade⁵⁶: Elevações na alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) acima de cinco vezes o limite superior do normal (LSN), bem como elevações de bilirrubina³⁸ maiores do que três vezes o LSN ocorreram em pacientes em estudos clínicos pivotais com Alecensa® (vide item “9. Reações Adversas”). A maior parte desses eventos ocorreu durante os primeiros três meses de tratamento. Nos estudos clínicos pivotais de Alecensa®, reportou-se que três pacientes que apresentam elevações graus 3-4 de AST/ALT apresentavam lesão⁵⁷ hepática³⁹ induzida por droga. Elevações concomitantes de ALT ou AST maiores ou iguais a três vezes o LSN e de bilirrubina³⁸ total maiores ou iguais a duas vezes o LSN com fosfatase alcalina⁴⁸ normal ocorreram em 1 paciente tratado em estudos clínicos com Alecensa®.

Função hepática³⁹, o que inclui ALT, AST e bilirrubina³⁸ total deve ser monitorada no período basal e depois a cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses de tratamento. Depois, o monitoramento deve ocorrer periodicamente, porque os eventos podem ocorrer depois dos três meses, com testes mais frequentes em pacientes que desenvolverem elevações de transaminase e bilirrubina³⁸. Com base na severidade da reação adversa à droga, suspenda Alecensa® e reinicie com uma dose reduzida ou descontinue definitivamente Alecensa®, conforme descrito na Tabela 06 (vide item “8. Posologia e Modo de Usar”).

Mialgia⁵⁸ grave e elevação de creatina fosfoquinase (CPK): Foi reportada mialgia⁵⁸ ou dor musculoesquelética em pacientes em estudos pivotais com Alecensa®, incluindo eventos Grau 3.

Ocorreram elevações de CPK em estudos pivotais com Alecensa®, incluindo eventos grau 3. O tempo mediano até a elevação Grau 3 de CPK foi de 14 dias nos estudos pivotais fase II (NP28761, NP28673). O tempo mediano até a elevação Grau 3 de CPK foi de 27,5 dias no estudo clínico pivotal fase III (BO28984) (vide item “9. Reações Adversas”).

Oriente os pacientes a reportar qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicada. Avalie os níveis de CPK a cada duas semanas no primeiro mês de tratamento e de acordo com a indicação clínica em pacientes reportando sintomas⁵⁵. Com base na severidade da elevação de CPK, suspenda Alecensa® e depois reinicie ou reduza a dose (vide item “8. Posologia e Modo de Usar”).

Bradicardia⁵⁹: Pode ocorrer bradicardia⁵⁹ sintomática⁶⁰ com Alecensa® (vide item “9. Reações Adversas”). A frequência cardíaca e a pressão arterial⁶¹ devem ser monitoradas conforme indicação clínica. A modificação da dose não é necessária em caso de bradicardia⁵⁹ assintomática (vide item “8. Posologia e Modo de Usar”). Se os pacientes apresentarem bradicardia⁵⁹ sintomática⁶⁰ ou eventos potencialmente fatais, as medicações concomitantes que reconhecidamente

provocam bradicardia⁵⁹, bem como as medicações anti-hipertensivas devem ser avaliadas e o tratamento com Alecensa® deve ser ajustado conforme descrito na Tabela 06 (vide itens “8. Posologia e Modo de Usar” e “6. Interações Medicamentosas - Substratos P-gp e BCRP”).

Fotossensibilidade

Foi reportada fotossensibilidade à luz solar durante administração de Alecensa® (vide item “9.Reações Adversas”). Os pacientes devem ser orientados a evitar exposição prolongada ao sol enquanto estiverem tomando Alecensa® e durante pelo menos 7 dias depois da descontinuação do tratamento. Os pacientes também devem ser orientados a usar filtro solar de amplo espectro para ultravioleta A (UVA) / ultravioleta B (UVB) e protetor labial (FPS ? 50) para ajudar na proteção contra potencial queimadura solar.

