Doralgina

(Bula do profissional de saúde)

Como analgésico⁴ e antiespasmódico, indicado para o tratamento de diversos tipos de cefaleias⁵ ou de dor abdominal tipo cólica.

RESULTADO DE EFICÁCIA

1. Diaz-Reval MI et al. Cir Ciruj 2008; 76:241-6.
2. Ramacciotti AS, Soares BG, Atallah AN. Cochrane Database Syst Rev 2007;18(2):CD004842.
3. Carvalho DS, Rabello GD, Figueiró JAB. RBM – Rev Bras Med 2007;64(6):273-8.
4. Johnson DE. Clin Med 1970;77:33-36.
5. Klapetek J. Med Welt 1973;24(18):745-7.
6. Klapetek J. Acta Universitatis Palackiananae Olomucensis 1974;74:249-57.
7. Forti F, Tannous P. Folha Med 1981;82(1):61-2.
8. Carvalho DS. Migrâneas¹⁶ e cefaléias⁵ 2009;12(2):78; T055.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Doralgina® contém como princípios ativos dipirona, mucato de isometepteno e cafeína. A dipirona, um eficaz analgésico⁴ não-opioide, é uma pró-droga que possui, ainda, atividade antipirética e antitérmica intensamente investigada. É amplamente utilizado na clínica, tanto em uso isolado como combinado a outros medicamentos. O isometepteno é um simpaticomimético de ação indireta com atividade vasoconstritora, que apresenta ação analgésica própria e potencializadora de analgésicos⁶. A cafeína é um derivado xantínico que possui discreta ação sobre o sistema nervoso central¹⁷ e apresenta efeito vasoconstritor sobre as artérias¹⁸ cranianas, diminuindo o fluxo sanguíneo e a tensão do oxigênio no cérebro¹⁹, podendo contribuir diretamente para o alívio de vários tipos de cefaleias⁵, especialmente das enxaquecas⁸, além de aumentar a potência dos analgésicos⁶.

Propriedades farmacodinâmicas

A dipirona ou metamizol, é um agente analgésico⁴ e antitérmico²⁰ sintético extraído do alcatrão (anilina), pertencente ao grupo das pirazolonas. É uma pró-droga que após administração oral é rapidamente metabolizada, principalmente nos metabólitos²¹ ativos MAA (4-metilaminoantipirina) e 4-AA (4- aminoantipirina).

Seu mecanismo de ação é multifatorial, incluindo ações sobre sistema nervoso periférico²² (prostaglandinas²³ E1 e E2 e óxido nítrico) e central (por seu sinergismo peptidérgico [k], serotoninérgico [5HT1] e antagonismo glutaminérgico [NMDA]), como também em diferentes níveis de processamento da informação dolorosa. O efeito antinociceptivo periférico ocorre tanto por ativação dos canais de K+ sensíveis ao ATP²⁴ e por inibição da ativação da adenilciclase por substâncias hiperalgésicas como por bloqueio direto do influxo de cálcio no nociceptor. A ação analgésica central é exercida pelos metabólitos²¹ ativos 4-MAA e 4-AA que são capazes de inibir as cicloxigenases (COX -1,2 e 3) e atuar em vários níveis sinergicamente com o sistema peptidérgico (endorfina e encefalinas) e serotonina, além de atuar sobre áreas talâmicas. Sua potência como inibidor da síntese de prostaglandinas²³ é similar à do ácido acetilsalicílico. A dipirona parece atuar, ainda, sobre os centros hipotalâmicos reguladores da temperatura para a redução da febre²⁵.

O isometepteno é um espasmolítico simpaticomimético de ação indireta com atividade vasoconstritora. A vasoconstrição²⁶ é mediada tanto por mecanismos indiretos (uma ação tiramina-símile) como diretos, que envolvem principalmente um agonismo com os adrenoceptores αA e α2C, enquanto que os adrenoceptores α1 parecem ter ação limitada. A ação vasoconstritora sobre os vasos sanguíneos²⁷ cranianos é especialmente útil no tratamento das enxaquecas⁸. A ação simpaticomimética efetua-se somente sobre a musculatura lisa, sendo raríssimos, portanto, os efeitos cardíacos e sobre o sistema nervoso central¹⁷.

A cafeína possui discreta ação sobre o sistema nervoso central¹⁷ estimulando os processos cerebrais, inclusive a capacidade de concentração e raciocínio. Paralelamente, apresenta uma ação vasoconstritora sobre as artérias¹⁸ cranianas. Postula-se que possui, ainda, atividade analgésica pelo bloqueio das ações periféricas pró-nociceptivas da adenosina, ativação da via central de noradenosina e estimulação do Sistema Nervoso Central¹⁷ com ações subsequentes sobre a percepção da dor. A cafeína ativa, também, os neurônios²⁸ noradrenérgicos e parece afetar a liberação de dopamina²⁹ local. Em alguns tipos de cefaleia⁷ e estados dolorosos a cafeína produz efeito analgésico⁴. A cafeína aumenta a atividade antinociceptiva dos analgésicos⁶ e dos anti-inflamatórios não-esteroides por mecanismos farmacodinâmicos.

Propriedades farmacocinéticas

A dipirona é rapidamente absorvida após administração oral e é hidrolisada no suco gástrico para o metabólito³⁰ ativo 4-metilaminoantipirina (4-MAA), mais potente do que a dipirona; o 4-MAA é metabolizado no fígado³¹ em um segundo metabólito³⁰ ativo, o 4-aminoantipirina (4-AA) e em outros metabólitos²¹. Níveis plasmáticos são obtidos rapidamente, pois 58% do fármaco³² se fixam às proteínas³³ plasmáticas, mas nenhum metabólito³⁰ se liga extensivamente às proteínas³³ do plasma³⁴. Foram detectados os metabólitos²¹ da dipirona no líquido cerebrospinal. A excreção é predominantemente renal³⁵; a meia-vida de eliminação do 4-MAA é de 2-3 horas e a do 4-AA, de 4-5 horas. Os efeitos analgésicos⁶ correlacionam-se com as concentrações dos metabólitos²¹ ativos (4-MAA e 4-AA) e alcançam seu máximo em 40-60 minutos após a ingestão, sendo efetivos por 6-8 horas. Os metabólitos²¹ da dipirona se distribuem no leite materno.

O isometepteno pertence à série de aminas alifáticas dos agentes adrenérgicos³⁶. É bem absorvida depois da administração oral, sendo completamente metabolizada preferentemente por oxidação do grupo dimetilalil em dois isômeros (trans e cis) que são excretados totalmente em até 35 horas. O perfil de excreção urinária mostra um pico máximo às 5 horas, com a maior parte excretada em menos de 24 horas. Um metabólito³⁰ secundário pode ser convertido em haptaminol.

A cafeína, uma metilxantina estruturalmente relacionada à teofilina, é bem absorvida após a administração oral. A capacidade total de ligação proteica é de 36%. Após a administração oral se distribui amplamente nos tecidos e, devido à sua lipofilia e ligação proteica limitada, rapidamente atravessa a barreira hematoencefálica distribuindo-se no fluido cerebrospinal de forma semelhante ao plasma³⁴. Em adultos, o volume de distribuição é de 35 a 40L (0,53 a 0,56L/kg); em pacientes com cirrose³⁷ em média 0,38L/kg (0,19 a 0,49L/kg). O metabolismo³⁸ é essencialmente hepático, ocorrendo os metabólitos²¹ ativos paraxantina, teobromina e teofilina. A excreção no leite materno é considerada segura, sendo compatível com o aleitamento. A cafeína e seu metabólito³⁰ teofilina são eliminados na urina³⁹. Em adultos, aproximadamente 1% da dose de cafeína é excretada de forma inalterada na urina³⁹; a meia-vida de eliminação é de 4 a 5 horas.

CONTRAINDICAÇÕES

Estados de hipersensibilidade e intolerância à dipirona (ou a derivados pirazolônicos) ou aos demais componentes da fórmula do produto.

Doralgina® está contraindicada nas crises de hipertensão arterial⁴⁰, na presença de discrasias sanguíneas, de transtornos do sistema hematopoiético⁴¹, de insuficiente função da medula óssea⁴² ou de determinadas doenças metabólicas, como porfiria⁴³ hepática⁴⁴ ou deficiência congênita⁴⁵ da glicose⁴⁶-6-fosfato-desidrogenase. O uso de Doralgina® é contraindicado em dosagem elevada por período prolongado sem supervisão médica.

Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Doralgina® deve ser administrada com cuidado a pacientes hipertensos e a pacientes cuja pressão arterial sistólica⁴⁷ esteja abaixo de 100mmHg ou cuja função circulatória seja inconstante (ex. circulação⁴⁸ debilitada associada a infarto do miocárdio⁴⁹, lesões⁵⁰ múltiplas ou choque⁵¹ circulatório recente).

Caso ocorra leve agitação e/ou aumento dos batimentos cardíacos, a dose diária de Doralgina® deve ser reduzida, o que deverá determinar o desaparecimento imediato dos sintomas⁵², não havendo necessidade de tratamento especial.

Recomenda-se cautela em pacientes com asma⁵³ brônquica ou infecções⁵⁴ respiratórias crônicas e em pacientes sensíveis a analgésicos⁶ e anti-inflamatórios (asma⁵³ causada por analgésicos⁶, intolerância a analgésicos⁶) e que são, portanto, suscetíveis a crises de asma⁵³ induzidas por medicamentos ou choque anafilático⁵⁵ ocasionado por dipirona. Embora a intolerância a analgésicos⁶ seja extremamente rara, o risco de choque⁵¹ é maior após a administração parenteral do que por via oral ou retal.

Pacientes com o sistema hematopoiético⁴¹ debilitado (ex. pacientes citoestáticos) só deverão utilizar dipirona sob supervisão médica e atento monitoramento laboratorial.

Caso ocorram sinais⁵⁶ sugestivos de agranulocitose¹⁰ ou trombocitopenia⁵⁷, recomenda-se a interrupção do tratamento com o produto. A administração de Doralgina® a pacientes com amigdalite ou qualquer outra condição que afete a boca⁵⁸ e garganta⁵⁹, deve ser exercida com especial cuidado, uma vez que, a condição existente poderá mascarar um sintoma⁶⁰ prévio de agranulocitose¹⁰ (angina⁶¹ agranulocítica).

Indivíduos que reajam a bebidas alcoólicas (mesmo em pequenas quantidades), espirrando, lacrimejando, apresentando acentuado rubor, como também indivíduos com alergia⁶² a alimentos, pêlo animal⁶³, tinturas de cabelo⁶⁴ e agentes preservativos devem utilizar o produto com muito cuidado.

Pacientes extremamente sensíveis à cafeína, não devem tomar Doralgina® à noite para evitar dificuldades de conciliar o sono.

O aparecimento de coloração avermelhada espontânea na urina³⁹ significa eliminação do ácido rubazônico, um metabólito³⁰ inócuo⁶⁵ da dipirona.

Informações importantes sobre um dos componentes do medicamento

Atenção: Este medicamento contém AÇÚCAR⁶⁶, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes⁶⁷.

Este medicamento pode causar doping.

Gravidez⁶⁸ e Lactação⁶⁹

Categoria C de risco na gravidez⁶⁸ - este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Doralgina® não deve ser administrada durante o período de lactação⁶⁹, pois metabólitos²¹ da dipirona podem passar para o leite materno. Se necessário o seu uso, a amamentação⁷⁰ deve ser interrompida.

Populações especiais

Pacientes idosos: aconselha-se o uso de doses menores para pessoas idosas e/ou debilitadas. A fim de prevenir distúrbios do sono em pessoas idosas e sensíveis, Doralgina® não deve ser administrada à noite.

Insuficiência renal⁷¹: não existe experiência com o uso de Doralgina® por pacientes com transtornos renais, porém não é recomendado o uso de altas doses ou por longos períodos nestes pacientes.

Insuficiência hepática⁷²: não existe experiência com o uso de Doralgina® por pacientes com disfunção hepática⁴⁴, porém não é recomendado o uso de altas doses ou por longos períodos nestes pacientes.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Doralgina® não deve ser tomada concomitante a bebidas alcoólicas, pois pode ocorrer potencialização dos efeitos do álcool pela presença da dipirona.

Em pacientes recebendo concomitante tratamento com ciclosporina, os níveis de ciclosporina no plasma³⁴ podem ser reduzidos, sendo recomendadas dosagens da concentração plasmática de ciclosporina a intervalos regulares.

Pode ocorrer hipotermia⁷³ grave quando Doralgina® for associada à clorpromazina.

Podem ocorrer reações hipertensivas graves com o uso concomitante com Inibidores da Monoaminoxidase⁷⁴ (IMAOs).

A cafeína pode reduzir a ação sedativa dos ansiolíticos (benzodiazepínicos).

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade. Prazo de validade: 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Doralgina® apresenta-se como drágea² circular, semiabaulada e marrom.

Antes de usar, observar o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Posologia

Crianças maiores de 12 anos e adultos: 1 a 2 drágeas¹ (em dose única) a cada 6 horas ou 4 vezes ao dia. A dose diária máxima de 8 drágeas¹ (4 x 2 drágeas¹) não deve ser excedida.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

As principais reações adversas a Doralgina® são as reações cutâneas⁷⁵. As reações mais graves são choque anafilático⁵⁵ e discrasias sanguíneas, que raramente ocorrem com o uso da medicação. As frequências de ocorrência das reações são apresentadas abaixo:

Reação comum (> 1/100 e < 1/10): reações cutâneas⁷⁵ (exantema⁷⁶)

Reação rara (< 1/10.000): choque anafilático⁵⁵, discrasias sanguíneas (tais como: agranulocitose¹⁰, leucopenia⁷⁷, trombocitopenia⁵⁷), aumento da frequência cardíaca e irritabilidade. Apesar de serem ocorrências raras, o choque anafilático⁵⁵ e as discrasias sanguíneas podem envolver ameaça à vida e podem ocorrer mesmo se a dipirona tiver sido administrada previamente, sem qualquer efeito adverso.

Os sintomas⁵² de agranulocitose¹⁰ são: febre²⁵ alta, sensação de frio, garganta⁵⁹ inflamada, dificuldade em engolir, lesões⁵⁰ inflamatórias na boca⁵⁸, nariz⁷⁸ e garganta⁵⁹, assim como nas regiões genital e anal. Imediata interrupção da medicação é a indicação para a completa recuperação. Portanto, se uma inesperada piora for observada, se a febre²⁵ não ceder ou se reincidir, ou se lesões⁵⁰ dolorosas ocorrerem nas mucosas⁷⁹, principalmente da boca⁵⁸, nariz⁷⁸ ou garganta⁵⁹, o tratamento deve ser imediatamente interrompido.

A trombocitopenia⁵⁷ pode levar à tendência de sangramentos, podendo ocorrer pequenas hemorragias⁸⁰ na pele⁸¹ e mucosas⁷⁹. Já o aumento da frequência cardíaca e a irritabilidade são sintomas⁵² breves e podem ser evitados com a redução da dose.

Reações de frequência desconhecida: hipotermia⁷³ e reações de hipersensibilidade afetando a pele⁸¹ (exantema⁷⁶), a conjuntiva⁸² e as mucosas⁷⁹ da cavidade naso-faríngea. Também podem ocorrer efeitos colaterais⁸³ simpaticotônicos como náusea⁸⁴, rubor, suor ou dor de cabeça⁸⁵. Esses sintomas⁵² desaparecem em geral com a redução de dose.

Reações em grupos especiais de pacientes (frequência desconhecida): em alguns pacientes, especialmente aqueles com história de doença renal³⁵, ou em casos de superdose, insuficiência renal⁷¹ transitória, como oligúria⁸⁶ e anúria⁸⁷ acompanhadas de proteinúria⁸⁸ e inflamação⁸⁹ do tecido⁹⁰ renal³⁵ (nefrite⁹¹ intersticial⁹²) podem ser observadas.

Crises de asma⁵³ podem ser observadas em pacientes predispostos.

A análise e avaliação dos dados disponíveis de várias fontes sugerem que há potencial hepatotoxicidade⁹³ para a dipirona, podendo levar, em alguns casos, a quadros de insuficiência hepática⁷², em diferentes graus.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE