Metotrexato (Injetável 25 mg/mL e 100 mg/mL) (Bula do profissional de saúde)
BLAU FARMACÊUTICA S.A.
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
metotrexato
Injetável 25 mg/mL e 100 mg/mL
Medicamento Genérico, Lei n° 9.787, de 1999.
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Solução injetável
Frasco-ampola com 2 mL (50 mg) ou com 20 mL (500 mg). Frasco-ampola com 10 mL (1 g)
USO INTRAVENOSO, INTRAMUSCULAR OU INTRATECAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
COMPOSIÇÃO:
Cada mL da solução injetável de metotrexato 25 mg/mL contém:
metotrexato | 25 mg |
veículo q.s.p. | 1 mL |
Quando necessário, o pH é ajustado com solução de ácido clorídrico1 e/ou hidróxido de sódio.
Cada mL da solução injetável de metotrexato 100 mg/mL contém:
metotrexato | 100 mg |
veículo q.s.p. | 1 mL |
Quando necessário, o pH é ajustado com solução de ácido clorídrico1 e/ou hidróxido de sódio.
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO2
USO RESTRITO A HOSPITAIS
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE3
INDICAÇÕES
O metotrexato é um fármaco4 citotóxico2 utilizado na quimioterapia5 antineoplásica e em certas patologias não malignas.
Indicações em oncologia
O metotrexato é indicado para o tratamento dos seguintes tumores sólidos e neoplasias6 malignas hematológicas:
- Neoplasias6 trofoblásticas gestacionais (coriocarcinoma uterino, corioadenoma destruens e mola hidatiforme7)
- Leucemias linfocíticas agudas
- Câncer8 pulmonar de células9 pequenas
- Câncer8 de cabeça10 e pescoço11 (carcinoma12 de células9 escamosas)
- Câncer8 de mama13
- Osteossarcoma
- Tratamento e profilaxia de linfoma14 ou leucemia15 meníngea16
- Terapia paliativa de tumores sólidos inoperáveis
- Linfomas não-Hodgkin e linfoma14 de Burkitt.
Indicações não oncológicas
- Psoríase17 grave.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
O metotrexato é utilizado como parte de alguns esquemas de tratamento de tumores gestacionais. A comparação de MAC (dactinomicina, metotrexato, clorambucila) versus CHAMOMA (dactinomicina, metotrexato, ciclofosfamida, doxorrubicina, melfalana, hidroxiureia, vincristina) mostrou eficácia semelhante entre ambos os esquemas, porém com menor toxicidade18 para MAC. (Curry et al, 1989). No tratamento do câncer8 de cabeça10 e pescoço11, metotrexato ou combinação de cisplatina/fluoruracila são considerados agentes de escolha (Anon, 1997). O metotrexato também é utilizado no tratamento do câncer8 de mama13 como parte do esquema CMF (ciclofosfamida, metotrexato, fluoruracila). Estudo randomizado19 que avaliou mulheres com câncer8 de mama13 com linfonodos20 axilares comprometidos demonstrou que 6 ciclos de CMF são equivalentes a 12 ciclos, em termos de sobrevida21 global ou sobrevida21 livre de doença (Velez-Garcia et al, 1992).
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
O metotrexato (ácido 4-amino-10 metil fólico) é um antimetabólito e análogo do ácido fólico. O fármaco4 entra nas células9 através de um sistema de transporte ativo para folatos reduzidos e, devido à ligação relativamente irreversível, o metotrexato inibe a enzima22 di-hidrofolato redutase. Di-hidrofolatos devem ser reduzidos para tetraidrofolatos por esta enzima22, antes de poderem ser utilizados como transportadores de grupos de um carbono na síntese de nucleotídeos de purina e timidilato. Portanto, metotrexato interfere com a síntese de DNA, reparo e replicação celular. A afinidade da di-hidrofolato redutase para o metotrexato não é muito maior do que a sua afinidade pelo ácido fólico ou diidrofólico e, por conseguinte, até mesmo quantidades muito grandes de ácido fólico, administradas simultaneamente não irá reverter os efeitos do metotrexato.
O fármaco4 parece também causar um aumento no trifosfato de desoxiadenosina intracelular. Acredita-se que essa substância iniba a redução de ribonucleotídeos e polinucleotídeo ligase (enzima22 relacionada com a síntese e reparo do DNA). Os tecidos ativamente proliferativos tais como células9 malignas, medula óssea23, células9 fetais, das mucosas24 bucais e intestinais, espermatogônias e células9 da bexiga urinária25 são geralmente mais sensíveis às ações farmacológicas do metotrexato.
Devido à proliferação celular aumentada, o metotrexato pode comprometer o crescimento maligno sem dano irreversível aos tecidos normais. Na psoríase17, a taxa de produção das células9 epiteliais na pele26 é muito aumentada em relação à pele26 normal. Esse diferencial nas taxas de proliferação é a base para o uso do metotrexato para controlar o processo de psoríase17.
O metotrexato em altas doses, seguido por resgate de ácido folínico, é usado como parte do tratamento de pacientes com osteossarcoma não metastático. A justificativa original para a terapia de metotrexato de alta dose foi baseada no conceito de resgate seletivo de tecidos normais por ácido folínico. As evidências mais recentes sugerem que a alta dose de metotrexato também podem se sobrepor à resistência ao metotrexato provocada pelo comprometimento do transporte ativo, a afinidade reduzida do ácido di-hidrofólico redutase para metotrexato, níveis aumentados de ácido di-hidrofólico redutase que resultam da amplificação do gene ou poliglutamação diminuída do metotrexato. O mecanismo real de ação é desconhecido.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção: Consegue-se uma absorção rápida e completa do metotrexato após administração intramuscular e os níveis séricos máximos são obtidos dentro de 0,25–2 horas. Em adultos, a absorção oral parece ser dependente da dose.
Os picos séricos são atingidos dentro de uma a duas horas. Em doses de 30 mg/m2 ou menos, o metotrexato é geralmente bem absorvido com uma biodisponibilidade média de cerca de 60%. A absorção das doses maiores que 80 mg/m2 é significativamente menor, possivelmente devido ao efeito de saturação. Doses orais baixas (até 25–30 mg/m2) são rapidamente absorvidas no trato gastrintestinal, mas a absorção de doses maiores é irregular, possivelmente devido ao efeito de saturação. Uma variabilidade na absorção do metotrexato foi, entretanto, detectada em pacientes recebendo tratamento oral devido à denudação epitelial induzida pelo fármaco4, alterações na motilidade e alterações da flora intestinal. Os picos séricos atingíveis após administração oral são ligeiramente menores que aqueles detectados após injeção intramuscular27, sendo que esses picos são alcançados dentro de 1–4 horas após administração oral.
Em pacientes pediátricos leucêmicos, a absorção oral de metotrexato também parece ser dependente da dose e foi relatada como amplamente variável (23% a 95%). Uma diferença de vinte vezes entre os níveis de dose mais alta e mais baixa (Cmáx.: 0,11 a 2,3 micromolar após 20 mg/m2 dose) foi relatada. A variabilidade interindividual significativa também foi observada na concentração de tempo para pico (Tmáx 0,67 a 4 horas depois da dose de 15 mg/m2) e a fração de dose absorvida. A absorção das doses maiores que 40 mg/m2 foi relatada como significativamente menor que a das doses menores.
Em pacientes pediátricos que receberam metotrexato para leucemia15 linfocítica aguda (6,3 a 30 mg/m2), a meia-vida terminal foi relatada como a variação de 0,7 a 5,8 horas.
