Kyprolis

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Kyprolis®
carfilzomibe
Injetável 60 mg/frasco

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Pó liofilizado¹ para solução injetável
Embalagem com 1 frasco-ampola

USO INTRAVENOSO
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada frasco-ampola de Kyprolis® contém:

Excipientes: sulfobutileter de beta-ciclodextrina, ácido cítrico anidro, hidróxido de sódio

* Após reconstituição, cada mL contém 2 mg de carfilzomibe.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE²

INDICAÇÕES

Kyprolis em combinação com daratumumabe e dexametasona, lenalidomida e dexametasona, ou com dexametasona isolada é indicado para o tratamento de pacientes com mieloma³ múltiplo recidivado que receberam de uma a três terapias prévias.

Kyprolis, como um agente isolado, está indicado para o tratamento de pacientes com mieloma³ múltiplo recidivado ou refratário que tenham recebido pelo menos duas terapias prévias que incluíram bortezomibe e um agente imunomodulador.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Resumo das informações de eficácia clínica

Em combinação com lenalidomida e dexametasona para o tratamento de pacientes com mieloma³ múltiplo (recidivado)

Estudo PX-171-009

A segurança e a eficácia de Kyprolis foram avaliadas em um estudo randomizado⁴, em regime aberto e multicêntrico que incluiu 792 pacientes com mieloma³ múltiplo recidivado que haviam recebido de 1 a 3 terapias prévias (mediana de 2), o estudo avaliou a combinação de Kyprolis com lenalidomida e dexametasona versus lenalidomida e dexametasona isoladamente, randomizados 1:1. Os pacientes que tinham as seguintes características foram excluídos do estudo: clearance de creatinina⁵ < 50 mL/min, insuficiência cardíaca congestiva⁶ Classe funcional III ou IV da New York Heart Association ou infarto do miocárdio⁷ nos 4 meses anteriores ao estudo. O tratamento com Kyprolis foi administrado por um máximo de 18 ciclos, a menos que fosse descontinuado anteriormente por progressão da doença ou toxicidade⁸ inaceitável. A administração de lenalidomida e dexametasona poderia continuar até progressão da doença ou toxicidade⁸ inaceitável.

O estudo incluiu uma população representativa de mieloma³ múltiplo recidivado; as características basais, inclusive aquelas relacionadas à doença, foram bem balanceadas entre os dois braços de tratamento.

Os pacientes no braço Kyprolis, lenalidomida e dexametasona (KRd) apresentaram melhor sobrevida⁹ livre de progressão (SLP) em comparação aos pacientes no braço lenalidomida e dexametasona (Rd) (Hazard Ratio [HR] = 0,69; com valor de p unicaudal < 0,0001). Este achado representa uma melhora de 45% na SLP ou uma redução de 31% no risco de evento, conforme determinado pelo uso do critério de resposta objetiva padrão do International Myeloma Working Group (IMWG)/European Blood and Marrow Transplantation (EBMT) por um Comitê de Revisão Independente (Independent Review Committee, IRC).

A SLP mediana foi de 26,3 meses (IC 95%: 23,3 a 30,5 meses) no braço KRd versus 17,6 meses (IC 95%: 15,0 a 20,6 meses) no braço Rd, uma diferença na mediana de 8,7 meses (vide Figura 1). O benefício do KRd na SLP foi consistentemente observado em todos os subgrupos (vide Figura 2).

Uma análise prévia de sobrevida⁹ global (SG) foi realizada após 246 mortes no braço KRd e 267 mortes no braço Rd. A mediana de acompanhamento foi de aproximadamente 67 meses. Uma vantagem estatisticamente significante na SG foi observada em pacientes no braço KRd em comparação com pacientes no braço Rd. Os pacientes no braço KRd tiveram uma redução de 21% no risco de morte em comparação com aqueles no braço Rd (HR = 0,79; IC 95%: 0,67, 0,95; valor p = 0,0045). A mediana da SG melhorou em 7,9 meses em pacientes do braço KRd em comparação com os do braço Rd (vide Tabela 1 e Figura 3).

A taxa de resposta global (TRG) foi mais alta no braço KRd versus o braço Rd (87,1% versus 66,7%; valor de p unicaudal < 0,0001). A taxa e a profundidade da resposta foram maiores no braço KRd versus o braço Rd, resposta completa (RC) ou maior foi de 31,8% no braço KRd (incluindo 14,1% de resposta completa rigorosa [RCr]) versus 9,3% de RC ou maior no braço Rd (incluindo 4,3% de RCr). Os pacientes tratados com KRd relataram status de saúde² global melhorado, com escores mais elevados de Status de Saúde² Global/Qualidade de Vida (QV) comparados com os

pacientes tratados com Rd ao longo de 18 ciclos de tratamento (valor de p unicaudal = 0,0001) medidos pelo EORTC QLQ-C30, um instrumento validado em mieloma³ múltiplo (vide Figura 4).

Tabela 1: Resumo da análise de eficácia

TBC = taxa de benefício clínico; IC = intervalo de confiança; RC = resposta completa; DBC = duração do benefício clínico; TCD = taxa de controle da doença; DR = duração da resposta; EBMT = European Blood and Marrow Transplantation; HR = hazard ratio; IMWG = International Myeloma Working Group; KRd = Kyprolis, lenalidomida e dexametasona; SG = sobrevida⁹ global; TRG = taxa de resposta global; SLP = sobrevida⁹ livre de progressão; RP = resposta parcial; Rd = lenalidomida e dexametasona; RCr = resposta completa rigorosa; TR = tempo para resposta; RPMB = resposta parcial muito boa
a Determinado por um Comitê de Revisão Independente usando um critério de resposta objetiva padrão do IMWG/EBMT.
b Estatisticamente significante.
c Esta é uma amostra mediana, não uma mediana de Kaplan-Meier.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier da sobrevida⁹ livre de progressãoa

IC = intervalo de confiança; EBMT = European Blood and Marrow Transplantation; HR = hazard ratio; IMWG = International Myeloma Working Group; KRd = Kyprolis, lenalidomida e dexametasona; SLP = sobrevida⁹ livre de progressão; Rd = lenalidomida e dexametasona Nota: A resposta e os resultados PD foram determinados usando o critério de resposta objetiva padrão do IMWG/EBMT.
a Estudo PX-171-009

Figura 2: Análises de subgrupo da sobrevida⁹ livre de progressão determinada por um Comitê de Revisão Independente (subgrupos selecionados)

População com intenção de tratamento

KRd = Kyprolis, lenalidomida e dexametasona; FISH = hibridização fluorescente in situ¹¹; Rd = lenalidomida e dexametasona
* Incluindo 2 pacientes com 4 regimes anteriores.

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier da sobrevida⁹ globala

IC = intervalo de confiança; HR = hazard ratio; KRd = Kyprolis, lenalidomida e dexametasona; SG = sobrevida⁹ global; Rd = lenalidomida e dexametasona
a Estudo PX-171-009

Figura 4: Estudo PX-171-009 QV global

EORTC QLQ-C30 = European Organization for Research and Treatment of Cancer¹² Quality of Life Questionnaire Core Module; QVRS = qualidade de vida relacionada à saúde²; KRd = Kyprolis, lenalidomida e dexametasona; MMMR = modelo misto para medidas repetidas; QV = qualidade de vida; Rd = lenalidomida e dexametasona

Nota: um valor de p unicaudal de 0,0001 para o efeito de tratamento global foi obtido, com base em um teste tipo 3 para efeitos fixados (MMMR).

Kyprolis em combinação com dexametasona para o tratamento de pacientes com mieloma³ múltiplo (recidivado) Estudo 2011-003

A segurança e a eficácia de Kyprolis 56 mg/m² duas vezes por semana foram avaliadas em um estudo de Fase 3, randomizado¹³, aberto e multicêntrico de Kyprolis mais dexametasona (Kd) versus bortezomibe mais dexametasona (Vd) em pacientes com múltiplo mieloma³ refratário ou recidivado que receberam de 1 a 3 linhas prévias de tratamento. Um total de 929 pacientes foi incluído e randomizado¹³ (464 no braço Kd; 465 no braço Vd). Pacientes foram excluídos se apresentaram menos que RP em todos os regimes anteriores; clearance de creatinina⁵ < 15 mL/min; transaminase hepática¹⁴ ≥ 3 x limite superior normal (ULN); ou fração de ejeção ventricular esquerda < 40% ou outras condições cardíacas significativas. Este estudo avaliou Kyprolis em uma dose inicial de 20 mg/m², que foi aumentada para 56 mg/m² no Ciclo 1, Dia 8, administrada duas vezes por semana como uma infusão de 30 minutos até progressão da doença ou toxicidade⁸ inaceitável.

O desfecho primário do estudo foi a SLP determinada por um Comitê de Revisão Independente (IRC) usando os critérios de resposta do International Myeloma Working Group (IMWG). O estudo mostrou melhora significativa na SLP para os pacientes do braço Kd em relação aos do braço Vd (HR: 0,53, IC 95%: 0,44; 0,65 [valor de p < 0,0001]), com uma diferença na mediana da SLP de 9,3 meses (18,7 meses no braço Kd [IC 95%: 15,6; NE] versus 9,4 meses no braço Vd [IC 95%: 8,4; 10,4]) (vide Figura 5).

Figura 5: Curva de Kaplan-Meier da sobrevida⁹ livre de progressão determinada por um Comitê de Revisão Independente (população com intenção de tratamento)a

HR = hazard ratio; Kd = HR = hazard ratio; Kd = Kyprolis mais dexametasona; SLP = sobrevida⁹ livre de progressão;
Vd = bortezomibe e dexametasona
a Estudo 2011-003

Figura 6: Análises de subgrupo da sobrevida⁹ livre de progressão determinada por um Comitê de Revisão Independente (subgrupos selecionados) população com intenção de tratamento

Os desfechos secundários chaves foram a SG, TRG e incidência¹⁵ de eventos de neuropatia periférica¹⁶ (Grau ≥ 2).

A análise de SG pré-planejada foi realizada após 189 mortes no braço Kd e 209 mortes no braço Vd. A mediana do acompanhamento foi de aproximadamente 37 meses. Uma vantagem estatisticamente significativa na SG foi observada em pacientes no braço Kd em comparação aos pacientes no braço Vd (HR = 0,791; IC 95%: 0,648, 0,964; valor de p = 0,010) (vide Tabela 2 e Figura 7).

A TRG foi de 76,9% (IC 95%: 72,8; 80,7) para os pacientes no braço Kd e 62,6% (IC 95%: 58,0; 67,0) para os pacientes no braço Vd (odds ratio = 2,032; IC 95%: 1,519; 2,718), (valor de p < 0,0001) (vide Tabela 2).

Figura 7: Curva de Kaplan-Meier da sobrevida⁹ globala

IC = intervalo de confiança; HR = hazard ratio; Kd = Kyprolis mais dexametasona; SG = sobrevida⁹ global; Vd = bortezomibe mais dexametasona
a Estudo 2011-003

No momento da análise de SG pré-planejada, a incidência¹⁵ de eventos de neuropatia periférica¹⁶ Grau ≥ 2 no braço Kd (taxa de evento de 6,9% [IC 95%: 4,6; 9,2]) foi aproximadamente 5 vezes menor que no braço Vd (taxa de evento de 34,9% [IC 95%: 30,5; 39,2]) (odds ratio = 0,139; IC 95%: 0,092; 0,208; valor de p < 0,0001).

Tabela 2: Resumo dos resultados-chave (População com intenção de tratamento)

IC = intervalo de confiança; RC = resposta completa; DR = duração da resposta; Kd = Kyprolis mais dexametasona; TRG = taxa de resposta global; NP = neuropatia periférica¹⁶; Vd = bortezomibe e dexametasona; RPMB = resposta parcial muito boa
^a Esses desfechos foram determinados por um Comitê de Revisão Independente.
^b Resposta global é definida como alcançar uma resposta maior ou igual a RP. A análise da duração da resposta inclui pacientes alcançando apenas resposta global.
^c Os valores de p apresentados são fornecidos apenas para fins descritivos, pois eles não são desfechos secundários pré- especificados com testes estatísticos.
^d A análise de Grau 2 ou mais de eventos de NP é baseada na População de Segurança, para a qual o tamanho da amostra está listado para cada braço.
^e A população de segurança foi usada para determinar os eventos de NP.

Estudo 20140355

A segurança e a eficácia de Kyprolis 70 mg/m² uma vez por semana foram avaliadas em um estudo Fase 3 randomizado¹³, aberto, multicêntrico de Kd 70 mg/m² uma vez por semana versus Kd 27 mg/m² duas vezes por semana em pacientes com mieloma³ múltiplo refratário e recidivado que receberam de 2 a 3 linhas prévias de tratamento. Um total de 478 pacientes foi incluído e randomizado¹³ (240 no braço Kd 70 mg/m²; 238 no braço Kd 27 mg/m²). Este estudo avaliou Kyprolis em uma dose inicial de 20 mg/m² que foi aumentada para 70 mg/m² no Ciclo 1, Dia 8, administrado uma vez por semana com uma infusão de 30 minutos até a progressão da doença ou toxicidade⁸ inaceitável.

O desfecho primário do estudo foi a SLP. O estudo mostrou uma maior duração da SLP para os pacientes tratados com Kd 70 mg/m² uma vez por semana em relação aos tratados com Kd 27 mg/m² duas vezes por semana ( HR: 0,68, IC 95%: 0,54,0,87 [valor de p < 0,00010]), com uma diferença na mediana da SLP de 3,7 meses (11,3 meses no braço Kd 70 mg/m² uma vez por semana versus 7,6 meses no braço Kd 20/27 mg/m² duas vezes por semana) (vide Figura 8).

Figura 8: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida⁹ Livre de Progressão (População com intenção de tratamento)a,b

IC = intervalo de confiança; HR = hazard ratio; Kd = Kyprolis mais dexametasona; SLP = sobrevida⁹ livre de progressão
a Estudo 20140355
b Determinado pelo Comitê de Revisão Independente

Os desfechos-chaves secundários foram TRG e SG. A TRG foi de 63,8% (IC 95%: 57,3, 69,8) para pacientes¹⁷ no braço Kd 70 mg/m² uma vez por semana e 41,2% (IC 95%: 34,9, 47,7) para pacientes¹⁷ no braço Kd 27 mg/m² duas vezes por semana (odds ratio = 2,53; IC 95% 1,75, 3,66; valor p < 0,0001) (vide Tabela 3).

No momento da análise primária da SLP, o HR para SLP foi de 0,80 (IC 95%: 0,56, 1,14; p unicaudal = 0,1070).

Tabela 3: Resumo dos resultados-chave (População com intenção de tratamento)

IC = intervalo de confiança; Kd = Kyprolis/dexametasona; TRG = taxa de resposta global
a Determinado pelo Comitê de Revisão Independente
b Resposta global é definida como o atingimento da melhor resposta global de RP, RPMB, RC ou RCr ou acima.

– Estudo 20130403

A segurança e eficácia de Kyprolis 70 mg/m² uma vez por semana foram avaliadas num estudo clínico de fase 1/2, multicêntrico e aberto. A dose máxima tolerada (DMT) de Kd 70 mg/m² uma vez por semana foi determinada na Fase 1, e a Fase 2 incluiu pacientes com mieloma³ múltiplo recidivado ou refratário que receberam 1 a 3 linhas prévias de tratamento. Houve um total de 104 pacientes no grupo Kd 70 mg/m² uma vez por semana em ambas as fases combinadas. Os pacientes foram excluídos do estudo quando apresentavam: taxas de depuração de creatinina⁵ <30 mL/min, insuficiência cardíaca congestiva⁶ classe III a IV da segundo a New York Heart Association ou infarto do miocárdio⁷ nos últimos 6 meses.

O desfecho primário foi a TRG definida como a proporção de indivíduos que obtiveram uma resposta parcial confirmada [RP] ou melhor. A TRG (resposta completa [RC] + muito boa resposta parcial RPMB] + resposta parcial [RP]) foi de 76,9% (95% CI: 67,6, 84,6) (N = 104). A duração mediana da resposta (DOR) foi de 18 meses (IC 95%: 14,5, 21,9). A eficácia de Kd uma vez por semana é resumida na Tabela 3.

Kyprolis como um agente isolado no mieloma³ múltiplo

Kyprolis em monoterapia foi avaliado em dois estudos de mieloma³ múltiplo recidivado e refratário.

– Estudo PX-171-003 A1

A segurança e a eficácia de Kyprolis foram avaliadas em um estudo clínico de braço único e multicêntrico. Um total de 266 pacientes com mieloma³ múltiplo recidivado e refratário que haviam recebido pelo menos duas terapias prévias (incluindo bortezomibe e talidomida e/ou lenalidomida) foram incluídos. Os pacientes que tinham as seguintes características foram excluídos do estudo: taxas de clearance de creatinina⁵ < 30 mL/min, insuficiência cardíaca congestiva⁶ Classe funcional III ou IV da New York Heart Association ou infarto do miocárdio⁷ nos 6 meses anteriores ao estudo.

Kyprolis foi administrado por via intravenosa (IV) em um período de 2 a 10 minutos em dois dias consecutivos a cada semana, durante três semanas, seguidas por um período de descanso de 12 dias (ciclo de tratamento de 28 dias), até a progressão da doença, toxicidade⁸ inaceitável ou por um máximo de 12 ciclos. Os pacientes receberam 20 mg/m² em cada dose no Ciclo 1 e 27 mg/m² nos ciclos subsequentes. Para reduzir a incidência¹⁵ e a gravidade da febre¹⁸, tremores, calafrios¹⁹, dispneia²⁰, mialgia²¹ e artralgia²², dexametasona 4 mg por via oral ou por infusão IV foi administrada antes de cada dose de Kyprolis durante o primeiro ciclo e antes de todas as doses de Kyprolis durante o primeiro ciclo de escalonamento da dose (27 mg/m²). A pré-medicação com dexametasona (4 mg por via oral ou IV) era reiniciada se esses sintomas²³ reaparecessem durante os ciclos subsequentes.

O desfecho primário foi a taxa de resposta global (TRG) determinada pela avaliação de um Comitê de Revisão Independente usando os critérios do IMWG/EBMT. A TRG (resposta completa rigorosa [RCr] + resposta completa [RC] + resposta parcial muito boa [RPMB] + resposta parcial [RP]) foi de 22,9% (IC 95%: 18,0; 28,5) (N = 266). A mediana da duração da resposta (DR) foi de 7,8 meses (IC 95%: 5,6; 9,2).

– Estudo PX-171-011

O estudo PX-171-011 foi um estudo de Fase 3 com 315 pacientes que haviam recebido pelo menos três terapias prévias, que avaliou a monoterapia com Kyprolis versus um braço de comparador ativo (referido no protocolo como Melhor Tratamento de Suporte [MTS]) com um protocolo metronômico com corticosteroides em baixa dose (84 mg/ciclo de 28 dias) e ciclofosfamida opcional (1.400 mg/ciclo de 28 dias, que foi usado por 91,8% dos pacientes randomizados para o braço comparador). Os pacientes que tinham as seguintes características foram excluídos do estudo: taxas de clearance de creatinina⁵ < 15 mL/min, insuficiência cardíaca congestiva⁶ Classe funcional III ou IV da New York Heart Association ou infarto do miocárdio⁷ nos 3 meses anteriores ao estudo.

Os pacientes incluídos no Estudo PX-171-011 haviam sido previamente tratados de maneira mais agressiva e tinham pior função de órgãos e da medula²⁴ em comparação àqueles incluídos no Estudo PX-171-003A1.

O estudo não atingiu seu desfecho primário de eficácia de prolongamento da SG com a monoterapia com Kyprolis em comparação ao controle. O HR foi de 0,975 (IC 95%: 0,760; 1,249); com um valor de p unicaudal de 0,4172. A SG mediana foi de 10,2 meses (IC 95%: 8,4; 14,4 meses) no braço de Kyprolis versus 10,0 meses (IC 95%: 7,7; 12,0 meses) no braço comparador.

A SLP mediana foi de 3,7 meses no braço de Kyprolis versus 3,3 meses no braço comparador. O HR foi de 1,091 [IC 95%: 0,843; 1,410]; com valor de p unicaudal de 0,2479. A TRG no braço Kyprolis foi de 19,1% em comparação a 11,4% no braço comparador.

Kyprolis em combinação com dexametasona e daratumumabe em mieloma³ múltiplo

A segurança da administração de 20/56 mg/m² de Kyprolis duas vezes por semana em combinação com daratumumabe e dexametasona (KdD) foi avaliada em um estudo fase 3, randomizado¹³, aberto (CANDOR). Além disso, a segurança da administração de 20/70 mg/m² de Kyprolis uma vez por semana em combinação com daratumumabe e dexametasona foi avaliada em um estudo não randomizado¹³, aberto, multi coorte²⁵ (EQUULEUS). CANDOR foi um estudo randomizado⁴, aberto, multicêntrico e de superioridade de Kyprolis com daratumumabe e dexametasona (KdD) duas vezes por semana (20/56 mg/m²) comparado à administração de Kyprolis mais dexametasona (Kd) duas vezes por semana (20/56 mg/m²) em pacientes com mieloma³ múltiplo recidivado ou refratário que receberam de 1 a 3 linhas de terapia prévia. Os pacientes foram excluídos caso apresentassem asma²⁶ persistente moderada ou severa conhecida nos últimos 2 anos, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) conhecida com FEV1 < 50% de insuficiência cardíaca congestiva⁶ ativa e normal prevista. Um total de 466 pacientes foram incluídos e randomizados em uma proporção 2:1 (312 no grupo KdD e 154 no grupo Kd). A randomização foi estratificada pelo ISS na triagem (estágio 1 ou 2 vs estágio 3), exposição anterior a inibidor de proteassoma (sim vs não), número de linhas prévias de terapia (1 vs ≥ 2) e terapia prévia com anticorpo²⁷ CD38 (antígeno²⁸ de diferenciação de cluster 38) (sim vs não).

Nos grupos KdD e Kd, o Kyprolis foi administrado a uma dose inicial de 20 mg/m², que foi aumentada para 56 mg/m² no Ciclo 1, Dia 8 em diante. O Kyprolis foi administrado duas vezes por semana como uma infusão de 30 minutos nos Dias 1, 2, 8, 9, 15 e 16 de cada ciclo de 28 dias. No grupo KdD, o daratumumabe foi administrado em uma dose de 16 mg/kg no Ciclo 1 dividida em 8 mg/kg nos Dias 1 e 2. Em seguida, o daratumumabe foi administrado a 16 mg/kg uma vez por semana nos Dias 8, 15 e 22 do Ciclo 1 e nos Dias 1, 8, 15 e 22 do Ciclo 2 e depois a cada duas semanas por 4 ciclos (ciclos 3 a 6) e, então, a cada 4 semanas nos ciclos restantes ou até a progressão da doença. Nos dois grupos, a dexametasona 20 mg foi administrada nos Dias 1, 2, 8, 9, 15 e 16 e depois 40 mg via oral ou intravenosa no Dia 22 de cada ciclo de 28 dias. Os dados demográficos e as características basais estão resumidos na Tabela 4.

Tabela 4: Dados demográficos e características basais

K= Kyprolis, d=dexametasona, D=daratumumabe
*O número de pacientes com regimes anteriores >3 foi 0 no grupo KdD e 1 no grupo Kd.

A eficácia do Kyprolis foi avaliada pela SLP usando os critérios de resposta do IMWG. O estudo demonstrou melhora na SLP no grupo KdD, comparado ao grupo Kd. A SLP mediana não foi ainda atingida no grupo KdD, versus 15,8 meses no grupo Kd (razão de risco [HR]=0,630; IC 95%: 0,464, 0,854; p=0,0014) representando uma redução de 37% no risco de progressão da doença ou morte nos pacientes tratados com KdD.

Outros desfechos incluíram TRG. A TRG foi de 84,3% para pacientes¹⁷ no grupo KdD e de 74,7% no grupo Kd (consulte a Tabela 5). Os dados de sobrevida⁹ global (vide Figura 9) não estavam maduros, no entanto, havia uma tendência para SG mais longa no grupo KdD, comparado ao grupo Kd. A duração média da resposta não pode ser estimada para o grupo KdD e foi de 16,6 meses (13,9, NE) para o grupo Kd. O tempo mediano de resposta foi de 1,0 (1, 14) mes para o grupo KdD e 1,0 (1,10) mes para o grupo Kd.

Tabela 5: Resumo da análise de eficácia

Figura 9: Curva de Kaplan-Meier de sobrevida⁹ livre de progressão

Figura 10: Curva de Kaplan-Meier de sobrevida⁹ global

O EQUULEUS foi um estudo aberto, de vários grupos de daratumumabe em combinação com terapia de mieloma³ múltiplo. O grupo que avalia semanalmente o Kyprolis com daratumumabe mais dexametasona (KdD) incluiu 85 pacientes com mieloma³ múltiplo recidivado ou refratário. Os pacientes foram excluídos caso apresentassem asma²⁶ persistente moderada ou severa conhecida nos últimos 2 anos, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) conhecida com FEV1 < 50% de insuficiência cardíaca congestiva⁶ ativa e normal prevista. O Kyprolis foi administrado a uma dose inicial de 20 mg/m², que foi aumentada para 70 mg/m² no Ciclo 1, Dia 8 e sucessivamente. O Kyprolis foi administrado uma vez por semana como uma infusão de 30 minutos nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias. Dez pacientes receberam uma única primeira dose de daratumumabe a 16 mg/kg no Ciclo 1, Dia 1. Os 75 pacientes restantes receberam uma primeira dose dividida de daratumumabe a 8 mg/kg por dia no Ciclo 1, Dias 1 e 2. A partir daí, uma única dose de 16 mg/kg foi administrada nos Dias 8, 15 e 22 do Ciclo 1 e nos Dias 1, 8, 15 e 22 do Ciclo 2, a cada 2 semanas, durante 4 ciclos (ciclos 3 a 6) e, depois a cada 4 semanas durante os ciclos restantes de cada ciclo de 28 dias. A dexametasona é administrada via oral ou intravenosa a uma dose 20 mg nos Ciclos 1 e 2 nos Dias 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 e 23. Nos ciclos 3-6, a dexametasona é administrada a uma dose de 20 mg nos Dias 1, 2, 15 e 16 e a uma dose de 40 mg no Dia 22. Nos ciclos 7 e a partir dele, a dexametasona é administrada a uma dose de 20 mg nos Dias 1 e 2 e a uma dose de 40 mg nos Dias 8, 15 e 22. Para pacientes¹⁷ com idade >75 anos, administre 20 mg de dexametasona via oral ou intravenosa semanalmente depois da primeira semana. Administre a dexametasona de 30 minutos a 4 horas antes do Kyprolis. A dexametasona 40 mg foi administrada nos Dias 1, 8, 15 e 22 de cada ciclo de 28 dias. O tratamento deve ser continuado, até a progressão da doença ou toxicidade⁸ inaceitável.

Tabela 6: Dados demográficos e características basais

A eficácia do Kyprolis foi avaliada por SLP usando os critérios de resposta do IMWG. A SLP mediana foi de 26 meses (IC 95%: 14,8, NE), depois de uma mediana de acompanhamento de 24 meses. Outros desfechos incluíram TRG. A TRG foi de 81%. A mediana de sobrevida⁹ global não foi atingida. A taxa de sobrevida⁹ em 12 meses foi de 82% e a taxa de sobrevida⁹ em 24 meses foi de 71%. O tempo mediano de resposta foi de 0,95 meses (intervalo: 0,9, 14,3). A duração mediana da resposta foi de 28 meses (IC 95%: 20,5, NE). O tempo mediano para terapia antimieloma posterior foi de 29 meses (IC 95%: 19,5, NA).

Tabela 7: Resumo da análise de eficácia

K=Kyprolis, d=dexametasona, D=daratumumabe

Referências bibliográficas

• Siegel D et al., A phase 2 study of single-agent carfilzomib (PX-171-003-A1) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Blood 2012; 120:2817.
• Dimopoulos M et al., Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): a randomized, phase 3, open-label, multicentre study. The Lancet; published online December 5, 2015, http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00464-7.
• Stewart A.K., Carfilzomib, Lenalidomide and Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma, The New England Journal of Medicine, January 8, 2015; 372;2

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Mecanismo de ação

O carfilzomibe é um inibidor de proteassoma epoxicetona tetrapeptídeo que se liga seletiva e irreversivelmente à treonina N terminal nos sítios ativos do proteassoma 20S, a partícula central proteolítica dentro do proteassoma 26S; ele apresenta pouca ou nenhuma atividade contra outras classes de proteases. O carfilzomibe tem atividades antiproliferativas e pró-apoptóticas em modelos pré-clínicos de tumores sólidos e hematológicos. Em animais, carfilzomibe inibiu a atividade proteassomal em sangue³² e em tecidos e retardou o crescimento tumoral em modelos de mieloma³ múltiplo e de tumores sólidos e hematológicos. In vitro, carfilzomibe demonstrou neurotoxicidade mínima e mínima reação a proteases não proteassomais.