Toxicidade⁴³ embriofetal

Alecensa® pode provocar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Quando administrado em ratas e coelhas prenhes, alectinibe causou toxicidade⁴³ embriofetal. Pacientes do sexo feminino férteis ou mulheres férteis que sejam parceiras de pacientes do sexo masculino que recebem Alecensa® precisam utilizar métodos contraceptivos altamente efetivos durante o tratamento e durante pelo menos três meses depois da última dose de Alecensa® (vide item “5. Advertências e Precauções – Uso em Populações Especiais”).

Abuso e dependência de drogas

Não se aplica.

Capacidade para dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas.

Informações importantes sobre um dos componentes do medicamento

Este medicamento contém lactose¹. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose⁶², deficiência congênita⁶³ de lactase ou má absorção de glicose⁶⁴ e galactose⁶² não devem tomar este medicamento.

A dose diária de 1200 mg de Alecensa® contém 48 mg de SÓDIO, equivalente a 2,4% da dose máxima diária recomendada pela Organização Mundial da Saúde² (OMS) de 2 g de sódio para um adulto.

Uso em populações especiais

Contracepção⁶⁵: Pacientes do sexo feminino férteis ou mulheres férteis que sejam parceiras de pacientes do sexo masculino recebendo Alecensa® precisam usar métodos contraceptivos altamente efetivos durante o tratamento e pelo menos 3 meses depois da última dose de Alecensa®.

Gravidez⁶⁶ e Lactação⁶⁷

Categoria de risco na gravidez⁶⁶: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez⁶⁶.

Mulheres férteis precisam ser orientadas a evitar a gravidez⁶⁶ enquanto estiverem recebendo Alecensa®. Não foram realizados estudos clínicos de Alecensa® em gestantes. Com base em seu mecanismo de ação, Alecensa® podecaus ar dano fetal quando administrado a uma gestante.

Pacientes do sexo feminino ou mulheres que sejam parceiras de pacientes do sexo masculino que recebem Alecensa® que ficarem grávidas enquanto recebem Alecensa® ou durante os 3 (três) meses depois da última dose de Alecensa® precisam entrar em contato com seu médico e devem ser orientadas sobre o potencial dano ao feto⁶⁸.

Dados em animais: Em estudos feitos em animais, alectinibe causou toxicidade⁴³ embriofetal (vide item “3. Características Farmacológicas - Segurança Não Clínica”).

Trabalho de parto e parto: A segurança de Alecensa® durante o trabalho de parto e o parto não foi estabelecido.

Lactação⁶⁷: Não se sabe se Alecensa® é excretado no leite materno. Não foram conduzidos estudos para avaliar o impacto de Alecensa® sobre a produção do leite ou sua presença no leite materno. Como muitas drogas são excretadas no leite materno e por causa do potencial dano à criança, as mães devem ser orientadas a não realizar o aleitamento materno⁶⁹ enquanto estiverem recebendo Alecensa®.

Uso pediátrico: A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos com idade abaixo de 18 anos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico: Vide itens “8. Posologia e Modo de Usar - Instruções Especiais de Posologia” e “3. Características Farmacológicas - Farmacocinética em Populações Especiais”.

Insuficiência renal³⁴: Vide itens “8. Posologia e Modo de Usar - Instruções Especiais de Posologia” e “3. Características Farmacológicas - Farmacocinética em Populações Especiais”.

Comprometimento hepático: Vide itens “8. Posologia e Modo de Usar - Instruções Especiais de Posologia” e “3. Características Farmacológicas - Farmacocinética em Populações Especiais”.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Efeitos de alectinibe sobre outras drogas

Substratos CYP: Estudos in vitro indicam que nem alectinibe nem seu principal metabólito²⁴ ativo (M4) inibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6 em concentrações clinicamente relevantes. Alectinibe e M4 apresentam uma fraca inibição dependente do tempo de CYP3A4. In vitro, alectinibe apresenta um fraco potencial indutor de CYP3A4 e CYP2B6 em concentrações clínicas.