Distribuição: Depois da administração intravenosa, o volume inicial de distribuição é de aproximadamente 0,18 L/kg (18% de peso corporal) e o volume de distribuição em estado de equilíbrio é de aproximadamente de 0,4 a 0,8 L/kg (40% a 80% de peso corporal). O metotrexato compete com os folatos reduzidos para o transporte ativo através das membranas celulares por meio de um processo de transporte ativo mediado por um carreador simples. Nas concentrações séricas maiores que 100 micromolar, a difusão passiva se torna uma via importante pela qual as concentrações intracelulares eficazes podem ser atingidas. O metotrexato sérico é aproximadamente ligado reversivelmente 50% à proteína. O metotrexato é amplamente distribuído nos tecidos corporais com concentrações mais altas nos rins28, vesícula29, baço30, fígado31 e pele26. O metotrexato não penetra na barreira entre o sangue32 e o fluido cérebro33-espinhal nas quantidades terapêuticas quando administrado por via oral ou parenteral.
As altas concentrações no LCR do fármaco4 podem ser atingidas pela administração intratecal.
Pequenas quantidades foram detectadas na saliva e no leite materno. O fármaco4 cruza a barreira placentária.
O fármaco4 entra lentamente nas coletas de três espaços do fluido, como as efusões34 pleurais, ascites e edemas35 notórios de tecido36.
Em cães, as concentrações de fluido sinovial depois da dose oral foram mais altas nas articulações37 inflamadas que nas não inflamadas. Embora os salicilatos não interfiram nesta penetração, o tratamento de prednisona reduziu a penetração nas articulações37 inflamadas ao nível de articulações37 normais.
O metotrexato é retido por várias semanas nos rins28 e, por meses, no fígado31, mesmo após uma única dose terapêutica38. As concentrações séricas podem se manter e o metotrexato pode se acumular nos tecidos após doses diárias repetidas.
Metabolismo39: O fármaco4 não parece sofrer metabolização significativa em doses baixas; após tratamento com doses elevadas, o metotrexato sofre metabolização hepática40 e intracelular para formas poliglutamadas que podem ser reconvertidas a metotrexato por enzimas do tipo hidrolase. Esses poliglutamatos agem como inibidores de di-hidrofolato redutase e do timidilato sintetase. Pequenas quantidades de poliglutamatos de metotrexato podem permanecer nos tecidos por longos períodos. A ação prolongada do fármaco4 e de retenção desses metabólitos41 ativos variam entre os diferentes tumores, tecidos e células9. Pode ocorrer pequena metabolização para derivados 7-hidroxi com as doses comumente prescritas. O acúmulo deste metabólito42 pode se tornar significativo nas doses altas usadas no sarcoma43 osteogênico. A solubilidade aquosa de 7-hidroximetotrexato é de três a cinco vezes menor que a do composto original. O metotrexato é metabolizado parcialmente pela flora intestinal depois da administração oral. Antes da absorção, o metotrexato pode ser parcialmente metabolizado pela flora intestinal a ácido 2,4-diamino-N10-metilpteroico, um metabólito42 farmacologicamente inativo.
Meia vida – a meia-vida terminal relatada para o metotrexato é aproximadamente de três a dez horas para pacientes44 que receberam o tratamento para psoríase17 ou terapia de baixa dose de antineoplásico (menos de 30 mg/m2). Para pacientes44 que receberam altas doses de metotrexato, a meia vida terminal é de 8 a 15 horas.
Em pacientes pediátricos que receberam metotrexato para leucemia15 linfocítica aguda (6,3 a 30 mg/m2), a meia-vida terminal foi relatada como a variação de 0,7 a 5,8 horas.
Excreção: A excreção renal45 é a via principal de eliminação e é dependente da dose e da via de administração. Com a administração IV, de 80% a 90% da dose administrada é excretada inalterada na urina46 dentro de 24 horas após a excreção de 1 a 2% da dose diária retida. Há excreção biliar limitada que quantifica 10% ou menos da dose administrada. A recirculação entero-hepática40 do metotrexato foi proposta.
A excreção renal45 ocorre pela filtração glomerular e pela secreção tubular ativa. A eliminação não linear devido à saturação da reabsorção tubular renal45 foi observada em pacientes com psoríase17 em doses entre 7,5 e 30 mg. A função renal45 comprometida, bem como o uso concomitante de medicações, como ácidos orgânicos fracos que também são submetidos à secreção tubular, podem aumentar notoriamente os níveis séricos de metotrexato. A excelente correlação foi relatada entre a depuração de metotrexato e a depuração de creatinina47 endógena. A depuração total de metotrexato tem média de 12 L/h, mas as taxas de depuração variam amplamente e são geralmente diminuídas nas doses mais altas. A depuração tardia do fármaco4 foi identificada como um dos fatores principais responsáveis pela toxicidade18 de metotrexato. Foi postulado que a toxicidade18 do metotrexato para os tecidos normais é mais dependente da duração da exposição ao fármaco4 em vez do nível de pico atingido.
Quando um paciente tem a eliminação tardia do fármaco4 devido ao comprometimento da função renal45, uma efusão48 de terceiro espaço ou outras causas, as concentrações séricas de metotrexato podem permanecer elevadas por períodos prolongados.
O potencial para toxicidade18 de regimes de alta dose ou da excreção tardia ser reduzida pela administração de ácido folínico durante a fase final da eliminação plasmática de metotrexato.
Efeitos de alimentos: A biodisponibilidade do metotrexato administrado via oral não é reduzida por alimentos e o metotrexato pode ser administrado independentemente das refeições.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
A DL50 intraperitoneal de metotrexato foi de 94 e 6–25 mg/kg para camundongos e ratos, respectivamente. A DL50 oral do composto em ratos foi 180 mg/kg. A tolerância ao metotrexato em camundongos aumentou com a idade. Em cães, a dose intravenosa de 50 mg/kg foi letal. Os principais alvos após dose única foram os sistemas hemolinfopoiético e trato gastrintestinal.
Os efeitos tóxicos após administrações repetidas de metotrexato foram investigados em camundongos e em ratos.
Os principais alvos do metotrexato nas espécies animais acima eram os sistemas hemolinfopoiético, trato gastrintestinal, pulmões49, fígado31, rins28, testículos50 e pele26. A tolerância dos camundongos a doses crônicas de metotrexato aumentou com a idade.
O metotrexato foi avaliado em uma série de estudos animais para potencial carcinogênico com resultados inconclusivos. Embora haja evidência de que o metotrexato provoque dano cromossômico às células somáticas51 animais e às células da medula óssea52 humana, a significância clínica permanece incerta.
CONTRAINDICAÇÕES
O metotrexato é contraindicado em casos de:
- Hipersensibilidade ao metotrexato ou quaisquer excipientes da formulação.
- Aleitamento.
- Insuficiência renal53 grave.
- Formulações de metotrexato e diluentes contendo conservantes não devem ser usadas em terapia intratecal ou em alta dose de metotrexato.
Aplicável apenas a pacientes com psoríase17:
- Alcoolismo, doença hepática40 alcoólica ou outra doença crônica do fígado31.
- Evidência ostensiva ou laboratorial de síndromes de imunodeficiência54.
- Discrasias sanguíneas preexistentes, tais como hipoplasia55 da medula óssea23, leucopenia56, trombocitopenia57 ou anemia58 significativa.
Categoria de risco na gravidez59: X.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Geral
Devido à possibilidade de reações tóxicas sérias (as quais podem ser fatais), o metotrexato deve ser usado apenas em doenças neoplásicas60 (como indicado) ou em pacientes com psoríase17 severa, recalcitrante e incapacitante. O paciente deve ser informado pelo médico sobre os riscos envolvidos e deve estar sob a supervisão constante de um médico. Referir à seção “Populações Especiais - Uso Geriátrico e Uso Pediátrico” para cuidados específicos.
Deve ser enfatizado ao paciente em tratamento para psoríase17 de que a dose recomendada deve ser tomada semanalmente e o uso equivocado diário da dose recomendada conduziu à toxicidade18 fatal (vide itens “8. Posologia e Modo de Usar” e “10. Superdose”).