Efeitos farmacodinâmicos

O carfilzomibe administrado por via IV resultou em supressão da atividade do proteassoma semelhante à quimiotripsina (chymotrypsin-like [CT-L]) medida no sangue³² uma hora após a primeira dose. Doses ≥ 15 mg/m² consistentemente induziram uma inibição (≥ 80%) da atividade do proteassoma CT-L. Além disso, a administração de carfilzomibe na dose de 20 mg/m² resultou em inibição do polipeptídeo 2 de baixa massa molecular (latent membrane protein 2 [LMP2]) e das subunidades da multicatalytic endopeptidase complex-like 1 (MECL1) do imunoproteassoma, que variou de 26% a 32% e 41% a 49%, respectivamente. A inibição do proteassoma foi mantida por ≥ 48 horas após a primeira dose de carfilzomibe para cada semana de administração. A administração combinada com lenalidomida e dexametasona não afetou a inibição do proteassoma.

Propriedades farmacocinéticas

Nas doses entre 20 e 70 mg/m², o carfilzomibe administrado como uma infusão de 30 minutos resultou em um aumento dose-dependente nas concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) e área sob a curva (AUC³³). Após doses repetidas de 70 mg/m² de carfilzomibe, a exposição sistêmica (AUC³³) e a meia-vida foram similares às do Dia 15 dos Ciclos 1 e 2, sugerindo que não houve acúmulo sistêmico³⁴ de carfilzomibe. Uma infusão de 30 minutos resultou em uma meia-vida e em uma AUC³³ semelhantes, mas em uma Cmáx 2 a 3 vezes menor em comparação àquela observada com uma infusão de 2 a 10 minutos na mesma dose.

Distribuição: O volume de distribuição médio no estado de equilíbrio dinâmico com a dose de 20 mg/m² de carfilzomibe foi de 28 L. Quando testada in vitro, a ligação de carfilzomibe às proteínas³⁵ plasmáticas foi de aproximadamente 97%, nas concentrações de 0,4 a 4 micromolar.

Metabolismo³⁶: O carfilzomibe foi rapidamente e extensivamente metabolizado. Os metabólitos³⁷ predominantes medidos no plasma³⁸ humano e na urina³⁹ e gerados in vitro por hepatócitos humanos, foram fragmentos⁴⁰ peptídicos e o diol de carfilzomibe, sugerindo que a clivagem por peptidase e epóxido hidrolase foram as vias principais do metabolismo³⁶. Mecanismos mediados por citocromo P450 desempenharam um papel pouco importante no metabolismo³⁶ global do carfilzomibe. Os metabólitos³⁷ não têm atividade biológica conhecida.

Eliminação: Após a administração IV de doses ≥ 15 mg/m², carfilzomibe foi rapidamente eliminado da circulação⁴¹ sistêmica com uma meia-vida ≤ 1 hora no Dia 1 do Ciclo 1. O clearance sistêmico³⁴ variou de 151 a 263 L/hora e excedeu o fluxo sanguíneo hepático, sugerindo que o carfilzomibe foi amplamente eliminado extrahepaticamente. O carfilzomibe é eliminado primariamente via metabolismo³⁶ com excreção subsequente na urina³⁹.

Populações especiais: Análises farmacocinéticas populacionais indicam que não houve efeitos da idade, sexo ou etnia sobre a farmacocinética de carfilzomibe.

Insuficiência hepática⁴²: A farmacocinética do carfilzomibe foi estudada em pacientes com neoplasias⁴³ em estágio avançado em progressão ou recidivadas com insuficiência hepática⁴² crônica moderada ou leve comparada com àqueles com função hepática¹⁴ normal.

Nenhuma diferença significativa nas exposições (AUC³³ e Cmáx) foram observadas entre pacientes com função hepática¹⁴ normal e àqueles com insuficiência hepática⁴² leve ou moderada. Não é necessário ajuste de dose inicial em pacientes com insuficiência hepática⁴² basal leve ou moderada. A farmacocinética de carfilzomibe não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática⁴² grave (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Insuficiência⁴⁴ hepática”).

Insuficiência renal⁴⁵: A farmacocinética de carfilzomibe foi estudada em pacientes com mieloma³ múltiplo recidivado com função renal⁴⁶ normal; insuficiência renal⁴⁵ leve, moderada ou grave; e em pacientes com doença renal⁴⁶ em estágio avançado com necessidade de hemodiálise⁴⁷. Exposições ao carfilzomibe (AUC³³ e Cmáx) em pacientes com insuficiência renal⁴⁵ foram similares àqueles com função renal⁴⁶ normal.

Nenhum ajuste de dose inicial é necessário para pacientes¹⁷ com insuficiência renal⁴⁵ basal (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Insuficiência⁴⁴ renal”).

Citocromo P450: Com base em dados in vitro e in vivo, não se espera que carfilzomibe iniba as atividades do CYP3A4/5 e/ou afete a exposição a substratos do CYP3A4/5. Um estudo clínico usando midazolam oral como um marcador do CYP3A mostrou que a farmacocinética de midazolam não foi afetada pela administração concomitante de carfilzomibe.

P-gp: O carfilzomibe é um substrato da glicoproteína P (P-gp). No entanto, considerando que o carfilzomibe é administrado por via IV e é extensivamente metabolizado, o perfil farmacocinético de carfilzomibe muito provavelmente não é afetado por inibidores ou indutores da P-gp.

CONTRAINDICAÇÕES

Kyprolis está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao carfilzomibe ou a qualquer componente da formulação do produto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez⁴⁸.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Desordens cardíacas

Piora da insuficiência cardíaca⁴⁹ ou diagnóstico⁵⁰ desta condição (por exemplo: insuficiência cardíaca congestiva⁶, edema pulmonar⁵¹, redução da fração de ejeção), isquemia⁵² e infarto do miocárdio⁷ ocorreram após a administração de Kyprolis. Morte devido à parada cardíaca ocorreu dentro de um dia da administração de Kyprolis e resultados fatais foram relatados com insuficiência cardíaca⁴⁹ e infarto do miocárdio⁷.

Embora hidratação adequada seja necessária antes do Ciclo 1, todos os pacientes devem ser monitorados para evidências de sobrecarga de volume, especialmente pacientes em risco de insuficiência cardíaca⁴⁹. O volume total de fluidos pode ser ajustado conforme indicação clínica em pacientes com insuficiência cardíaca⁴⁹ basal ou que estão em risco de insuficiência cardíaca⁴⁹ (vide “POSOLOGIA E MODO DE USAR”).

Kyprolis deve ser interrompido em casos de eventos cardíacos Grau 3 ou 4 até a recuperação; deve-se considerar o reinício de Kyprolis com 1 nível de redução de dose com base na avaliação do risco/benefício.

O risco de insuficiência cardíaca⁴⁹ é maior em pacientes idosos (≥ 75 anos). O risco de insuficiência cardíaca⁴⁹ é aumentado em pacientes asiáticos. Pacientes com insuficiência cardíaca⁴⁹ em Classe funcional III ou IV da New York Heart Association, infarto do miocárdio⁷ recente, anormalidades de condução, angina⁵³ ou arritmias⁵⁴ não controladas com medicamentos não foram elegíveis para os estudos clínicos. Devido ao maior risco de complicações cardíacas, a terapia com Kyprolis nestes pacientes é recomendada apenas quando houver uma avaliação criteriosa baseada no perfil risco/benefício. Antes de iniciar o tratamento, estes pacientes devem ser submetidos a uma avaliação médica completa (em particular, o controle da pressão arterial⁵⁵ e gestão de fluídos) e então permanecer sob acompanhamento cuidadoso.

Alterações eletrocardiográficas

Foram relatados casos de prolongamento do intervalo QT em estudos clínicos. Um efeito de Kyprolis no intervalo QT não pode ser excluído. Uma avaliação dos possíveis efeitos de carfilzomibe na função cardíaca foi realizada através da análise, com leitura de avaliação central cega, ECG triplicado em 154 pacientes com malignidades avançadas, incluindo mieloma³ múltiplo, o efeito de carfilzomibe na repolarização cardíaca utilizando o intervalo QT com a fórmula de correção Fridericia (intervalo QTcF) e análise da relação da concentração-QTc não demonstra sinal⁵⁶ claro de qualquer efeito relacionado a dose. O limite superior do intervalo de confiança (IC) 95% unilateral para efeito previsto no QTcF no Cmáx foi de 4,8 ms. Com a formula de correção Bazett (intervalo QTcB), o limite superior do intervalo de confiança (IC) 95% unilateral para o efeito previsto no QTcB no Cmáx foi de 5.9 ms.

Toxicidade⁸ pulmonar

Síndrome⁵⁷ da Angústia Respiratória Aguda (SARA), insuficiência respiratória aguda⁵⁸ e doença pulmonar infiltrativa difusa aguda, como pneumonite⁵⁹ e doença pulmonar intersticial⁶⁰, ocorreram em pacientes recebendo Kyprolis e alguns destes eventos foram fatais. Deve-se avaliar e interromper Kyprolis até que essas condições se resolvam e deve-se considerar o reinício de Kyprolis com base na avaliação do risco/benefício.

Hipertensão⁶¹ pulmonar

Hipertensão⁶¹ pulmonar tem sido relatada em pacientes tratados com Kyprolis. Alguns desses eventos foram fatais. Deve-se avaliar e interromper Kyprolis até a resolução do quadro e deve-se considerar o reinício de Kyprolis com base na avaliação do risco/benefício.

Dispneia²⁰

Dispneia²⁰ foi comumente relatada em pacientes tratados com Kyprolis. Deve-se avaliar a dispneia²⁰, para que se possam excluir condições cardiopulmonares, incluindo insuficiência cardíaca⁴⁹ e síndromes pulmonares. Deve-se interromper Kyprolis em casos de dispneia²⁰ Grau 3 e 4 até a resolução do quadro e deve-se considerar o reinício de Kyprolis com base na avaliação do risco/benefício.

Hipertensão⁶¹

Hipertensão⁶¹, incluindo crises e emergências hipertensivas, foram observadas durante o tratamento com Kyprolis. Alguns desses eventos foram fatais. É recomendado controlar a hipertensão⁶¹ antes de iniciar Kyprolis. Todos os pacientes devem ser rotineiramente avaliados para a hipertensão arterial⁶² durante o tratamento com Kyprolis e tratados conforme a necessidade. Caso a hipertensão⁶¹ não possa ser controlada, a dose de Kyprolis deve ser reduzida. Em caso de crise hipertensiva, Kyprolis deve ser interrompido até a resolução do quadro e deve-se considerar o reinício de Kyprolis com base na avaliação do risco/benefício.