Resultados de um estudo clínico de interação medicamentosa em pacientes que apresentam CPNPC positivo para ALK demonstraram que múltiplas doses de alectinibe não tiveram nenhuma influência sobre a exposição de midazolam, um substrato CYP3A sensível. Portanto, não é necessário nenhum ajuste da dose para substratos CYP3A administrados concomitantemente.

Embora estudos in vitro indiquem que alectinibe é um inibidor de CYP2C8, o modelo farmacocinético de base fisiológica⁷⁰ (PBPK) corrobora que, em concentrações clinicamente relevantes, alectinibe não tem o potencial para aumentar as concentrações plasmáticas de substratos de CYP2C8 administrados concomitantemente.

Substratos P-gp e BCRP: In vitro, alectinibe e M4 são inibidores dos transportadores de efluxo da P-glicoproteína (P-gp) e da Proteína de Resistência do Câncer³ de Mama²⁵ (BCRP). Portanto, alectinibe pode ter o potencial para aumentar as concentrações plasmáticas de substratos administrados concomitantemente de transportadores P-gp ou BCRP (não é esperado que o aumento da exposição seja maior do que duas vezes). Quando alectinibe é administrado concomitantemente com substratos P-gp ou BCRP com índice terapêutico estreito (por exemplo: digoxina, dabigatrana e metotrexato), recomenda-se o monitoramento apropriado.

Efeitos de outras drogas sobre alectinibe: Com base em dados in vitro, CYP3A4 é a enzima⁷¹ primária na mediação do metabolismo³² de alectinibe e de seu principal metabólito²⁴ ativo, M4, e a CYP3A contribui para 40% – 50% do metabolismo³² hepático total. Demonstrou- se que M4 tem potência e atividade in vitro semelhantes às do alectinibe contra o ALK.

Indutores CYP3A: A administração concomitante de múltiplas doses orais de 600 mg de rifampicina uma vez ao dia, um potente indutor de CYP3A, com uma única dose oral de 600 mg de alectinibe apresentou efeito mínimo sobre a exposição combinada de alectinibe e M4 (razão de médias geométricas com/sem rifampicina [intervalo de confiança 90%]: Cmax: 0,96 [0,88 – 1,05], ASCinf: 0,82 [0,74 – 0,90]). Portanto, não são necessários ajustes da dose quando Alecensa® é administrado concomitantemente com indutores CYP3A.

Inibidores de CYP3A: A administração concomitante de múltiplas doses orais de 400 mg de posaconazol duas vezes ao dia, um potente inibidor de CYP3A, com uma única dose oral de 300 mg de alectinibe teve um efeito mínimo sobre a exposição combinada de alectinibe e M4 (razão de médias geométricas com/sem posaconazol [intervalo de confiança 90%]: Cmax: 0,93 [0,81 – 1,08], ASCinf: 1,36 [1,24 – 1,49]). Portanto, não é necessário nenhum ajuste de dose quando Alecensa® é administrado concomitantemente com inibidores da CYP3A.

Medicamentos que aumentam o pH gástrico: Embora a solubilidade aquosa de alectinibe in vitro seja dependente do pH, um estudo clínico de interação medicamentosa realizado com 40 mg de esomeprazol, um inibidor de bomba de prótons, uma vez ao dia, não demonstrou efeito clinicamente relevante sobre a exposição combinada de alectinibe e M4. Portanto, não é necessário nenhum ajuste de dose quando Alecensa® é administrado concomitantemente com inibidores de bomba de prótons ou outras drogas que elevem o pH gástrico (por exemplo: antagonistas de receptor H2 ou antiácidos⁷²).

Efeito dos transportadores sobre a distribuição de alectinibe

Com base em dados in vitro, alectinibe não é um substrato de P-gp. Alectinibe e M4 não são substratos de BCRP ou do polipeptídeo transportador de ânion orgânico (OATP) 1B1/B3. Por outro lado, M4 é um substrato de P-gp. Alectinibe inibe P-gp e, portanto, não se espera que a medicação concomitante com inibidores P-gp tenha um efeito relevante sobre a exposição a M4.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Alecensa® cápsulas duras deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C) e deve ser mantido dentro do cartucho para proteger da luz e umidade.