O metotrexato foi reportado por causar morte fetal e/ ou anomalias congênitas61. Não é recomendado para o tratamento de doenças neoplásicas60 em mulheres em idade fértil.
Assim como outras drogas citotóxicas, o metotrexato pode induzir “síndrome de lise62 tumoral” em pacientes com rápido crescimento de tumores. Medidas adequadas de suporte e farmacológicas podem prevenir e aliviar esta complicação.
Reações de pele26 severas, ocasionalmente fatais, assim como Síndrome de Stevens-Johnson63, necrólise epidérmica tóxica64 (Síndrome de Lyell65) foram reportadas, seguindo doses simples ou múltiplas de metotrexato.
O metotrexato causa hepatotoxicidade66, fibrose67 hepática40 e cirrose68, mas geralmente apenas após uso prolongado.
Elevações agudas das enzimas hepáticas69 são vistas com frequência. Essas são geralmente transitórias e assintomáticas e não aparecem anteriormente à doença hepática40 subsequente. A biópsia70 hepática40 após uso contínuo mostra frequentemente alterações histológicas71 e fibrose67 e cirrose68 foram relatadas; essas últimas lesões72 não podem ser precedidas por sintomas73 ou testes de função hepática40 anormais na população com psoríase17.
Biópsias74 hepáticas75 periódicas são geralmente recomendadas a pacientes com psoríase17 que estão sob tratamento de longa duração.
O metotrexato causou reativação de infecção76 de Hepatite77 B ou piora de infecções78 de Hepatite77 C, em alguns casos resultando em morte. Alguns casos de reativação de Hepatite77 B ocorreram após a descontinuação do metotrexato. Avaliação clínica e laboratorial deve ser realizada para avaliar doença hepática40 preexistente em pacientes com infecções78 anteriores de Hepatite77 B ou C. Com base nestas avaliações, o tratamento com o metotrexato pode não ser apropriado para alguns pacientes.
Doença pulmonar induzida por metotrexato, incluindo derrame79 pleural e pneumonia80 intersticial81 aguda ou crônica, pode ocorrer a qualquer momento durante a terapia e tem sido relatada em baixas doses. Nem sempre é totalmente reversível e fatalidades foram reportadas.
O metotrexato pode exacerbar a doença pulmonar subjacente. Sintomas73 pulmonares (especialmente tosse seca, não produtiva) podem exigir a interrupção do tratamento e cuidadosa investigação.
Diarreia82 e estomatite83 ulcerativa requerem a interrupção da terapia, caso contrário, enterite hemorrágica84 e morte por perfuração intestinal podem ocorrer. O metotrexato deve ser usado com extrema cautela na presença de úlcera péptica85 ou colite86 ulcerativa.
O metotrexato administrado concomitantemente com radioterapia87 pode aumentar o risco de necrose88 dos tecidos moles e osteonecrose.
O metotrexato é eliminado vagarosamente dos compartimentos de terceiro espaço (por exemplo, efusões34 pleurais, ascite89). Isso resulta em uma meia-vida terminal prolongada e toxicidade18 inesperada. Em pacientes com acumulações em terceiro espaço significantes, é recomendável eliminar o fluido antes do tratamento e monitorar os níveis plasmáticos de metotrexato.
A terapia com metotrexato em pacientes com a função renal45 comprometida deve ser feita com extrema cautela e em doses reduzidas, devido ao fato de que o comprometimento da função renal45 diminui a eliminação de metotrexato.
É necessário acompanhar os pacientes tratados com metotrexato rigorosamente. O metotrexato tem potencial de séria toxicidade18. Os efeitos tóxicos devem estar relacionados em frequência e gravidade à dose ou frequência da administração, porém foi observado em todas as doses e pode ocorrer a qualquer momento durante a terapia. A maioria das reações adversas é reversível se detectadas com antecedência. Quando tais reações ocorrerem, a dose deve ser reduzida ou descontinuada e medidas corretivas adequadas devem ser tomadas. Se a terapia com metotrexato é reinstituída, deve ser conduzida com cautela, com consideração adequada da real necessidade da droga, com estado de alerta aumentado, como possível recorrência90 da toxicidade18.
Os pacientes devem ser informados dos potenciais benefícios e riscos do uso do metotrexato (incluindo os primeiros sinais91 e sintomas73 de toxicidade18), a necessidade de serem assistidos por seus médicos imediatamente se essas ocorrerem e a necessidade de acompanhamento próximo, incluindo exames laboratoriais periódicos, para monitorar a toxicidade18.
O uso de regimes de altas doses de metotrexato (≥ 500 mg/m2) recomendados para osteossarcoma requer cuidados meticulosos (vide item “8. Posologia e Modo de Usar” para instruções de pré-hidratação e resgate com ácido folínico). Regimes de altas doses para outras doenças neoplásicas60 estão sob investigação e uma vantagem terapêutica38 não foi estabelecida.
Linfomas malignos podem ocorrer em pacientes recebendo metotrexato em baixas doses. Esses linfomas podem retornar após a retirada de metotrexato sem a necessidade de tratamento.
Estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade18 do metotrexato.
Infecção76 ou estados imunológicos
A terapia com metotrexato possui atividade imunossupressora, que potencialmente pode levar a infecções78 sérias ou mesmo fatais. Sinais91 e sintomas73 de infecção76 devem ser cuidadosamente observados e pode ser necessário tratamento antibiótico de largo espectro.
O metotrexato deve ser usado com extrema cautela na presença de infecção76 ativa e geralmente é contraindicado em pacientes com evidências clínicas ou laboratoriais de síndromes de imunodeficiência54.
As infecções78 oportunistas potencialmente fatais, incluindo pneumonia80 por Pneumocystis carinii, podem ocorrer com a terapia de metotrexato. Quando um paciente apresenta os sintomas73 pulmonares, a possibilidade de pneumonia80 por Pneumocystis carinii deve ser considerada.
Gastrintestinal
Se vômito92, diarreia82 ou estomatite83 ocorrer resultando em desidratação93, uma terapia de apoio deve ser instituída e a descontinuação de metotrexato, até que a recuperação ocorra, deve ser considerada.
Hepático
O metotrexato tem o potencial para hepatite77 aguda e hepatotoxicidade66 crônica (fibrose67 e cirrose68). A toxicidade18 crônica é potencialmente fatal. Ela geralmente ocorre depois do uso prolongado (geralmente dois anos ou mais) e depois de uma dose total cumulativa de, pelo menos, 1,5 gramas. Nos estudos em pacientes com psoríase17, a hepatotoxicidade66 pareceu ser uma função da dose cumulativa total e ser aumentada por alcoolismo, obesidade94, diabetes95 e idade avançada.
As anormalidades temporárias dos parâmetros hepáticos são observadas frequentemente após a administração de metotrexato e normalmente não é uma razão para modificação da terapia de metotrexato. Anormalidades hepáticas75 persistentes e/ou redução da albumina96 sérica podem ser indicadores de toxicidade18 hepática40 grave.
Em psoríase17, exames de lesão97 e de função hepática40, incluindo albumina96 sérica e tempo de protrombina98, devem ser realizados várias vezes antes da dose. Os exames de função hepática40 são frequentemente normais no desenvolvimento de fibrose67 e cirrose68. Essas lesões72 podem ser detectáveis apenas por biopsia70. Recomenda-se obter uma biopsia70 hepática40: 1) antes da terapia ou logo após o início da terapia (2 a 4 meses); 2) depois de uma dose total cumulativa de 1,5 gramas e; 3) após cada 1,0 a 1,5 gramas adicionais. No caso de fibrose67 moderada e qualquer tipo de cirrose68, descontinue o fármaco4. A fibrose67 leve normalmente sugere uma repetição da biopsia70 em 6 meses. Os achados histológicos99 mais leves, como alteração na gordura100 e inflamação101 portal de baixo grau, são relativamente comuns antes do início da terapia. Embora esses achados leves não sejam geralmente uma razão para evitar ou descontinuar a terapia com metotrexato, o fármaco4 deve ser usado com cautela. A biopsia70 hepática40 no pré-tratamento deve ser realizada para pacientes44 com um histórico de consumo excessivo de álcool, valores anormais persistentes nos exames de função hepática40 na avaliação basal ou infecção76 crônica por hepatite77 B ou C.