Insuficiência renal⁴⁵ aguda

Casos de insuficiência renal⁴⁵ aguda foram relatados em pacientes que receberam Kyprolis. Alguns desses eventos foram fatais. Insuficiência renal⁴⁵ aguda foi relatada mais frequentemente em pacientes com mieloma³ múltiplo recidivado e refratário avançado que receberam Kyprolis em monoterapia. A incidência¹⁵ foi aumentada em pacientes com um clearance de creatinina⁵ estimado diminuído, calculado com a equação de Cockcroft e Gault, antes do início da terapia com Kyprolis. Deve-se monitorar a função renal⁴⁶ com medidas regulares da creatinina⁵ sérica e/ou do clearance de creatinina⁵ estimado. Deve-se reduzir ou interromper o tratamento, conforme se julgar apropriado.

Síndrome⁵⁷ de lise⁶³ tumoral

Casos de Síndrome⁵⁷ da lise⁶³ tumoral (SLT), incluindo resultados fatais, foram relatados em pacientes que receberam Kyprolis. Pacientes com uma alta carga tumoral devem ser considerados como de maior risco para a SLT. Deve-se assegurar que os pacientes estejam bem hidratados antes da administração de Kyprolis no Ciclo 1, e nos ciclos subsequentes, conforme necessário. Reduções de medicamentos que diminuem o ácido úrico devem ser consideradas em pacientes de alto risco para SLT. Deve-se monitorar os pacientes para sinais⁶⁴ de SLT durante o tratamento, incluindo mensurações regulares dos eletrólitos⁶⁵ séricos e com a adoção de medidas rápidas, se necessário. Deve-se interromper o uso de Kyprolis até a resolução da SLT.

Reações infusionais

Reações infusionais, incluindo reações que ameaçam a vida, foram relatadas em pacientes que receberam Kyprolis. Sinais⁶⁴ e sintomas²³ incluem febre¹⁸, calafrios¹⁹, artralgia²², mialgia²¹, rubor facial, edema⁶⁶ facial, vômitos⁶⁷, fraqueza, dispneia²⁰, hipotensão⁶⁸, síncope⁶⁹, aperto torácico ou angina⁵³. Essas reações podem ocorrer imediatamente ou até 24 horas após a administração de Kyprolis. Deve-se administrar dexametasona antes do uso de Kyprolis, seja como pré-medicação ou como parte da terapia combinada¹⁰, para reduzir a incidência¹⁵ e a gravidade das reações (vide “POSOLOGIA E MODO DE USAR”).

Hemorragia⁷⁰ e trombocitopenia⁷¹

Casos de hemorragia⁷⁰ (por exemplo: gastrintestinal, pulmonar e hemorragia⁷⁰ intracraniana) têm sido relatados em pacientes tratados com Kyprolis, frequentemente associados com trombocitopenia⁷¹. Alguns destes eventos foram fatais (vide “REAÇÕES ADVERSAS”).

Kyprolis causa trombocitopenia⁷¹ com nadirs de plaquetas⁷² observados no Dia 8 ou Dia 15 de cada ciclo de 28 dias, com recuperação para os valores basais de contagem de plaquetas⁷² até o início do próximo ciclo (vide “REAÇÕES ADVERSAS”). Deve-se monitorar as contagens plaquetárias frequentemente durante o tratamento com Kyprolis. Deve-se reduzir ou interromper as doses, conforme apropriado.

Trombose⁷³ venosa

Casos de eventos tromboembólicos venosos, incluindo trombose venosa profunda⁷⁴ e embolia⁷⁵ pulmonar, com resultados fatais, foram relatados em pacientes que receberam Kyprolis.

Tromboprofilaxia deve ser considerada com base na avaliação individual de risco/benefício.

Toxicidade⁸ hepática¹⁴

Casos de insuficiência hepática⁴², incluindo casos fatais, foram relatados. Kyprolis pode causar elevações das transaminases séricas (vide “REAÇÕES ADVERSAS”). As enzimas hepáticas⁷⁶ e bilirrubina⁷⁷ devem ser avaliadas no início do tratamento e monitoradas mensalmente durante o tratamento com Kyprolis, independentemente dos valores iniciais, e devem ser feitas modificações de dose adequadas com base na toxicidade⁸. Deve-se reduzir ou interromper as doses, conforme apropriado.

Microangiopatia trombótica⁷⁸

Casos de microangiopatia trombótica⁷⁸, incluindo púrpura⁷⁹ trombocitopênica trombótica⁷⁸ e síndrome⁵⁷ hemolítica urêmica (PTT/SHU) foram relatados em pacientes que receberam Kyprolis; alguns desses eventos foram fatais. Deve-se monitorar os pacientes para sinais⁶⁴ e sintomas²³ de PTT/SHU. Caso se suspeite desse diagnóstico⁵⁰, deve-se interromper Kyprolis e avaliar os pacientes para PTT/SHU; se esses diagnósticos forem excluídos, Kyprolis pode ser reiniciado. A segurança do reinício da terapia com Kyprolis em pacientes que experimentaram previamente PTT/SHU não é conhecida.

Síndrome⁵⁷ da encefalopatia⁸⁰ posterior reversível

A síndrome⁵⁷ da encefalopatia⁸⁰ posterior reversível (SEPR), previamente conhecida como síndrome⁵⁷ da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR), é uma desordem neurológica que pode se apresentar com convulsões, cefaleia⁸¹, letargia⁸², confusão, cegueira, alteração do estado de consciência e outros distúrbios visuais e neurológicos, juntamente com hipertensão⁶¹, e o diagnóstico⁵⁰ é confirmado por imagens neurorradiológicas.

Casos de SEPR foram relatados em pacientes recebendo Kyprolis. Kyprolis deve ser descontinuado em casos de suspeita de SEPR. A segurança do reinício da terapia com Kyprolis em pacientes que experimentaram previamente SEPR não é conhecida.

Reativação do vírus⁸³ da Hepatite⁸⁴ B (HBV)

Casos de reativação do vírus⁸³ da Hepatite⁸⁴ B (HBV) foram reportados em pacientes em tratamento com Kyprolis. Os pacientes devem fazer exames para HBV antes de iniciar o tratamento. Para os pacientes que são portadores do HBV, deve ser considerada a profilaxia com antivirais. Portadores do HBV que precisam de tratamento com Kyprolis devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais⁶⁴ e sintomas²³ de uma infecção⁸⁵ ativa causada pelo HBV durante todo o tratamento e depois do fim do tratamento. Os pacientes com testes positivos para HBV devem considerar procurar um especialista antes ou durante o tratamento. A segurança de prosseguir com o tratamento com Kyprolis após a reativação do HBV ser controlada de forma adequada não é conhecida. Portanto, o prescritor deverá ponderar os riscos e os benefícios ao considerar prosseguir com o tratamento em face⁸⁶ a esta situação.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

Casos de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (PML) foram reportados em pacientes tratados com Kyprolis com terapia imunossupressora prévia ou concomitante. A relação causal com o Kyprolis não é conhecida. Os pacientes devem ser monitorados quando a sinais⁶⁴ ou sintomas²³ neurológicos, cognitivos⁸⁷ ou comportamentais novos ou agravantes que possam sugerir PML como parte do diagnóstico⁵⁰ de distúrbios do SNC⁸⁸. Se houver suspeita de PML, suspenda a administração de Kyprolis; os pacientes devem ser encaminhados prontamente para um especialista e os testes para o diagnóstico⁵⁰ devem ser iniciados. Descontinue o uso do Kyprolis, caso o diagnóstico⁵⁰ de PML seja confirmado.

Incidência¹⁵ elevada de eventos fatais e eventos adversos sérios em combinação com melfalano e prednisona em pacientes inelegíveis para transplante recém diagnosticados com mieloma³ múltiplo

Em um estudo clínico de 955 pacientes com mieloma³ múltiplo recém-diagnosticado, não elegíveis para transplante, randomizados para Kyprolis (20/36 mg/m² por infusão de 30 minutos duas vezes por semana durante quatro semanas de cada ciclo de seis semanas), melfalano e prednisona (KMP) ou bortezomibe, melfalano e prednisona (VMP), uma incidência¹⁵ maior de efeitos adversos fatais (6,5% versus 4,3%), uma maior incidência¹⁵ de eventos adversos sérios (49,6% versus 42,1%) e uma maior incidência¹⁵ de eventos adversos de qualquer grau envolvendo insuficiência cardíaca⁴⁹ (10,8% versus 4,3%), hipertensão⁶¹ (24,7% versus 8,1%), insuficiência renal⁴⁵ aguda (13,9% versus 6,2%) e dispneia²⁰ (18,1% versus 8,5%) foi observada em pacientes no braço KMP em comparação aos pacientes no braço VMP. Este estudo não atendeu à medida de superioridade de desfecho primário na sobrevida⁹ livre de progressão (SLP) para o braço KMP. Kyprolis em combinação com melfalano e prednisona não é indicado para pacientes¹⁷ inelegíveis para transplante com mieloma³ múltiplo recém-diagnosticado.

Fertilidade, Gravidez⁴⁸ e Lactação⁸⁹

Gravidez⁴⁸

Não há dados do uso de Kyprolis em mulheres grávidas.

Mulheres e homens com potencial reprodutivo devem ser aconselhados a evitar a concepção⁹⁰/reprodução⁹¹ enquanto estiverem sendo tratados com Kyprolis.

Considerando que carfilzomibe foi clastogênico no teste de aberração cromossômica in vitro em linfócitos de sangue³² periférico, como precaução, aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para o feto⁹². Aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo a usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Kyprolis e por 6 meses após a dose final. Aconselhe os homens com parceiras sexuais femininas com potencial reprodutivo a usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Kyprolis e por 3 meses após a dose final. Se ocorrer uma gravidez⁴⁸ durante este tempo, os pacientes devem ser informados sobre o potencial risco para o feto⁹². Kyprolis só deve ser usado durante a gravidez⁴⁸ se os benefícios potenciais para a mãe superarem os riscos potenciais para o feto⁹².