Prazo de validade: Este medicamento possui prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Características físicas e organolépticas do produto

As cápsulas duras de Alecensa® apresentam coloração branca com as inscrições “ALE” e “150 mg” em preto.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Gerais

É necessário um ensaio ALK validado para seleção de pacientes que apresentam CPNPC ALK positivo. A situação de CPNPC ALK positivo deve ser estabelecida antes do início da terapia de primeira linha com Alecensa®.

As cápsulas duras de Alecensa® devem ser ingeridas com alimento, devem ser engolidas inteiras e não devem ser abertas ou dissolvidas.

A dose recomendada de Alecensa® é de 600 mg (quatro cápsulas de 150 mg) administradas por via oral duas vezes ao dia (dose diária total de 1200 mg) (vide item “3. Características Farmacológicas”).

Pacientes com insuficiência hepática³⁶ grave subjacente devem receber a dose de 450 mg, administrada oralmente, duas vezes ao dia (dose diária total de 900 mg) (vide itens “8. Posologia e modo de usar - Instruções especiais de posologia” e “3. Características Farmacológicas - Farmacocinética em populações especiais”).

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Duração do tratamento

Recomenda-se que os pacientes sejam tratados com Alecensa® até a progressão da doença ou o aparecimento de toxicidade⁴³ não manejável (vide item “2. Resultados de Eficácia”).

Conduta em caso de esquecimento

Se uma dose programada de Alecensa® for esquecida, os pacientes podem tomar aquela dose, desde que a dose seguinte seja dentro das próximas 6 (seis) horas. Se ocorrerem vômitos⁷³ depois de tomar uma dose de Alecensa®, os pacientes devem tomar a dose seguinte no horário agendado.

Modificações da dose

O tratamento dos eventos adversos pode exigir interrupção temporária, redução da dose ou descontinuação do tratamento com Alecensa®. A dose de Alecensa® deve ser reduzida em passos de 150 mg duas vezes ao dia, com base na tolerabilidade. O tratamento com Alecensa® deve ser definitivamente descontinuado se os pacientes não conseguirem tolerar a dose de 300 mg duas vezes ao dia.

A Tabela 5, a seguir, apresenta a orientação geral para modificação de dose de Alecensa®.

Esquema de redução de dose	Dose
Dose	600 mg duas vezes ao dia
Primeira redução de dose	450 mg duas vezes ao dia
Segunda redução de dose	300 mg duas vezes ao dia

Tabela 6. Orientação para modificação de dose para Reações adversas à droga especificadas (vide itens “5. Advertências e Precauções” e “9. Reações Adversas”)

Grau	Tratamento com Alecensa®
Doença pulmonar intersticial53 (DPI) / pneumonite54 (todos os Graus)	Interromper imediatamente e descontinuar definitivamente se não forem identificadas outras potenciais causas de DPI/pneumonite54
Elevação de ALT ou AST grau ≤3 (> 5 vezes LSN) com bilirrubina38 total ≤ 2 vezes LSN	Suspender temporariamente até a recuperação para o valor basal ou ≤ grau 1 (≤ 3 vezes LSN), depois reiniciar em dose reduzida (consulte a Tabela 5)
Elevação de ALT ou AST grau ≤ 2 (> 3 vezes LSN) com elevação de bilirrubina38 total > 2 vezes LSN na ausência de colestase74 ou hemólise75	Descontinuar definitivamente Alecensa®
Bradicardiaa grau 2 ou grau 3 (sintomática60, pode ser grave e clinicamente significativa, com indicação de intervenção clínica)	Suspender temporariamente até recuperação para bradicardia59 grau ≤ 1 (assintomática) ou para uma frequência cardíaca ≤ 60 bpm. Avaliar medicações concomitantes que reconhecidamente causam bradicardia59, bem como medicações anti-hipertensivas. Se a medicação concomitante contribuinte for identificada e descontinuada ou sua dose for ajustada, reinicie na dose prévia até recuperação para bradicardia59 grau ≤ 1 (assintomática) ou para uma frequência cardíaca ≤ 60 bpm. Se não for identificada nenhuma medicação concomitante contribuinte ou se as medicações concomitantes contribuintes não forem descontinuadas ou não tiverem suas doses modificadas, reinicie com dose reduzida (consulte a Tabela 1) até a recuperação para bradicardia59 grau ≥ 1 (assintomática) ou para uma frequência cardíaca ≤ 60 bpm.
Bradicardiaa grau 4 (consequências potencialmente fatais, indicada intervenção urgente)	Descontinuar definitivamente se não houver identificação de medicação concomitante contribuinte. Se for identificada medicação concomitante contribuinte e ela for descontinuada ou sua dose for ajustada, reinicie com dose reduzida (consulte a Tabela 1) depois da redução para bradicardia59 grau ≤ 1 (assintomática) ou para uma frequência cardíaca ≤ 60 bpm, com monitoramento frequente conforme indicação clínica. Descontinuar definitivamente em caso de recorrência76.
Elevação de CPK > 5 vezes LSN	Suspender temporariamente até a recuperação para o valor basal ou para ≤ 2,5 vezes LSN, depois reinicie na mesma dose
Elevação de CPK >10 vezes LSN ou segunda ocorrência de elevação de CPK > 5 vezes LSN	Suspender temporariamente até a recuperação para o valor basal ou para ≤ 2,5 vezes LSN, depois reinicie com dose reduzida conforme a Tabela 5