Se os resultados de uma biopsia70 hepática40 mostrarem alterações leves (graus I, II e IIIa de Roenigk), metotrexato pode ser continuado e o paciente monitorado de acordo com as recomendações listadas acima. O metotrexato deve ser descontinuado em qualquer paciente que exibir exame de função hepática40 anormal e persistente e negar a realização de biopsia70 hepática40 ou em qualquer paciente cuja biopsia70 hepática40 mostrar alterações de moderada a grave (grau IIIb e IV de Roenigk).
Pulmonar
Sinais91 e sintomas73 pulmonares, por exemplo, tosse seca não produtiva, febre102, tosse, dor torácica, dispneia103, hipoxemia104 e um infiltrado na radiografia torácica ou uma pneumonite105 não específica que ocorre durante a terapia de metotrexato, podem ser indicadores de uma lesão97 potencialmente perigosa, que exija interrupção do tratamento e investigação cuidadosa. Pneumonite105 induzida por metotrexato pode ocorrer em todas as doses. Infecção76 (incluindo pneumonia80) precisa ser excluída.
Neurológicas
Existem relatos de leucoencefalopatia após a administração intravenosa de metotrexato em pacientes que tinham irradiação cranioespinal. Consulte o tópico106 “Populações Especiais - Uso Pediátrico” para advertências específicas. Leucoenfalopatia e/ou calcificações microangiopáticas foram comumente observados em pacientes sintomáticos nos estudos de diagnóstico107 por imagem.
A leucoencefalopatia crônica também foi relatada em pacientes que receberam doses repetidas de metotrexato em alta dosagem com resgate com ácido folínico mesmo sem irradiação craniana.
A descontinuação do metotrexato não resulta sempre na recuperação completa.
Uma síndrome108 neurológica aguda temporária foi observada em pacientes tratados com regimes de alta dosagem. As manifestações desta síndrome108 neurológica podem incluir anormalidades comportamentais, sinais91 de foco motossensoriais, incluindo cegueira temporária e reflexos anormais. A causa exata é desconhecida.
Após o uso intratecal de metotrexato, a toxicidade18 do sistema nervoso central109 que pode ocorrer pode ser classificada como: aracnoidite química aguda manifestada por cefaleia110, dor nas costas111, rigidez da nuca e febre102; mielopatia112 subaguda113 caracterizada por paraparesia114/paraplegia115 associada com envolvimento de uma ou mais raízes do nervo espinhal; leucoencefalopatia crônica manifestada por confusão, irritabilidade, sonolência, ataxia116, demência117, convulsões e coma118. Essa toxicidade18 do sistema nervoso central109 pode ser progressiva e até fatal. Existe evidência de que o uso combinado de radiação craniana e de metotrexato intratecal aumenta a incidência119 de leucoencefalopatia. Os sinais91 de neurotoxicidade (irritação da meninge, paresia120 temporária ou permanente, encefalopatia121) devem ser monitorados seguindo a administração intratecal de metotrexato.
A administração intratecal e intravenosa de metotrexato também pode resultar em encefalite122 aguda e em encefalopatia121 aguda com desfecho fatal.
Existem relatos de pacientes com linfoma14 periventricular de SNC123 que desenvolveram herniação124 cerebral com a administração de metotrexato intratecal.
Os casos de reações adversas neurológicas severas que variaram de cefaleia110 à paralisia125, coma118 e episódios semelhantes a AVC foram relatados principalmente em jovens e adolescentes que receberam metotrexato intratecal em combinação com citarabina intravenosa.
Dermatológicos
Os pacientes recebendo metotrexato devem evitar exposição excessiva sem proteção ao sol ou lâmpadas solares devido a possíveis reações de fotossensibilidade.
Reações dermatológicas graves, ocasionalmente fatais, incluindo necrólise epidérmica tóxica64 (Síndrome de Lyell65), Síndrome108 de Stevens- Johnson e eritema multiforme126, foram relatadas durante os dias de administração de metotrexato oral, intramuscular, intravenoso ou intratecal. As lesões72 de psoríase17 podem ser agravadas pela exposição concomitante à radiação ultravioleta. A dermatite127 de radiação ou queimadura solar pode ser “recidivante” pelo uso de metotrexato.
Renal45
Metotrexato pode provocar dano renal45 que pode levar à insuficiência renal53 aguda. É recomendada atenção especial à função renal45, incluindo hidratação adequada, alcalinização da urina46, medida do metotrexato sérico e da função renal45.
O uso concomitante de inibidores da bomba de prótons (IBP) e a alta dose de metotrexato devem ser evitados, especialmente em pacientes com comprometimento renal45.
Imunização128
O metotrexato é um imunossupressor129, podendo reduzir a resposta imunológica à vacinação concomitante. Podem ocorrer reações antigênicas graves se vacinas vivas forem administradas concomitantemente.
As vacinações podem ser menos imunogênicas quando administradas durante a terapia de metotrexato. A imunização128 com as vacinas de vírus130 vivos geralmente não é recomendada.
Hematologia
O metotrexato pode suprimir a hematopoiese e provocar anemia58, anemia58 aplástica, pancitopenia131, leucopenia56, neutropenia132, e/ou trombocitopenia57. O metotrexato deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento hematopoiético pré-existente (vide item “6. Interações Medicamentosas”). O nadir dos leucócitos133, neutrófilos134 e plaquetas135 circulantes geralmente ocorre entre 5 e 13 dias depois da dose bolus136 IV (com recuperação entre 14 e 28 dias). Os leucócitos133 e os neutrófilos134 podem ocasionalmente mostrar duas depressões, a primeira ocorre de 4 a 7 dias e o segundo nadir depois de 12 a 21 dias, seguido por uma recuperação. Podem-se esperar sequelas137 clínicas como febre102, infecções78 e hemorragias138.
No tratamento de doenças neoplásicas60, metotrexato deve ser continuado apenas se o provável benefício se sobrepuser ao risco da mielossupressão grave. Na ocorrência de psoríase17, metotrexato deve ser interrompido imediatamente, se houver uma queda significativa nas contagens de células sanguíneas139.
Terapia com doses elevadas
A administração de ácido folínico (folinato de cálcio) é obrigatória na terapia de metotrexato em altas doses. A administração de ácido folínico, hidratação e alcalinização da urina46 devem ser realizadas com monitoração constante dos efeitos tóxicos e da eliminação do metotrexato.
Há relatos de mortes relacionadas ao uso do metotrexato no tratamento da psoríase17; por esta razão, no tratamento dessa patologia140, o fármaco4 deverá ser reservado aos casos graves, rebeldes e incapacitantes que não tenham respondido adequadamente às formas usuais de terapia e somente quando o diagnóstico107 for confirmado por biópsia70 e/ou consulta dermatológica.
Monitoramento laboratorial
Geral
Os pacientes submetidos à terapia de metotrexato devem ser monitorados continuamente para que os efeitos tóxicos sejam detectados prontamente.
A avaliação basal deve incluir um hemograma completo com contagens diferenciais e de plaquetas135; enzimas hepáticas69; exames de infecção76 por hepatite77 B ou C, exames de função renal45; e radiografia torácica.
Durante a terapia de psoríase17, é recomendado o monitoramento dos seguintes parâmetros: hematológica pelo menos mensal, níveis de enzimas hepáticas69 e função renal45 a cada 1 a 2 meses. O monitoramento mais frequente é geralmente indicado durante a terapia antineoplásica. Durante os períodos iniciais ou de alteração na dosagem ou de risco aumentado de níveis séricos elevados de metotrexato (por exemplo, desidratação93), o monitoramento mais frequente também pode ser indicado.
Exames de função pulmonar
Os exames de função pulmonar podem ser úteis se houver suspeita de doença pulmonar (por exemplo, pneumonite105 intersticial81), especialmente se as medições basais estiverem disponíveis.
Nível de metotrexato
O monitoramento do nível sérico de metotrexato pode reduzir significativamente a toxicidade18 e a mortalidade141 ao permitir o ajuste da dose de metotrexato e a realização das medidas adequadas de resgate.
Os pacientes sujeitos às seguintes condições são predispostos ao desenvolvimento de níveis elevados ou prolongados de metotrexato e se beneficiam do monitoramento rotineiro dos níveis: efusão48 pleural, ascite89, obstrução do trato gastrintestinal, terapia anterior com cisplatina, desidratação93, acidúria, função renal45 comprometida.
Alguns pacientes podem ter a depuração de metotrexato retardada na ausência dessas características. É importante que os pacientes sejam identificados dentro de 48 horas, uma vez que a toxicidade18 do metotrexato pode ser irreversível se o resgate adequado com ácido folínico for atrasado por mais de 42 a 48 horas.
O método de monitoramento das concentrações de metotrexato varia em cada instituição. O monitoramento das concentrações de metotrexato deve incluir a determinação de um nível de metotrexato em 24, 48 e 72 horas e a avaliação da taxa de declínio nas concentrações de metotrexato (para determinar por quanto tempo continuar o resgate com ácido folínico).
Populações especiais
Uso pediátrico: A superdosagem intravenosa ou intratecal por cálculo142 inadequado da dosagem (especialmente em jovens) tem ocorrido. Deve-se tomar cuidado especial ao cálculo142 da dose administrada (vide item “8. Posologia e Modo de Usar”).
A neurotoxicidade grave, frequentemente manifestada como convulsões generalizadas ou focais, foi relatada com a frequência inesperadamente aumentada entre os pacientes pediátricos com leucemia15 linfoblástica aguda que foram tratados com metotrexato intravenoso (1 g/m2).
Uso geriátrico: Foram relatadas toxicidades fatais relacionadas à dose inadvertidamente diária em vez de semanais, especialmente em pacientes idosos. Deve-se enfatizar ao paciente que a dose recomendada é administrada semanalmente para psoríase17 (vide item “8. Posologia e Modo de Usar”).
Fertilidade, Gravidez59 e Lactação143
O metotrexato foi relatado por provocar comprometimento da fertilidade, oligospermia e disfunção menstrual em humanos, durante e por um curto período depois da cessação da terapia.
O metotrexato pode provocar óbito144 fetal, embriotoxicidade, aborto ou efeitos teratogênicos145 quando administrados em pacientes grávidas. O metotrexato é contraindicado em pacientes grávidas com psoríase17.
As mulheres em idade fértil não devem iniciar a terapia com metotrexato até que a gravidez59 seja excluída e devem ser completamente aconselhadas sobre o sério risco ao feto146 caso elas engravidem durante a submissão ao tratamento. A gravidez59 deve ser evitada se o parceiro estiver recebendo metotrexato.
O intervalo de tempo ideal entre a cessação do tratamento de metotrexato de outro parceiro e a gravidez59 não foi claramente estabelecido. As recomendações publicadas da literatura para os intervalos de tempo variam de 3 meses a 1 ano.
O risco dos efeitos sobre a reprodução147 deve ser discutido com pacientes do sexo feminino e do masculino que tomem metotrexato.
O metotrexato foi detectado no leite humano e é contraindicado durante a lactação143.
Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas
Alguns dos efeitos relatados no item “9. Reações Adversas” (por exemplo, tontura148, fadiga149) podem ter uma influência na capacidade de dirigir e usar máquinas.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Agentes quimioterápicos
O metotrexato é frequentemente utilizado em combinação com outros fármacos citotóxicos150. Pode-se esperar uma toxicidade18 aditiva em esquemas de quimioterapia5 que combinam fármacos com efeitos farmacológicos similares, devendo ser realizada uma monitoração especial com respeito à depressão de medula óssea23, bem como toxicidades renal45, gastrintestinal e pulmonar.
O aumento da nefrotoxicidade151 pode ser observado quando uma alta dose de metotrexato é administrada em combinação com um agente quimioterápico potencialmente nefrotóxico (por exemplo, cisplatina).
Citarabina: O metotrexato intratecal administrado concomitantemente com citarabina IV pode aumentar o risco de eventos adversos graves neurológicos, como cefaleia110, paralisia125, coma118 e episódios semelhantes a AVC.
L-asparaginase: Foi relatado que a administração de L-asparaginase pode antagonizar o efeito do metotrexato.
Mercaptopurina: O metotrexato aumenta os níveis plasmáticos de mercaptopurina. A combinação de metotrexato e mercaptopurina pode, portanto, exigir ajuste de dose.
Medicamentos Anti-Inflamatórios Não Esteroidais (AINEs)
Foram relatados casos graves e alguns fatais de agravamento da toxicidade18 pelo metotrexato, quando esse era administrado concomitantemente com vários fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), inclusive ácido acetilsalicílico e outros salicilatos, azapropazona, diclofenaco, indometacina e cetoprofeno. O mecanismo é incerto, mas pode incluir tanto o deslocamento do metotrexato dos sítios de ligação com proteínas152 quanto um efeito inibitório dos AINEs sobre a síntese de prostaglandina153 E2, causando uma redução significativa do fluxo sanguíneo renal45, resultando em redução da excreção do metotrexato. Foi relatado que o naproxeno não afeta a farmacocinética do metotrexato, mas foi relatado um caso de interação fatal.
Os AINEs não devem ser administrados antes ou concomitantemente com as altas doses de metotrexato, como usado no tratamento de osteossarcoma. A administração concomitante de AINEs com a terapia de alta dose de metotrexato foi relatada por elevar e prolongar os níveis de metotrexato sérico, o que resulta em óbitos por toxicidade18 grave de origem hematológica (incluindo supressão da medula óssea23 e anemia58 aplástica) e gastrintestinal. Os AINEs e os salicilatos foram relatados por reduzir a secreção tubular de metotrexato em um modelo animal e pode aumentar a sua toxicidade18 pela elevação dos níveis de metotrexato. Portanto, deve-se ter cautela quando eles forem administrados concomitantemente com baixas doses de metotrexato.
A possibilidade de toxicidade18 aumentada com o uso concomitante de AINEs, incluindo os silicatos, não foi explorada completamente.
Os esteroides podem ser reduzidos gradualmente em pacientes que respondam ao metotrexato. O uso combinado de metotrexato com ouro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfassalazina não foi estudado e pode aumentar a incidência119 de efeitos adversos.
Inibidores da bomba de prótons
A coadministração dos inibidores da bomba de prótons (IBP) com metotrexato pode reduzir a depuração deste, o que provoca níveis plasmáticos elevados de metotrexato com sinais91 e sintomas73 clínicos de toxicidade18 por este medicamento. O uso concomitante de IBP e a alta dose de metotrexato devem ser, portanto evitados, especialmente em pacientes com comprometimento renal45.
Antibióticos
Ciprofloxacino: O transporte tubular renal45 é reduzido pelo ciprofloxacino. O uso de metotrexato com esse fármaco4 deve ser cuidadosamente monitorado.
Penicilinas e sulfonamidas: As penicilinas e as sulfonamidas podem reduzir a depuração renal45 de metotrexato. A toxicidade18 hematológica e gastrintestinal foi observada em combinação com doses altas e baixas de metotrexato.
Antibióticos orais: Os antibióticos orais, como tetraciclina, cloranfenicol e antibióticos de amplo espectro não absorvíveis, podem reduzir a absorção intestinal de metabolismo39 ou interferir na circulação154 entero-hepática40 ao inibir a flora intestinal e suprimir o metabolismo39 de metabolismo39 pelas bactérias.
A trimetoprima/sulfametoxazol foi relatada por aumentar raramente a supressão da medula óssea23 em pacientes que recebem metotrexato, provavelmente por diminuir a secreção tubular e/ou o efeito aditivo de antifolato.
O uso concomitante de pirimetamina antiprotozoário pode aumentar os efeitos tóxicos de metotrexato devido a um efeito aditivo de antifolato.
Agentes de hepatotoxicidade66
O potencial para hepatotoxicidade66 aumentada quando o metotrexato é administrado com outros agentes hepatotóxico foram avaliados. Entretanto, a hepatotoxicidade66 foi relatada nesses casos. Portanto, os pacientes que receberam a terapia concomitante com metotrexato e outros potenciais agentes (por exemplo, leflunomida, azatioprina, sulfassalazina, retinoides) devem ser continuamente monitorados para possíveis riscos aumentados de hepatotoxicidade66.
Anestesia155 com óxido nitroso
O uso de anestesia155 com óxido nitroso potencializa o efeito do metotrexato sobre o metabolismo39 do folato, causando aumento da toxicidade18, como mielossupressão e estomatite83 severas e imprevisíveis, e, em caso de administração intratecal, aumento severo e imprevisível da neurotoxicidade. Esse efeito pode ser reduzido com a neutralização dos efeitos com ácido folínico. O uso concomitante de óxido nitroso e metotrexato deve ser evitado.
Probenecida
O transporte tubular renal45 é reduzido pela probenecida. O uso de metotrexato com esse fármaco4 deve ser cuidadosamente monitorado.
Vitaminas
As preparações de vitamina156 que contêm ácido fólico ou seus derivados podem reduzir as respostas ao metotrexato administrado sistemicamente, entretanto, os estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade18 do metotrexato. Portanto, não devem ser administradas a pacientes que estejam recebendo metotrexato.
Amiodarona
A administração de amiodarona a pacientes tratados com metotrexato para psoríase17 induziu lesões72 cutâneas157 ulceradas.
Fármacos altamente ligados às proteínas152 plasmáticas
O metotrexato é parcialmente ligado à albumina96 sérica e a toxicidade18 pode ser aumentada devido ao deslocamento por outros fármacos altamente ligados, como sulfonilureias158, ácido aminobenzoicos, salicilatos, fenilbutazona, fenitoína, sulfonamidas, alguns antibióticos como penicilinas, tetraciclinas, pristinamicina, probenecida e cloranfenicol.
Além disso, compostos hipolipidêmicos, como a colestiramina, mostraram-se substratos de ligação preferencial em comparação com as proteínas152 séricas, quando administrados em combinação com metotrexato.
Leflunomida
O metotrexato em combinação com a leflunomida pode aumentar o risco de pancitopenia131.
Concentrado de hemácias159
Deve-se tomar cuidado se concentrado de hemácias159 e metotrexato forem administrados concomitantemente: os pacientes que receberam infusão de 24h de metotrexato e transfusões posteriores mostraram toxicidade18 aumentada provavelmente resultando das altas concentrações prolongadas de metotrexato sérico.
Terapia de psoraleno + iluminação ultravioleta (PUVA)
Foi relatado câncer8 de pele26 em poucos pacientes portadores de psoríase17 ou micose160 fungoide (um linfoma14 cutâneo161 de células9-T) recebendo tratamento concomitante com metotrexato e terapia PUVA (metoxaleno e radiação ultravioleta).
Etretinato
Foi relatado um risco aumentado de hepatotoxicidade66 quando metotrexato e etretinato são administrados concomitantemente.
Teofilina
O metotrexato pode reduzir a depuração da teofilina. Os níveis de teofilina devem ser monitorados quando usados concomitantemente com metotrexato.
Diuréticos162
A supressão da medula óssea23 e os níveis diminuídos de folato foram descritos na administração concomitante de triantereno e metotrexato.
Vacinas
O metotrexato é um imunossupressor129, podendo reduzir a resposta imunológica à vacinação concomitante. Podem ocorrer reações antigênicas graves se vacinas vivas forem administradas concomitantemente.
Incompatibilidades
O metotrexato foi relatado como incompatível com o fosfato sódico de prednisolona. A incompatibilidade relatada anteriormente com fluoruracila foi questionada e estudos posteriores documentados na literatura indicam que o metotrexato e a citarabina são física e quimicamente estáveis nas administrações intravenosas em uma série de concentrações e em uma variedade de veículos típicos. Uma mistura de metotrexato sódico com citarabina e succinato sódico de hidrocortisona em vários fluidos de infusão foi relatada como visualmente compatível por pelo menos 8 horas em 25°C, embora a precipitação tenha ocorrido em vários dias. Em geral, a compatibilidade de qualquer medicamento administrado com metotrexato deve ser garantida antes da administração ao paciente. As interações medicamentosas estão descritas no item “6. Interações medicamentosas”.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de conservação
O metotrexato deve ser conservado em temperatura ambiente (15–30°C)
Prazo de validade: 18 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas do produto
Solução injetável límpida, de coloração levemente amarelada a amarela, isenta de partículas visíveis.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Descartar devidamente qualquer solução não utilizada.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Indicações em oncologia
A dose do metotrexato para indicações oncológicas é habitualmente baseada na área de superfície corpórea (m2) do paciente ou no peso corpóreo (kg). Entretanto, se o paciente for obeso ou tiver retenção hídrica grave, a dosagem deve ser baseada no peso corpóreo ideal estimado.
A faixa de dose terapêutica38 do metotrexato para indicações oncológicas é muito ampla. A dose, as vias intravenosa (injeção163 em bolus136 ou infusão), intramuscular, intratecal e esquemas de administração variam de acordo com a doença que está sendo tratada, os tratamentos citotóxicos150 concomitantes que estão sendo empregados (fármacos e radioterapia87), a condição do paciente e a disponibilidade de adequadas medidas quimioprotetoras / de suporte.
De um modo geral, as doses devem ser reduzidas em função de deficiências hematológicas e insuficiência renal53 ou hepática40. Doses elevadas (superiores a 100 mg) são geralmente administradas através de infusão intravenosa lenta, durante períodos que não devem exceder a 24 horas, sendo que parte da dose é injetada inicialmente por via IV rápida. A solução final de infusão deve ser diluída em meio adequado, estéril, isento de conservantes (como por exemplo, soro164 fisiológico165 ou soro164 glicosado a 5%). As doses intravenosas (IV) de metotrexato variam, usualmente, de 30 a 120 mg/m2/ciclo em pacientes com função renal45 normal. Doses de metotrexato tão elevadas quanto 12–15 g/m2 podem ser administradas (por exemplo, no tratamento de osteossarcoma), as quais devem sempre ser administradas com ácido folínico (folinato de cálcio) a fim de proteger contra a toxicidade18 excessiva. Além disso, doses altas não devem ser administradas por push IV e necessitam de pré-hidratação e alcalinização da urina46. A dosagem do metotrexato deve ser ajustada se o fármaco4 for utilizado em associação com outros agentes quimioterápicos com sobreposição de toxicidades. É necessário ter especial cuidado no caso de associações com outros fármacos nefrotóxicos (por exemplo, cisplatina).
Os exemplos de doses abaixo têm sido empregados nas indicações que se seguem:
Coriocarcinoma e doenças trofoblásticas similares: 15 a 30 mg/dia em ciclos terapêuticos de 5 dias. Os ciclos são usualmente repetidos 3 a 5 vezes, caso necessário com intervalos de repouso de uma ou duas semanas (6 - 12 dias, em média), até o desaparecimento de qualquer efeito tóxico porventura manifestado. A eficácia é avaliada através da dosagem das gonadotrofinas coriônicas urinárias (GCU) de 24 horas, que devem retornar ao normal, ou a menos que 50 UI/24h, após o 3º ou 4º ciclo. Recomenda-se um ou dois ciclos suplementares após a normalização das GCU. Antes de cada ciclo é essencial cuidadosa avaliação clínica. Doses semelhantes de metotrexato têm sido também utilizadas no tratamento de mola hidatiforme7 e do corioadenoma destruens.
Leucemia15 aguda linfocítica (linfoblástica): No uso isolado, a dose na fase aguda é de 20 - 40 mg/m2 IM ou IV, duas vezes por semana, e a dose de manutenção é de 15 - 30 mg/m2 IM, uma ou duas vezes por semana, geralmente associado a outros quimioterápicos. Diante de recidiva166, a remissão pode ser novamente obtida com a administração do esquema inicial. Quando empregado em associação à corticoterapia, o metotrexato deverá ter sua dose reduzida em relação ao seu emprego isolado.
Leucemia15 meníngea16: Pelo fato dos portadores de leucemia15 estarem sujeitos à invasão leucêmica do sistema nervoso central109, que poderá ou não apresentar sintomatologia, é recomendável a análise rotineira do líquido cefalorraquidiano167 (LCR) em tais pacientes. Devido à marcante frequência da leucemia15 meníngea16, é agora uma prática comum administrar o metotrexato intratecalmente como profilaxia, uma vez que a passagem do fármaco4 do sangue32 para o líquido cefalorraquidiano167 é mínima. Por via IT, a administração é feita sob forma de solução, na dose de 12 mg/m2 (recomendando-se 15 mg como dose máxima), a intervalos de 2 a 5 dias. A solução final de infusão deve apresentar uma concentração de 1 mg/mL em meio adequado, estéril, isento de conservantes (como por exemplo, soro164 fisiológico165 ou soro164 glicosado a 5%). O metotrexato é administrado até que a contagem de células9 no LCR retorne ao normal, ponto em que se aconselha uma dose adicional. Doses elevadas podem ocasionar convulsões, porém qualquer que seja a dose injetada por via IT pode desencadear efeitos indesejáveis, principalmente de natureza neurológica. Após administração IT, a droga aparece em concentrações significativas na circulação154, quando pode dar origem à toxicidade18 sistêmica. Por conseguinte, a terapia antileucêmica sistêmica com o medicamento deve ser apropriadamente ajustada, reduzida ou interrompida. O envolvimento focal do SNC123 poderá não responder à quimioterapia5 por via IT.
Alternativamente, foi sugerido um esquema baseado na idade do paciente, com crianças abaixo de 1 ano recebendo 6 mg, 8 mg para crianças de 1 ano, 10 mg para as de 2 anos e 12 mg para aquelas com 3 anos ou mais.
Não deve ser realizada radioterapia87 envolvendo o sistema nervoso central109 concomitantemente com metotrexato IT.
Câncer8 de mama13: O metotrexato, em doses IV de 10–60 mg/m2, é comumente incluído em regimes combinados cíclicos com outros agentes citotóxicos150, no tratamento do câncer8 avançado de mama13. Esquemas similares têm sido também utilizados como terapia adjuvante em casos precoces após mastectomia168 e/ou radioterapia87.
Terapia paliativa de tumores sólidos inoperáveis: Têm sido recomendadas doses de 25 a 50 mg por semana, por via intramuscular. Doses de 30 mg a 50 mg têm sido aplicadas por perfusão, diluídas em soro164 fisiológico165 e instiladas em cavidades do corpo relacionadas ao tumor169.
Indicações não oncológicas
No tratamento de indicações não oncológicas, são normalmente utilizadas doses baixas (administradas por injeção163 IM).
Psoríase17 grave (vide item “5. Advertências e Precauções”): Dose única de 10 a 25 mg por semana, IM ou IV, até obtenção de resposta adequada. Ao se decidir pela quimioterapia5 da psoríase17 com metotrexato, recomenda-se avaliação da funcionalidade renal45, hepática40 e hematopoiética antes da terapia, periodicamente, no decorrer desta e antes de sua reinstituição. Pacientes femininos devem ser orientadas no sentido de evitar a concepção170 durante pelo menos 8 semanas após a terapia com metotrexato. Uma vez obtida resposta clínica, a dose deverá ser reduzida ao mínimo possível e administrada a intervalos maiores.
Dose Omitida
Como o metotrexato é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
Instruções de Uso/Manuseio
Os indivíduos que entrarem em contato com fármacos anticâncer ou trabalharem em áreas onde essas drogas são usadas podem estar expostos a esses agentes no ar ou através do contato direto com os objetos contaminados. Os prováveis efeitos à saúde3 podem ser reduzidos pela aderência aos procedimentos institucionais, diretrizes publicadas e regulamentações locais para a preparação, administração, transporte e descarte dos fármacos perigosos. Não existe concordância geral que todos os procedimentos recomendados nas diretrizes sejam necessários ou apropriados.
REAÇÕES ADVERSAS
Em geral, a incidência119 e a gravidade de reações medicamentosas adversas são relacionadas à dose e à frequência da administração. As seções relevantes devem ser consultadas durante a busca por informações sobre as reações adversas com metotrexato.
As reações adversas relatadas com mais frequência incluem estomatite83 ulcerativa, leucopenia56, náusea171 e desconforto abdominal. Outros efeitos adversos relatados com frequência são indisposição, fadiga149 indevida, calafrios172 e febre102, tonturas173 e resistência reduzida à infecção76.
As ulcerações174 da mucosa175 oral são geralmente os sinais91 precoces de toxicidade18.
Outras reações adversas que foram relatadas com metotrexato estão listadas abaixo por sistema de órgão e por frequência. No contexto oncológico, o tratamento concomitante e a doença subjacente dificultam a atribuição específica de uma reação ao metotrexato. Consulte o item “5. Advertências e Precauções” para a referência específica aos eventos clinicamente importantes e de longo prazo, incluindo os que ocorrem após o tratamento de longo prazo ou altas doses cumulativas (por exemplo, toxicidade18 hepática40).
As categorias de frequência são definidas como: muito comuns (≥1/10), comuns (≥1/100 a <1/10), incomuns (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muito raras (<1/10.000), desconhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis).
Classe de sistema de órgãos |
Reação adversa |
Infecções78 e infestações |
|
Raras |
Sepse176 |
Desconhecidas |
Infecções78 (incluindo sepse176 fatal); pneumonia80; pneumonia80 por Pneumocystis carinii; nocardiose; histoplasmose; criptococose177; Herpes-zóster; hepatite77 por Herpes simplex; Herpes simplex disseminada; infecção76 por citomegalovírus178 (incluindo pneumonia80 citomegaloviral); reativação de infecção76 por hepatite77 B; piora da infecção76 por hepatite77 C |
Neoplasias6 benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos179) |
|
Incomuns |
Linfoma14 (incluindo linfoma14 reversível) |
Muito raras |
Síndrome108 de lise62 tumoral* |
Distúrbios do sistema linfático180 e sangue32 |
|
Incomuns |
Insuficiência181 da medula óssea23; anemia58; trombocitopenia57 |
Muito raras |
Anemia58 aplástica |
Desconhecidas |
Agranulocitose182; pancitopenia131; leucopenia56; neutropenia132; linfadenopatia e distúrbios linfoproliferativos (incluindo os reversíveis); eosinofilia183; anemia megaloblástica184 |
Distúrbios do Sistema Imune185 |
|
Incomuns |
Reações anafiláticas186 |
Muito raras |
Hipogamaglobulinemia |
Distúrbios do metabolismo39 e nutrição187 |
|
Raras |
Diabetes95 |
Distúrbios psiquiátricos |
|
Raras |
Humor alterado; disfunção cognitiva188 temporária |
Distúrbios do sistema nervoso189 |
|
Comuns |
Parestesia190 |
Incomuns |
Hemiparesia191; encefalopatia121/leucoencefalopatia*; convulsões*; cefaleias192 |
Raras |
Paresia120; disartria193; afasia194; sonolência |
Muito raras |
Distúrbios dos nervos cranianos; hipoestesia195 |
Desconhecidas |
Pressão de LCR aumentada; neurotoxicidade, aracnoidite; paraplegia115; estupor; ataxia116; demência117; tontura148 |
Transtornos oculares |
|
Raras |
Visão196 turva; alterações visuais graves |
Muito raras |
Cegueira/perda de visão196 temporária; conjuntivite197 |
Transtornos cardíacos |
|
Raras |
Hipotensão198 |
Muito raras |
Efusão48 pericárdial, pericardite199 |
Distúrbios vasculares200 |
|
Raras |
Eventos tromboembólicos (incluindo trombose201 cerebral, trombose201 arterial, embolia202 pulmonar, trombose201 de veia profunda, tromboflebite203, trombose201 de veia da retina204) |
Muito raras |
Vasculite205 |
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino206 |
|
Incomuns |
Pneumonite105 intersticial81 (incluindo fatalidades); efusão48 pleural |
Raras |
Fibrose67 respiratória; faringite207 |
Desconhecidas |
Doença pulmonar intersticial81 crônica; alveolite, dispneia103; dor torácica; hipóxia208; tosse |
Distúrbios gastrintestinais |
|
Incomuns |
Pancreatite209; apetite reduzido; vômito92; diarreia82; estomatite83 |
Raras |
Ulceração210 e sangramento gastrintestinal; melena211; enterite; gengivite212 |
Muito raras |
Hematemese213 |
Desconhecidas |
Perfuração intestinal; peritonite214 não infecciosa; glossite215; náusea171 |
Distúrbios hepatobiliares216 |
|
Incomuns |
Elevações das enzimas hepáticas69 |
Raras |
Fibrose67 crônica e cirrose68; hepatite77 aguda; hepatotoxicidade66 |
Distúrbios hepatobiliares216 |
|
Muito raras |
Diminuição da albumina96 sérica |
Desconhecidas |
Insuficiência hepática217 |
Distúrbios da pele26 e do tecido subcutâneo218 |
|
Incomuns |
Necrólise epidérmica tóxica64 (Síndrome de Lyell65); Síndrome de Stevens-Johnson63; alopecia219 |
Raras |
Eritema multiforme126; erupções eritematosas220; erosão dolorosa de placas221 psoriáticas; fotossensibilidade; ulceração210 cutânea222; urticária223; acne224; equimose225; distúrbios pigmentares; prurido226 |
Muito raras |
Furunculose, telangiectasia227 |
Desconhecidas |
Reação medicamentosa com eosinofilia183 e sintomas73 sistêmicos228; dermatite127, petéquias229; esfoliação da pele26 / dermatite127 esfoliativa |
Distúrbios musculoesqueléticos, dos tecidos conjuntivo e ósseo |
|
Raras |
Artralgia230/mialgia231; osteoporose232, fraturas por estresse |
Desconhecidas |
Osteonecrose |
Distúrbios renais e urinários |
|
Incomuns |
Insuficiência renal53, nefropatia233 |
Raras |
Disúria234 |
Muito raras |
Hematúria235; azotemia; cistite236 |
Desconhecidas |
Proteinúria237 |
Afecções238 da gravidez59, do puerpério239 e perinatais |
|
Incomuns |
Defeitos fetais |
Raras |
Aborto |
Desconhecidas |
Óbito144 fetal |
Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas240 |
|
Raras |
Disfunção menstrual |
Muito raras |
Oogênese/espermatogênese comprometida; impotência241; infertilidade242; perda da libido243; oligospermia temporária; corrimento vaginal |
Desconhecidas |
Disfunção urogenital244 |
Distúrbios gerais e condições do local de administração |
|
Raras |
Nódulo245 |
Muito raras |
Morte súbita |
Desconhecidas |
Pirexia246; calafrios172; indisposição; fadiga149; edema247 |
*Apenas parenteral
Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
SUPERDOSE
Na experiência após venda, a superdosagem com metotrexato geralmente ocorreu com administração intratecal, embora a superdosagem intravenosa e intramuscular também tenham sido relatadas.
Os sintomas73 de superdosagem intratecal são geralmente sintomas73 do sistema nervoso central109 (SNC123), incluindo cefaleia110, náusea171 e vômito92, convulsões e encefalopatia121 tóxica aguda. Em alguns casos, não foram relatados sintomas73. Existem relatos de óbito144 após superdosagem intratecal. Nesses casos, a herniação124 cerebelar associada com a pressão intracraniana aumentada e a encefalopatia121 tóxica aguda também foram relatadas.
Tratamento recomendado
O ácido folínico é indicado para diminuir a toxicidade18 e a reagir contra o efeito das superdosagens de metotrexato administradas inadvertidamente. A administração de ácido folínico deve começar o mais rápido possível. Conforme o intervalo de tempo entre a administração de metotrexato e a iniciação do ácido folínico aumenta, a efetividade do ácido folínico em contrapor a toxicidade18 diminui.
O monitoramento da concentração sérica de metotrexato é essencial na determinação da dose ideal e da duração do tratamento com ácido folínico.
Nos casos de superdosagem em massa, a hidratação e a alcalinização urinária podem ser necessárias para evitar a precipitação do metotrexato e/ou de seus metabólitos41 nos túbulos renais. Nem a hemodiálise248 padrão tampouco a diálise peritoneal249 mostraram melhorar a eliminação de metotrexato. Entretanto, a depuração eficaz do metotrexato foi relatada com hemodiálise248 aguda e intermitente250 com uso de um dialisador de alto fluxo.
A superdosagem intratecal acidental pode exigir suporte sistêmico251 intensivo, alta dose de ácido folínico sistêmico251 (intravenoso), diurese252 alcalina, drenagem253 rápida de LCR e perfusão ventrículo-lombar.
Há relatos de caso publicados do tratamento com carboxipeptidase G2 intravenoso e intratecal para antecipar a depuração do metotrexato nos casos de superdosagem.
Superdosagem aguda com metotrexato pode acarretar em mielossupressão grave e toxicidade18 gastrintestinal, com anorexia254, perda progressiva de peso e diarreia82 sanguinolenta255. O ácido folínico (folinato de cálcio) é um agente potente de neutralização dos efeitos tóxicos imediatos de superdosagens de metotrexato administradas inadvertidamente. A administração de ácido folínico deve ser iniciada o mais precocemente possível, de preferência dentro da primeira hora, administrado por infusão IV em doses de até 75 mg por 12 horas, seguido de quatro doses de 12 mg IM, a cada 6 horas. Diante de efeito adverso com doses médias de metotrexato, o ácido folínico poderá ser administrado na dose de 6 a 12 mg via IM, a cada 6 horas (quatro doses). De uma forma geral, diante de suspeita de superdosagem, a dose do antídoto256 deve ser igual ou maior que a dose deletéria de metotrexato e deverá ser injetada em até 1 hora após a administração do quimioterápico. Eventualmente podem ser necessários outros meios terapêuticos de suporte tais como transfusão257 sanguínea e diálise258 renal45.
Em caso de superdosagem maciça, pode ser necessária hidratação e alcalinização urinária para prevenir a precipitação do fármaco4 e/ou de seus metabólitos41 nos túbulos renais. A superdosagem intratecal inadvertida pode ser tratada através de outra punção lombar realizada imediatamente após o reconhecimento da superdosagem para permitir que o líquido cefalorraquidiano167 drene por gravidade. Se a dose exceder 100 mg, deve ser considerada a realização de intervenção neurocirúrgica imediata, com perfusão ventriculo-lombar após drenagem253 imediata do líquido cefalorraquidiano167; a drenagem253 contínua ou trocas múltiplas do líquido cefalorraquidiano167 também podem ser levadas em consideração, mas provavelmente não serão tão eficazes.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
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