Não é conhecido se carfilzomibe irá reduzir a eficácia dos contraceptivos orais.

Devido a um risco aumentado de trombose⁷³ venosa associada com Kyprolis, pacientes que atualmente utilizam contraceptivos orais ou um método de contracepção⁹³ hormonal associado com um risco de trombose⁷³ devem considerar um método alternativo de contracepção⁹³ eficaz.

Com base em seu mecanismo de ação e nos achados em animais, o carfilzomibe pode causar dano fetal quando administrado em mulheres grávidas. O carfilzomibe causou toxicidade⁸ embrio-fetal em coelhas prenhas em doses que eram menores que aquelas de pacientes recebendo a dose recomendada. O carfilzomibe administrado em ratas e coelhas prenhas durante o período da organogênese não foi teratogênico⁹⁴ em doses de até 2 mg/kg/dia em ratas ou até 0,8 mg/kg/dia em coelhas. O carfilzomibe, administrado por via intravenosa em coelhos prenhes durante a organogênese, em uma dose de aproximadamente 40% da dose clínica de 27 mg/m² com base na BSA, causou perda pós-implantação e diminuição no peso fetal.

Categoria D para gravidez⁴⁸: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez⁴⁸.

Amamentação‌

Não se sabe se Kyprolis está presente no leite materno. Kyprolis não deve ser administrado em mulheres que estão amamentando. Devido ao potencial de efeitos adversos de Kyprolis em lactentes⁹⁵, a decisão de descontinuar a amamentação⁹⁶ ou de descontinuar o uso de Kyprolis deve levar em consideração o potencial benefício de Kyprolis para a mãe.

Fertilidade

Não foram realizados estudos de fertilidade.

Populações especiais

População pediátrica: a segurança e a eficácia de Kyprolis não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

População idosa: Em geral, a incidência¹⁵ de certos eventos adversos (incluindo insuficiência cardíaca⁴⁹) nos estudos clínicos foi mais alta em pacientes ≥ 75 anos de idade em comparação aos pacientes < 75 anos de idade, vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Desordens cardíacas”. Em um estudo controlado randomizado¹³ de fase 3 de KdD versus Kd para o tratamento de pacientes com mieloma³ múltiplo recidivado ou refratário (CANDOR), 47% dos 308 pacientes que receberam KdD 20/56 mg/m² duas vezes por semana tinham ≥ 65 anos de idade. No braço KdD do estudo, eventos adversos fatais emergentes ao tratamento (TEAEs) ocorreram em 6% dos pacientes <65 anos de idade e em 14% dos pacientes ≥ 65 anos de idade. No braço Kd, TEAEs fatais ocorreram em 8% dos pacientes <65 anos de idade e em 3% dos pacientes ≥ 65 anos de idade, ver “REAÇÕES ADVERSAS - Combinação com dexametasona e daratumumabe.

Insuficiência renal⁴⁵: Nenhum ajuste de dose inicial é necessário para pacientes¹⁷ com insuficiência renal⁴⁵ basal leve, moderada ou grave ou para pacientes¹⁷ em diálise⁹⁷ crônica. Uma vez que o clearance dialítico das concentrações de Kyprolis não foi estudado, o medicamento deve ser administrado após o procedimento de diálise⁹⁷ (vide “CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades farmacocinéticas”).

Insuficiência hepática⁴²: Nenhum ajuste de dose inicial é necessário para pacientes¹⁷ com insuficiência hepática⁴² moderada ou leve. A farmacocinética de Kyprolis não foi avaliada em pacientes com insuficiência hepática⁴² grave (vide “CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades farmacocinéticas”).

Comprometimento cardíaco: Pacientes com insuficiência cardíaca⁴⁹ em Classe funcional III ou IV da New York Heart Association não foram elegíveis para os estudos clínicos. A segurança e a eficácia nessa população não foram avaliadas.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos avaliando os efeitos de carfilzomibe sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas. Fadiga⁹⁸, tontura⁹⁹, desmaio e/ou quedas na pressão arterial⁵⁵ foram observados nos estudos clínicos. Os pacientes tratados com Kyprolis devem, portanto, ser aconselhados a não dirigir ou operar máquinas se apresentarem quaisquer desses sintomas²³.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O carfilzomibe é primariamente metabolizado por atividades de peptidase e de epóxido hidrolase, e como resultado, o perfil farmacocinético de carfilzomibe provavelmente não é afetado pela administração concomitante de inibidores e indutores do citocromo P450. Não é esperado que carfilzomibe influencie a exposição a outras drogas (vide “CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades farmacocinéticas”).

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Frascos fechados de Kyprolis são estáveis até a data indicada na embalagem quando armazenados sob refrigeração (2°C a 8°C) na embalagem original para serem protegidos da luz direta.

Os frascos-ampolas de Kyprolis não contêm conservantes antimicrobianos e devem ser usados uma única vez. Técnicas apropriadas de assepsia¹⁰⁰ devem ser observadas durante seu preparo.

Qualquer medicamento não usado ou material residual deve ser descartado, de acordo com as exigências locais.

O tempo entre a reconstituição e a administração de Kyprolis não deve exceder 24 horas. Armazene a solução reconstituída no frasco-ampola, seringa¹⁰¹ ou bolsa para líquido IV refrigeradas (2°C a 8°C) por até 24 horas ou a temperatura ambiente (15°C a 30°C) por até 4 horas.

Após a reconstituição, mantenha a temperatura ambiente por até 4 horas ou refrigerada por até 24 horas.

Solução salina normal não deve ser utilizada para reconstituição do carfilzomibe. O carfilzomibe reconstituído para injeção¹⁰² não deve ser diluído em bolsa de cloreto de sódio 0,9% para administração IV.

Características físicas e organolépticas do produto

Um frasco de dose única contém 60 mg de carfilzomibe, um pó liofilizado¹ para solução injetável, estéril, branco a esbranquiçado.

Prazo de validade: 36 meses

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

O Kyprolis é uma infusão intravenosa (IV) que pode ser administrado uma ou duas vezes por semana, baseado no regime selecionado (vide Tabela 8). O tratamento deve ser continuado até a progressão da doença ou até a ocorrência de toxicidade⁸ inaceitável.

Tabela 8: Informação sobre a dose de Kyprolis

^a O tempo de infusão é consistente em todos os regimes de dose.

A dose é calculada a partir da área de superfície corpórea (ASC) do paciente. Pacientes com uma ASC maior que 2,2 m² devem receber a dose com base na ASC de 2,2 m². Não são necessários ajustes de dose para mudanças no peso corporal menores ou iguais a 20%.

Kyprolis em monoterapia

Administração da dose duas vezes por semana (27 mg/m²)

O Kyprolis é administrado a uma dose inicial de 20 mg/m² no Ciclo 1 nos Dias 1 e 2. Se tolerado, a dose deverá ser aumentada para 27 mg/m² no Dia 8 do Ciclo 1. O Kyprolis é omitido nos Dias 8 e 9 dos Ciclos 13 e posteriores. O Kyprolis 20/27 mg/m² é administrado IV em dois dias consecutivos, toda semana, por três semanas (Dias 1, 2, 8, 9, 15 e 16), seguido por um período de descanso de 12 dias (Dias 17 a 28). Cada período de 28 dias é considerando um ciclo de tratamento.

Tabela 9: Kyprolis 20/27 mg/m² em monoterapia duas vezes por semana (infusão de 10 minutos)

^a Pré-medicação com dexametasona é necessária para cada dose de Kyprolis no Ciclo 1.

O Kyprolis em combinação com lenalidomida e dexametasona

Kyprolis é administrado na dose inicial de 20 mg/m² no Ciclo 1 nos Dias 1 e 2. Se tolerada, a dose deve ser aumentada para 27 mg/m² no Dia 8 do Ciclo 1. Kyprolis é omitido nos Dias 8 e 9 dos Ciclos 13 em diante. Kyprolis 20/27 mg/m² é administrado por via IV em dois dias consecutivos a cada semana durante três semanas (Dias 1, 2, 8, 9, 15 e 16), seguidas por um período de descanso de 12 dias (Dias 17 a 28). Cada período de 28 dias é considerado um ciclo de tratamento.

A lenalidomida é administrada como 25 mg via oral nos Dias 1-21 e a dexametasona é administrada como 40 mg via oral ou IV nos Dias 1, 8, 15 e 22 dos ciclos de 28 dias. Redução apropriada da dose inicial de lenalidomida deve ser considerada, de acordo com as recomendações da bula de lenalidomida, por exemplo, para pacientes¹⁷ com comprometimento renal⁴⁶ basal. A dexametasona deve ser administrada de 30 minutos a 4 horas antes do Kyprolis.

Tabela 10: Kyprolis duas vezes por semana (infusão de dez minutos) em combinação com lenalidomida e dexametasona

A O Kyprolis é administrado até o Ciclo 18; a lenalidomida e a dexametasona continuam a partir daí.

Kyprolis em combinação com dexametasona

Administração duas vezes por semana da dose (56 mg/m²)

O Kyprolis é administrado como uma dose inicial de 20 mg/m² no Ciclo 1 nos Dias 1 e 2. Se tolerado, a dose deverá ser aumentada para 56 mg/m² no Dia 8 do Ciclo 1. O Kyprolis 20/56 mg/m² é administrado IV em dois dias consecutivos, toda semana, durante três semanas (Dias 1, 2, 8, 9, 15 e 16), seguido por um período de descanso de 12 dias (Dias 17 a 28). Cada período de 28 dias é considerando um ciclo de tratamento.

A dexametasona é administrada na dose de 20 mg por via oral ou intravenosa nos Dias 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 e 23 dos ciclos de 28 dias. A dexametasona deve ser administrada de 30 minutos a 4 horas antes do Kyprolis.

Tabela 11: Kyprolis duas vezes por semanas (infusão de 30 minutos) em combinação com dexametasona

Administração uma vez por semana da dose (70 mg/m²)

Kyprolis é administrado em uma dose inicial de 20 mg/m² no Ciclo 1 no Dia 1. Se tolerada, a dose deve ser aumentada para 70 mg/m² no Dia 8 do Ciclo 1. Kyprolis 20/70 mg/m² é administrado IV uma vez por semana durante três semanas (Dias 1, 8 e 15), acompanhado por um período de 13 dias de descanso (Dias 16 a 28). Cada período de 28 dias é considerando um ciclo de tratamento. A dexametasona é administrada como 40 mg via oral ou IV nos dias 1, 8 e 15 de todos os ciclos e no Dia 22 dos Ciclos 1 a 9. A dexametasona deve ser administrada de 30 minutos a 4 horas antes de Kyprolis.

Tabela 12: Kyprolis uma vez por semana (infusão de 30 minutos) em combinação com dexametasona 

Kyprolis em combinação com daratumumabe mais dexametasona

Para o regime de combinação com daratumumabe mais dexametasona, administre o Kyprolis via intravenosa uma vez por semana ou duas vezes por semana como uma infusão de 30 minutos, conforme descrito nas Tabelas 13 e 14 abaixo.

Regime de 20/70 mg/m² uma vez por semana por infusão de 30 minutos

O Kyprolis é administrado via intravenosa como uma infusão de 30 minutos toda semana durante três semanas, seguido de um período de descanso de 13 dias, conforme mostrado na Tabela 13. Cada período de 28 dias é considerando um ciclo de tratamento. Administre o Kyprolis a uma dose inicial de 20 mg/m² no Ciclo 1 no Dia 1. Se tolerado, aumente a dose para 70 mg/m² no Dia 8 do Ciclo 1 e a partir daí. A dexametasona é administrada via oral ou intravenosa a uma dose 20 mg nos Ciclos 1 e 2 nos Dias 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 e 23. Nos ciclos 3-6, a dexametasona é administrada a uma dose de 20 mg nos Dias 1, 2, 15 e 16 e a uma dose de 40 mg nos Dias 8 e 22. Nos ciclos 7 e a partir dele, a dexametasona é administrada a uma dose de 20 mg nos Dias 1 e 2 e a uma dose de 40 mg nos Dias 8, 15 e 22. Para pacientes¹⁷ com idade >75 anos, administre 20 mg de dexametasona via oral ou intravenosa semanalmente depois da primeira semana. Administre a dexametasona de 30 minutos a 4 horas antes do Kyprolis. O daratumumabe é administrado via intravenosa a uma dose 16 mg/kg , considerando o peso corporal real, com uma dose dividida de 8 mg/kg nos Dias 1 e 2 do Ciclo 1. Administre o daratumumabe 16 mg/kg uma vez por semana nos Dias 8, 15 e 22 do Ciclo 1 e nos Dias 1, 8, 15 e 22 do Ciclo 2, depois a cada duas semanas em 4 ciclos (ciclos 3 a 6) e, então, a cada 4 semanas pelos ciclos restantes ou até a progressão da doença.

Tabela 13: Kyprolis uma vez por semana (infusão IV de 30 minutos) em combinação com daratumumabe mais dexametasona

*Para pacientes¹⁷ com idade > 75 anos, administre 20 mg de dexametasona via oral ou intravenosa toda semana depois da primeira semana.

O tratamento pode ser continuado, até que ocorra progressão da doença ou toxicidade⁸ inaceitável. Consulte as informações da bula da dexametasona e do daratumumabe para obter outras informações sobre esses produtos.

Regime de 20/56 mg/m² duas vezes por semana por infusão de 30 minutos.

O Kyprolis é administrado via intravenosa como uma infusão de 30 minutos em dois dias consecutivos, toda semana, durante três semanas, depois de um período de descanso de 12 dias, conforme mostrado na Tabela 14. Cada período de 28 dias é considerado um ciclo de tratamento. Administre o Kyprolis a uma dose inicial de 20 mg/m² no Ciclo 1 nos Dias 1 e 2. Se tolerado, aumente a dose para 56 mg/m² no Dia 8 do Ciclo 1 em diante. A dexametasona 20 mg é administrada via oral ou intravenosa nos Dias 1, 2, 8, 9, 15 e 16 e 40 mg via oral ou intravenosa no Dia 22 de cada ciclo de 28 dias. Administre a dexametasona de 30 minutos a 4 horas antes do Kyprolis.

O daratumumabe é administrado via intravenosa a uma dose de 16 mg/kg, considerando o peso corporal real, com uma dose dividida de 8 mg/kg no Ciclo 1 nos Dias 1 e 2. Administre 16 mg/kg uma vez por semana nos Dias 8, 15 e 22 do Ciclo 1 e nos Dias 1, 8, 15 e 22 do Ciclo 2, depois a cada duas semanas durante 4 ciclos (ciclos 3 a 6) e depois a cada 4 semanas durante os ciclos restantes, ou até progressão da doença.

Tabela 14: Kyprolis duas vezes por semana (infusão de 30 minutos) em combinação com dexametasona e daratumumabe

*Para pacientes¹⁷ com idade > 75 anos, administre 20 mg de dexametasona via oral ou intravenosa toda semana depois da primeira semana.

O tratamento pode ser continuado até a progressão da doença ou até a ocorrência de toxicidade⁸ inaceitável. Consulte a bula do daratumumabe e da dexametasona para obter detalhes adicionais sobre a administração e medicamentos concomitantes.

Pré-medicação com dexametasona na monoterapia com Kyprolis

Quando Kyprolis é administrado como monoterapia, a dexametasona na dose de 4 mg por via oral ou IV deve ser administrada pelo menos 30 minutos, mas não mais do que 4 horas antes de todas as doses de Kyprolis durante o Ciclo 1, para reduzir a incidência¹⁵ e a gravidade das reações infusionais, vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”. Administre a dexametasona como pré-medicação se esses sintomas²³ se desenvolverem ou reaparecerem durante ciclos subsequentes.

Medicação concomitante

Considerar a necessidade de se realizar profilaxia antiviral em pacientes recebendo Kyprolis, para diminuir o risco de reativação de herpes zoster¹⁰³. Consulte a bula da lenalidomida e da dexametasona para informações sobre outros medicamentos concomitantes, tais como o uso de profilaxia anticoagulante¹⁰⁴ e antiácida, que podem ser necessárias com estes medicamentos.

Hidratação, fluídos e monitoramento eletrolítico

Hidratação adequada é necessária antes da administração do Ciclo 1, especialmente em pacientes em alto risco de SLT ou toxicidade⁸ renal⁴⁶. Todos os pacientes devem ser monitorados para evidências de sobrecarga de volume, e as necessidade de fluidos deve ser individualizada para cada paciente. O volume total de fluidos pode ser ajustado conforme as indicações clínicas em pacientes com insuficiência cardíaca⁴⁹ basal ou em risco de insuficiência cardíaca⁴⁹, vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”. A hidratação recomendada inclui tanto ingestão por via oral (30 mL/kg/dia por 48 horas antes do Dia 1 do Ciclo 1) quanto a administração de fluidos intravenosos (250 mL a 500 mL de fluido apropriado por via intravenosa antes de cada dose no Ciclo 1). A administração de 250 mL a 500 mL adicionais de fluidos intravenosa pode ser feita conforme a necessidade, após a administração de Kyprolis. A hidratação oral e/ou intravenosa deve continuar, conforme necessário, nos ciclos subsequentes.

Quando administrado em combinação com daratumumabe IV, a hidratação oral e/ou intravenosa não é necessária nos dias em que o daratumumabe IV é administrado.

Monitorar os níveis de potássio sérico regularmente durante o tratamento com Kyprolis.

Modificações de dose recomendadas

As doses devem ser modificadas com base na toxicidade⁸. As ações recomendadas e as modificações de dose estão apresentadas na Tabela 15. As reduções no nível de dose estão apresentadas na Tabela 16.

Tabela 15: Modificações de doses durante o tratamento com Kyprolis

CAN = contagem absoluta de neutrófilos¹⁰⁶
a Vide Tabela 8 para reduções de dose.

Tabela 16: Reduções das doses de Kyprolis

Reconstituição e preparo da administração intravenosa

A solução reconstituída contém carfilzomibe na concentração de 2 mg/mL. Leia as instruções completas de preparo antes da reconstituição.

Remova o frasco-ampola da geladeira apenas imediatamente antes de usar.

Calcule a dose (mg/m²) e o número de frascos-ampolas de Kyprolis necessários usando a ASC basal do paciente. Pacientes com uma ASC maior que 2,2 m² devem receber uma dose baseada na ASC de 2,2 m². Ajustes de dose não precisam ser feitos para alterações ponderais ≤ 20%.

Use apenas agulha de 21 gauges ou com gauge superior (diâmetro externo da agulha de 0,8 mm ou menor) para reconstituir assepticamente cada frasco-ampola injetando lentamente 29 mL de água estéril (para frasco de 60 mg) através da tampa e direcionando a solução para a PAREDE INTERNA DO FRASCO-AMPOLA, para minimizar a formação de bolhas. Não reconstituir Kyprolis com solução salina normal.

Movimente em círculos ou inverta lentamente o frasco-ampola por aproximadamente 1 minuto, ou até completa dissolução. NÃO AGITE. Se houver formação de bolhas, deixe a solução descansar no frasco-ampola até que as bolhas desapareçam (aproximadamente 5 minutos) e a solução fique clara.

Inspecione visualmente para verificar se há a presença de partículas ou alterações na coloração antes da administração. O produto reconstituído deve ser uma solução clara, transparente a levemente amarelada e não deve ser administrado caso se observem partículas ou alterações na coloração.

Descarte qualquer material deixado no frasco-ampola.

Kyprolis pode ser administrado diretamente por infusão IV ou optar por administrar em uma bolsa para infusão IV. Não administrar como bolus¹⁰⁷ IV.

Quando a administração for realizada em bolsa para infusão IV utilizar somente agulha de 21 gauges ou com gauge superior (diâmetro externo da agulha de 0,8 mm ou menor) para retirar a dose calculada do frasco-ampola e diluir em uma bolsa para infusão IV de 50 ou 100 mL contendo glicose¹⁰⁸ 5% para injeção¹⁰². Não diluir Kyprolis em solução salina normal.

Populações especiais

Insuficiência renal⁴⁵: Pacientes com insuficiência renal⁴⁵ moderada a grave foram incluídos nos estudos de combinação de Kyprolis e dexametasona, porém foram excluídos dos estudos de combinação de Kyprolis com lenalidomida. Desta forma, existem dados limitados para Kyprolis em combinação com lenalidomida e dexametasona em pacientes com clearance de creatinina⁵ (CrCL < 50 mL/min). Redução apropriada da dose para dose inicial de lenalidomida em pacientes com insuficiência renal⁴⁵ de base pode ser considerada de acordo com as recomendações da bula de lenalidomida.

Não há ajuste de dose inicial recomendado para Kyprolis para pacientes¹⁷ com insuficiência renal⁴⁵ leve, moderada ou grave ou para pacientes¹⁷ em diálise⁹⁷ crônica baseado em dados de farmacocinética disponíveis (vide “CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”). Entretanto, em estudos clínicos de fase 3 a incidência¹⁵ de eventos adversos de insuficiência renal⁴⁵ aguda foi maior em pacientes com clearance de creatinina⁵ de base menores do que entre os pacientes com maior clearance de creatinina⁵ de base.

A função renal⁴⁶ deve ser avaliada no início do tratamento e monitorada ao menos uma vez ao mês ou de acordo com os guias de práticas médicas, particularmente em pacientes com clearance de creatinina⁵ de base menores (CrCL < 30 mL/min). Modificações de dose apropriadas baseadas na toxicidade⁸ devem ser realizadas (vide Tabela 11). Há dados limitados de segurança e eficácia em pacientes com clearance de creatinina⁵ de base < 30 mL/min.

Como o clearance da concentração de Kyprolis com a diálise⁹⁷ não foi estudado, o produto deve ser administrado após o procedimento de diálise⁹⁷.

Insuficiência hepática⁴²: Pacientes com insuficiência hepática⁴² moderada ou grave foram excluídos dos estudos de Kyprolis em combinação tanto com lenalidomida e dexametasona quanto com dexametasona isolada.

A farmacocinética de Kyprolis não foi avaliada em pacientes com insuficiência hepática⁴² grave. Não há ajuste de dose inicial recomendado para pacientes¹⁷ com insuficiência hepática⁴² leve ou moderada baseado nos dados de farmacocinética disponíveis. Entretanto, a incidência¹⁵ maior de pacientes com função hepática¹⁴ anormal, eventos adversos ≥ grau 3 e eventos adversos graves foram reportados em pacientes com insuficiência hepática⁴² leve a moderada de base comparada com pacientes com função hepática¹⁴ normal (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e “CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”). As enzimas hepáticas⁷⁶ e a bilirrubina⁷⁷ devem ser avaliadas no início do tratamento e monitorados mensalmente durante o tratamento com carfilzomibe, independentemente dos valores iniciais, e devem ser feitas modificações de dose adequadas com base na toxicidade⁸ (vide Tabela 11). Deve ser dada especial atenção aos pacientes com insuficiência hepática⁴² moderada e grave, tendo em vista os dados de segurança e eficácia muito limitados sobre essa população.

População idosa: Em geral, a incidência¹⁵ de certos eventos adversos (incluindo insuficiência cardíaca⁴⁹) nos estudos clínicos foi maior em pacientes > 75 anos de idade em comparação aos pacientes < 75 anos de idade (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

População pediátrica: A segurança e a eficácia de Kyprolis não foram estabelecidas em pacientes pediátricos. Não há dados disponíveis.

Método de administração

Administre por via IV como uma infusão de 10 ou de 30 minutos, dependendo do regime de dose de Kyprolis (vide Tabela 3). Kyprolis não deve ser administrado como um bolus¹⁰⁷ IV.

O equipo e o cateter de administração IV devem ser lavados com solução salina ou com solução de glicose¹⁰⁸ 5% imediatamente antes e após a administração de Kyprolis.

Não misture ou administre Kyprolis com outros medicamentos.

REAÇÕES ADVERSAS

As reações adversas que ocorreram durante o tratamento com Kyprolis incluem: insuficiência cardíaca⁴⁹; infarto do miocárdio⁷, parada cardíaca, isquemia⁵² miocárdica, doença pulmonar intersticial⁶⁰, pneumonite⁵⁹, síndrome⁵⁷ da angústia respiratória aguda, insuficiência respiratória aguda⁵⁸; hipertensão⁶¹ pulmonar; dispneia²⁰; hipertensão⁶¹, incluindo crises hipertensivas; insuficiência renal⁴⁵ aguda; síndrome⁵⁷ de lise⁶³ tumoral; reações relacionadas à infusão; hemorragia⁷⁰ gastrointestinal, hemorragia⁷⁰ intracraniana, hemorragia⁷⁰ pulmonar; trombocitopenia⁷¹, insuficiência hepática⁴²; reativação do vírus⁸³ da hepatite⁸⁴ B, SEPR e microangiografia trombótica⁷⁸. Em estudos clínicos com Kyprolis, toxicidade⁸ cardíaca e dispneia²⁰ ocorreram tipicamente no início da terapia com Kyprolis (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”). As reações adversas mais comuns (ocorrendo em > 20% dos indivíduos) foram: anemia¹⁰⁹, trombocitopenia⁷¹, neutropenia¹⁰⁵, náusea¹¹⁰, diarreia¹¹¹, fadiga⁹⁸, pirexia¹¹², infecção⁸⁵ do trato respiratório, dispneia²⁰ e tosse.

Combinação com dexametasona e daratumumabe

No estudo CANDOR, em que Kyprolis 20/56 mg/m² duas vezes por semana foi administrado nos dois braços, mortes devido a eventos adversos em até 30 dias depois da última dose de qualquer tratamento do estudo ocorreram em 30/308 dos pacientes (10%) no grupo KdD, comparado com 8/153 (5%) pacientes no grupo Kd. A causa mais comum de morte entre os pacientes (%) nos dois grupos (KdD comparado a Kd) foi infecção⁸⁵ 14 (5%) versus 4 (3%). O risco de eventos adversos fatais emergentes ao tratamento foi maior entre os pacientes ≥ 65 anos de idade, veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – População Geriátrica. Eventos adversos sérios foram relatados em 56% dos pacientes no braço KdD e em 46% dos pacientes no braço Kd. Os eventos adversos sérios mais comuns reportados no grupo KdD, se comparado ao grupo Kd foram anemia¹⁰⁹ (2% ante 1%), diarreia¹¹¹ (2% ante 0%), pirexia¹¹² (4% ante 2%), pneumonia¹¹³ (12% ante 9%), influenza¹¹⁴ (4% ante 1%), sepse¹¹⁵ (4% ante 1%) e bronquite (2% ante 0%). Eventos adversos de grau ≥ 3 ocorreram em 82% dos pacientes no grupo KdD, comparado a 74% no grupo Kd. Os eventos adversos de grau ≥ 3 mais frequentemente reportados (ocorrendo ≥ 10% dos participantes em qualquer um dos grupos de tratamento [KdD, Kd]) incluíram trombocitopenia⁷¹ (24%, 16%), hipertensão⁶¹ (18%, 13%), anemia¹⁰⁹ (17%, 14%) e pneumonia¹¹³ (13%, 9%). A descontinuação do tratamento do estudo devido a quaisquer eventos adversos ocorreu em 22% dos pacientes no grupo KdD, ante 25% no grupo Kd.

Tabela 17: Resumo de incidência¹⁵, nos pacientes, de eventos adversos decorrentes do tratamento (na populaç ão de segurança dos grupos Kd e KdD)

K = Kyprolis, d = dexametasona, D = daratumumabe

Eventos adversos decorrentes do tratamento são definidos como qualquer evento adverso com início depois da administração da primeira dose e em até 30 dias depois da última dose de qualquer produto em investigação. Os eventos adversos são codificados usando MedDRA (versão 22.0) e classificados usando NCI-CTCAE (versão 4.03).

Tabela resumo das reações adversas

As reações adversas estão apresentadas abaixo por classes de sistemas de órgãos e frequência (Tabela 18).

As categorias de frequência foram determinadas pela taxa de incidência¹⁵ bruta relatada para cada reação adversa em uma base de dados dos estudos clínicos agrupados (n = 3.878). Em cada categoria de classe de sistema de órgão e frequência, as reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de seriedade.

Tabela 18: Resumo das Reações Adversas

* Frequência calculada baseada em dados de estudos clínicos nos quais a maioria dos pacientes realizaram profilaxia.

Relato de suspeita de reações adversas

O relato de suspeita de reações adversas após autorização do produto clínico é importante. Isso permite continuar o monitoramento do equilíbrio de risco/benefício do medicamento.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – VIGIMED, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

SUPERDOSE

Início agudo¹⁶⁸ de calafrios¹⁹, hipotensão⁶⁸, insuficiência renal⁴⁵, trombocitopenia⁷¹ e linfopenia foi relatado após uma dose de 200 mg de Kyprolis administrada erroneamente.

Não existe um antídoto¹⁶⁹ específico conhecido para ser usado em caso de superdose de carfilzomibe. Em caso de superdose, o paciente deve ser monitorado especificamente para os efeitos colaterais¹⁷⁰ e/ou reações adversas listadas em “REAÇÕES ADVERSAS”.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.
 

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
USO RESTRITO A HOSPITAIS
 

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Farm. Resp.: Monica Carolina Dantas Pedrazzi - CRF-SP 30.103

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