ALT = alanina transaminase; AST = aspartato transaminase e LSN = limite superior do normal.

^a Frequência cardíaca menor que 60 batimentos por minuto (bpm).

Instruções Especiais de Posologia

Uso pediátrico: A segurança e a eficácia de Alecensa® em crianças e adolescentes (< 18 anos) não foram estudadas.

Uso geriátrico: Não é necessário ajuste de dose de Alecensa® em pacientes ? 65 anos de idade.

Insuficiência renal³⁴: Não é necessário ajuste de dose em pacientes que apresentam insuficiência renal³⁴ leve ou moderada. Alecensa® não foi estudado em pacientes que apresentam insuficiência renal³⁴ grave; no entanto, como a eliminação renal⁷⁷ de alectinibe é desprezível, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes que apresentam insuficiência renal³⁴ grave (vide itens “5. Advertências e Precauções - Uso em Populações Especiais” e “3. Características Farmacológicas - Farmacocinética em Populações Especiais”).

Insuficiência hepática³⁶: Não é necessário ajuste da dose em pacientes que apresentam insuficiência hepática³⁶ subjacente leve ou moderada. Pacientes com insuficiência hepática³⁶ subjacente grave devem receber uma dose de 450 mg administrada oralmente, duas vezes ao dia (dose diária total de 900 mg) (vide item “3. Características Farmacológicas - Farmacocinética em Populações Especiais”).

REAÇÕES ADVERSAS

Estudos clínicos

Para o programa de desenvolvimento clínico de Alecensa®, estima-se que um total de 928 pacientes tenha recebido Alecensa® e 203 pacientes tenham recebido Alecensa® cego. A segurança de Alecensa® foi avaliada em 253 pacientes nos estudos clínicos pivotais fase II (NP28761, NP28673) que apresentam câncer³ de pulmão⁴ de não pequenas células⁵ (CPNPC) positivo para ALK tratados com a dose recomendada de 600 mg duas vezes ao dia. A duração mediana de exposição a Alecensa® foi de 11 meses (intervalo de 0 a 35 meses). A segurança de Alecensa® foi também avaliada em 152 pacientes que apresentam CPNPC positivo para ALK tratados com uma dose de 600 mg duas vezes ao dia no estudo clínico fase III BO28984. A duração mediana de exposição a Alecensa® foi de 17,9 meses.

As reações adversas à droga mais comuns (≤ 20%) foram obstipação⁷⁸ (36%), edema⁷⁹ (34%, que inclui edema⁷⁹ periférico generalizado, de pálpebras⁸⁰ e periorbitário), mialgia⁵⁸ (31%, que inclui mialgia⁵⁸ e dor musculoesquelética), náuseas⁸¹ (22%), bilirrubina³⁸ aumentada (21%, que inclui bilirrubina³⁸ sérica aumentada, hiperbilirrubinemia e bilirrubina³⁸ conjugada aumentada), anemia⁸² (20%, que inclui anemia⁸² e hemoglobina⁸³ diminuída) e erupção⁸⁴ (20%, que inclui erupção⁸⁴, erupção⁸⁴ maculopapular⁸⁵, dermatite⁸⁶ acneiforme, eritema⁸⁷, erupção⁸⁴ generalizada, erupção⁸⁴ papular, erupção⁸⁴ pruriginosa e erupção⁸⁴ macular).A Tabela 7 apresenta as reações adversas à droga (RADs) que ocorreram em pacientes que receberam Alecensa® em estudos clínicos (NP28761, NP28673) e no estudo clínico fase III BO28984. Reações adversas à droga a partir de estudos clínicos são listadas por classe de grupo sistêmico⁸⁸ do MedDRA. A categoria de frequência correspondente para cada reação adversa à droga é baseada na seguinte convenção: reação muito comum (≤1/10), reação comum (≤1/100 a <1/10), reação incomum (≤1/1.000 a <1/100), reação rara (≤1/10.000 a <1/1000) e reação muito rara (<1/10.000).

Tabela 7. Reações adversas à droga que ocorreram em pacientes tratados com Alecensa® em estudos clínicos pivotais fase II (NP28761, NP28673) e estudo fase III BO28984

 

 

 

 

Reações adversas (MedDRA)	Alecensa® N=253 (NP28761, NP28673) /N=152 (BO28984)
Grupo sistêmico88	Todos os Graus (%)	Grau 3 – 4 (%)	Categoria da frequência(todos os graus)
Distúrbios gastrintestinais
Obstipação78	36	0	muito comum
Náuseas81	22	0,7#	muito comum
Diarreia89	18	1,2	muito comum
Vômitos73	13	0,4	muito comum
Estomatite90#1	3,3#	0#	comum
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Edema792	34	0,8	muito comum
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo91
Mialgia583	31	1,2	muito comum
Creatina Fosfoquinase Sérica aumentada	13	3,6	muito comum
Distúrbio Cutâneo92 e do Tecido Subcutâneo93
Erupção844	20	0,7#	muito comum
Reação de Fotossensibilidade	12	0,7#	muito comum
Distúrbios do sistema nervoso94
Disgeusia95#5	3,3#	0,7#	comum
Distúrbios hepatobiliares96
Bilirrubina38 aumentada64	21#	3,3#	muito comum
AST aumentada	16	5,3#	muito comum
ALT aumentada	15#	4,6#	muito comum
Lesão57 hepática39 induzida por droga7	0,8	0,8	incomum
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático97
Anemia828	20#	4,6#	muito comum
Distúrbios oculares
Distúrbios da visão989	12	0	muito comum
Distúrbios cardíacos
Bradicardia5910	11#	0	muito comum
Exames
Aumento de peso#	9,9#	0,7#	comum
Distúrbios renal77 e urinário
Creatinina99 sérica aumentada	7,9#	1,3#*	comum
Lesão57 renal77 aguda#	2,6#	2,6#*	comum
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Doença pulmonar Intersticial53 / pneumonite54	1,3#	0,4	comum

* Inclui um evento de grau 5

# Evento e/ou taxa reportado no estudo BO28984; N=152 pacientes tratados com Alecensa®; restante dos eventos e/ou taxas reportadas nos estudos NP28761, NP28673; N=253 pacientes tratados com Alecensa®

1 Inclui casos de estomatite⁹⁰ e ulceração¹⁰⁰ oral

2 Inclui casos de edema⁷⁹ periférico, edema⁷⁹, edema⁷⁹ generalizado, edema⁷⁹ de pálpebras⁸⁰ e edema⁷⁹ periorbitário

3 Inclui casos de mialgia⁵⁸ e dor musculoesquelética

4 Inclui casos de erupção⁸⁴, erupção⁸⁴ maculopapular⁸⁵, dermatite⁸⁶ acneiforme, eritema⁸⁷, erupção⁸⁴ generalizada, erupção⁸⁴ papular, erupção⁸⁴ pruriginosa e erupção⁸⁴ macular

5 Inclui casos de disgeusia⁹⁵ e hipogeusia

6 Inclui casos de bilirrubina³⁸ sérica aumentada, hiperbilirrubinemia e bilirrubina³⁸ conjugada aumentada

7 Inclui um paciente que apresenta termo MedDRA reportado de lesão⁵⁷ hepática³⁹ induzida por droga bem como um paciente que apresenta AST e ALT aumentadas Grau 4 reportadas que apresentou lesão⁵⁷ hepática³⁹ induzida por droga comprovada por biópsia¹⁰¹ hepática³⁹.

8 Inclui casos de anemia⁸² e hemoglobina⁸³ diminuída

9 Inclui casos de visão⁹⁸ turva, comprometimento visual, moscas volantes em vítreo¹⁰², acuidade visual¹⁰³ reduzida, astenopia e diplopia¹⁰⁴

10 Inclui casos de bradicardia⁵⁹ e bradicardia⁵⁹ sinusal

Mais informações sobre reações adversas à droga selecionadas:

O perfil de segurança de Alecensa® foi geralmente consistente entre o estudo clínico fase III (BO28984) e os estudos pivotais fase II (NP28761, NP28673); no entanto, diferenças relevantes entre os estudos são descritas a seguir.

Doença pulmonar intersticial⁵³ (DPI) / pneumonite⁵⁴

DPI/pneumonite⁵⁴ garve ocorreu em pacientes tratados com Alecensa®. Nos estudos clínicos pivotais fase II (NP28761, NP28673), 1 de 253 pacientes tratados com Alecensa® (0,4%) apresentou um evento de DPI, que foi grau 3, levando à retirada do tratamento com Alecensa®. Não houve casos fatais de DPI em nenhum dos estudos clínicos.

Hepatotoxicidade⁵⁶

Nos estudos clínicos pivotais fase II (NP28761, NP28673), dois pacientes que apresentam elevações grau 3-4 de AST/ALT apresentaram lesão⁵⁷ hepática³⁹ induzida por droga comprovada por biópsia¹⁰¹ hepática³⁹. Reações adversas de níveis de AST e ALT aumentadas (16% e 14%, respectivamente) foram reportadas em pacientes tratados com Alecensa® nos estudos clínicos pivotais fase II (NP28761, NP28673). A maioria desses eventos teve intensidade grau 1 e 2 e eventos de grau ≤ 3 foram reportados em 2,8% e 3,2% dos pacientes, respectivamente. Os eventos em geral ocorreram durante os primeiros 3 meses de tratamento, foram geralmente transitórios e foram resolvidos com interrupção temporária do tratamento com Alecensa® (reportado para 1,2% e 3,2% dos pacientes, respectivamente) ou redução da dose (1,6% e 0,8%, respectivamente). Em 1,2% e 1,6% dos pacientes, as elevações de AST e ALT, respectivamente, levaram à retirada do tratamento com Alecensa®.

Reações adversas de elevações de bilirrubina³⁸ foram reportadas em 17% dos pacientes tratados com Alecensa® em estudos clínicos pivotais fase II (NP28761, NP28673). A maior parte dos eventos foram de intensidade graus 1 e 2; eventos grau 3 foram reportados em 3,2% dos pacientes. Os eventos em geral ocorreram durante os primeiros 3 meses de tratamento, foram usualmente transitórios e foram resolvidos com a interrupção temporária do tratamento com Alecensa® (4,7% dos pacientes) ou redução da dose (2,8%). Em 4 pacientes (1,6%), as elevações de bilirrubina³⁸ levaram à retirada do tratamento com Alecensa®.

Elevações concomitantes de ALT ou AST maiores ou iguais a três vezes o LSN e de bilirrubina³⁸ total maiores ou iguais a duas vezes o LSN com fosfatase alcalina⁴⁸ normal ocorreram em 1 paciente tratado, em estudos clínicos com Alecensa®.

Bradicardia⁵⁹

Casos de bradicardia⁵⁹ (7,9%) foram reportados em pacientes tratados com Alecensa® em estudos clínicos pivotais fase II (NP28761, NP28673); todos os casos foram de intensidade Grau 1 ou 2. Houve 44 de 221 pacientes (20%) tratados com Alecensa® que apresentaram valores de frequência cardíaca pós-administração abaixo de 50 batimentos por minuto (bpm).

Mialgia⁵⁸ grave e elevação de CPK

Casos de mialgia⁵⁸ (31%), que incluíram eventos de mialgia⁵⁸ (25%) e dor musculoesquelética (7,5%) foram reportados em pacientes tratados com Alecensa® em estudos clínicos pivotais fase II (NP28761, NP28673). A maior parte dos eventos foram graus 1 ou 2 e três pacientes (1,2%) apresentaram um evento grau 3. Modificações de dose devido a esses eventos foram necessárias apenas para dois pacientes (0,8%). Elevações de CPK ocorreram em 46% de 219 pacientes que apresentam dados laboratoriais de CPK disponíveis nos estudos clínicos pivotais fase II (NP28761, NP28673) com Alecensa®. A incidência¹⁵ de elevações grau 3 de CPK foi de 5,0%. O tempo mediano até a elevação grau 3 de CPK foi de 14 dias nos estudos pivotais fase II (NP28761, NP28673). O tempo mediano até a elevação grau 3 de CPK foi de 27,5 dias no estudo clínico pivotal fase III (BO28984). Modificações de dose por elevação de CPK ocorreram em 4,0% dos pacientes.

Anormalidades laboratoriais

A tabela a seguir mostra os desvios emergentes com o tratamento em anormalidades laboratoriais que ocorreram em pacientes tratados com Alecensa® em estudos clínicos fase II (NP28761, NP28673) e no estudo fase III BO28984.

Tabela 8. Desvios emergentes com o tratamento de Alecensa® em anormalidades laboratoriais chave

Parâmetro	Alectinibe N= 250*/N=152#
	Todos os Graus (%)	Grau 3–4(%)°
Bioquímica
Creatinina99 sérica aumentada**	38#	3,4#
AST aumentada	53*	6,2#
ALT aumentada	40#	6,1#
Creatina fosfoquinase sérica aumentada	46*	5,0*
Bilirrubina38 sérica aumentada	53#	5,5#
Hematologia
Hemoglobina83 diminuída	62#	6,8#

AST - Aspartato aminotransferase, ALT - Alanina aminotransferase

Observação: as anormalidades laboratoriais foram baseadas nos intervalos normais do NCI CTCAE.

* Taxa reportada nos estudos NP28761 e NP28673, N=219 para creatina fosfoquinase.

** Apenas pacientes que apresentam aumentos de creatinina⁹⁹ baseados na definição do LSN (classificação CTCAE).

# Taxa reportada no estudo BO28984; pacientes que apresentam valor basal ignorado e/ou sem avaliações laboratoriais após valor basal foram excluídos das análises; N=147 para Creatinina⁹⁹ Sérica, ALT e Hemoglobina⁸³; N=145 para AST; N=146 para Bilirrubina³⁸ Sérica.

° Não foi reportada nenhuma anormalidade laboratorial grau 5.

Experiência pós-comercialização

A reação adversa à droga referente ao aumento de fosfatase alcalina⁴⁸ foi reportada com Alecensa® no período pós- comercialização. Casos de fosfatase alcalina⁴⁸ aumentada foram reportados em estudos clínicos com Alecensa® [7,5% em pacientes tratados com Alecensa® em estudos clínicos pivotais fase II (NP28761, NP28673)].

A reação adversa à droga referente a anemia hemolítica¹⁰⁵ foi reportada com Alecensa® no período pós- comercialização. Casos de anemia hemolítica¹⁰⁵ foram reportados no estudo clínico (BO29554) com Alecensa®.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE