AVAPRO (irbesartana) COMPRIMIDOS

         ÁVAPRO

irbesartana

75 mg, 150 mg ou 300 mg

Comprimidos

Apresentações do Avapro

ÁVAPRO? (irbesartana) 150 mg ou 300 mg é apresentado em embalagem com 14 e 28 comprimidos.

VIA ORAL

USO ADULTO

Composição do Avapro

Cada comprimido de ÁVAPRO? 150 mg ou 300 mg contém, respectivamente, 150 mg ou 300 mg de irbesartana.
Ingredientes inativos: lactose¹, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, croscarmelose sódica, dióxido de silício, poloxâmero 188 e estearato de magnésio.

Informações ao Paciente do Avapro

Ação esperada do medicamento: ÁVAPRO é um medicamento que possui em sua fórmula uma substância chamada irbesartana. Esta substância age no organismo promovendo a redução da pressão arterial² naqueles pacientes que sofrem de hipertensão³.Cuidados de Armazenamento: este medicamento deve ser guardado dentro da embalagem original, à temperatura ambiente (15?-30?C).

Prazo de Validade: ao adquirir o medicamento, confira sempre o prazo de validade impresso na embalagem externa do produto. NUNCA USE MEDICAMENTO COM PRAZO DE VALIDADE VENCIDO.

Gravidez⁴ e Lactação⁵: informe imediatamente o médico se houver suspeita de gravidez⁴, durante ou após o uso da medicação. Informe o médico se estiver amamentando. Quando for diagnosticada gravidez⁴, o tratamento com ÁVAPRO? deve ser interrompido tão logo quanto possível. (Ver item Advertências: Morbidade⁶ e Mortalidade⁷ Fetal/Nenatal).

Cuidados de Administração: siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. ÁVAPRO? pode ser administrado antes, durante ou após às refeições.

Interrupção do Tratamento: não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Reações Adversas: informe o médico o aparecimento de reações desagradáveis. Podem ocorrer: náuseas⁸/ vômitos⁹, diarréia¹⁰, dispepsia¹¹ (azia¹²),  tontura¹³, dor de cabeça¹⁴, edema¹⁵ (inchaço¹⁶), taquicardia¹⁷ (aumentos dos batimentos do coração¹⁸), dor no peito¹⁹, fadiga²⁰ e tosse.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Contra-indicações: alergia²¹ à irbesartana ou a qualquer outro componente do produto.

Precauções: podem ocorrer sintomas²² de queda de pressão em pacientes sob restrição de sódio e diminuição do volume de sangue²³. Esta condição deve ser corrigida antes de se iniciar a terapia.  Podem ocorrer alterações da função renal²⁴ em pacientes suscetíveis. Informe o médico ao fazer uso de qualquer medicamento antes ou durante o tratamento.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE²⁵.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

Descrição do Avapro

- FARMACOLOGIA²⁷ CLÍNICA

Mecanismo de Ação
A angiotensina II é um potente vasoconstritor formado a partir da angiotensina I em uma reação catalisada pela enzima²⁸ conversora de angiotensina (ECA, cininase II). A angiotensina II é o principal agente pressor do sistema renina-angiotensina, além de estimular a síntese e a secreção de aldosterona através do córtex adrenal, a contração cardíaca, a reabsorção renal²⁴ de sódio, a atividade do sistema nervoso²⁹ simpático³⁰ e o crescimento da célula³¹ da musculatura  lisa. A irbesartana  bloqueia os efeitos de vasoconstrição³² e secreção de aldosterona produzidos pela angiontensina II, através da ligação seletiva aos receptores  AT₁ da angiotensina II.  Existe também, em muitos tecidos, um receptor  AT₂, o qual porém,  não está envolvido na homeostase cardiovascular.
A irbesartana é um antagonista²⁶ competitivo específico dos receptores AT₁ com afinidade muito maior (mais que 8.500 vezes)  pelo receptor AT₁ do que pelo receptor AT₂, além de ser isenta de atividade agonista³³.
O bloqueio do receptor AT₁ elimina a retroalimentação negativa da angiotensina II sobre a secreção de renina, porém o aumento resultante da atividade da renina plasmática e da angiotensina II circulante  não supera os efeitos da irbesartana sobre a pressão arterial².
A irbesartana não inibe a ECA ou a renina ou afeta outro receptor hormonal³⁴ ou os canais  iônicos reconhecidamente envolvidos na regulação cardiovascular da pressão arterial² e da homeostase do sódio. A irbesartana não afeta a resposta da bradicinina³⁵, uma vez que não inibe a ECA; não se conhece a relevância clínica deste fato.

Propriedades Farmacocinéticas
A irbesartana é um agente ativo de administração oral  que  não depende de biotransformação para uma forma ativa. A absorção oral da irbesartana é rápida e completa, apresentando biodisponibilidade absoluta de 60% a 80%. A concentração plasmática máxima da irbesartana ocorre 1,5 a 2 horas após a administração oral de ÁVAPRO?. A administração concomitante com os alimentos não afeta a biodisponibilidade de ÁVAPRO?.
A irbesartana exibe farmacocinética linear na faixa de dose terapêutica³⁶.
A meia-vida de eliminação final da irbesartana é de 11 a 15 horas. Concentrações plasmáticas estáveis são alcançadas em 3 dias. Observa-se acúmulo limitado de irbesartana (<20%) no plasma³⁷, após administração repetida de doses únicas diárias.

Metabolismo³⁸ e Eliminação
A irbesartana é metabolizada através de conjugação glicurônica e oxidação. Após a administração  oral ou intravenosa da irbesartana marcada com ¹⁴C, mais de 80% da radioatividade circulante no plasma³⁷ corresponde ao composto inalterado. O principal metabólito³⁹ circulante é o conjugado inativo irbesartana-glucuronida (aproximadamente 6%). Os metabólitos⁴⁰ oxidativos restantes não acrescentam atividade farmacológica considerável à irbesartana.
A irbesartana e seus metabólitos⁴⁰ são excretados por via biliar e renal²⁴. Cerca de 20% da radioatividade após a administração de uma dose oral ou intravenosa de irbesartana marcada com ¹⁴C, é recuperada na urina⁴¹ e o restante nas fezes, como irbesartana ou irbesartana-glucoronida.
Estudos de oxidação da irbesartana in vitro através das isoenzimas do citocromo P450 indicaram que a irbesartana foi oxidada principalmente pela isoenzima 2C9; o metabolismo³⁸ através da isoenzima 3A4 possui efeito desprezível. A irbesartana não foi metabolizada pela maior parte das isoenzimas comumente associadas com o metabolismo³⁸ de fármacos (i.e., 1A1, 1A2, 2A6,  2B6, 2D6 ou 2E1) nem induziu ou inibiu estas enzimas. Irbesartana também não induziu, nem inibiu a isoenzima 3A4.

Distribuição
A taxa de ligação da irbesartana às proteínas⁴² plasmáticas é de 90% (principalmente a albumina⁴³ e á₁ glicoproteína ácida) com ligação desprezível aos componentes celulares do sangue²³. O volume médio de distribuição é de 53 a 93 litros.  O "clearance" plasmático total e o "clearance" renal²⁴ é de 157 a 176 mL/min e 3,0 a 3,5 mL/min, respectivamente. Com doses repetidas, a irbesartana não se acumula com uma extensão clinicamente relevante.
Estudos em animais indicam que a irbesartana radiomarcada atravessa fracamente a barreira hematoencefálica e a placenta. A irbesartana é eliminada no leite de ratas lactantes⁴⁴.

Populações Especiais
Pacientes Pediátricos: A farmacocinética da irbesartana não foi investigada em pacientes menores de 18 anos.

Sexo: Nenhuma diferença com relação ao sexo foi observada na farmacocinética de idosos sadios (idade entre 65-80 anos) ou de jovens sadios (entre 18-40 anos). Em estudos com pacientes hipertensos, não ocorreu diferenças quanto ao sexo em relação à meia-vida ou ao acúmulo de droga, porém foram observadas algumas concentrações mais altas de irbesartana em pacientes do sexo feminino (11- 44%).  Não é necessário ajuste de dose com relação ao sexo do paciente.

Pacientes Geriátricos: Em indivíduos idosos (65 a 80 anos), a meia-vida de eliminação da irbesartana não foi significativamente alterada, porém a AUC⁴⁵ (área sob a curva) e a C_máx (concentração plasmática) foram 20% a 50% maiores que nos indivíduos jovens (18 a 40 anos). Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos.

Raça: Em indivíduos sadios da raça negra, os valores de AUC⁴⁵ da irbesartana foram aproximadamente 25% maiores que em indivíduos da raça branca. Não houve diferenças nos valores de concentrações plasmáticas (C_máx).

Insuficiência Renal⁴⁶: A farmacocinética da irbesartana não se altera nos pacientes com insuficiência renal⁴⁶ ou sob hemodiálise⁴⁷. A irbesartana não é removida por hemodiálise⁴⁷. Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com comprometimento renal²⁴ de leve a grave, a menos que o paciente seja também volume depletado. (Ver ADVERTÊNCIAS, Hipotensão⁴⁸ - Pacientes volume e sal depletados e POSOLOGIA).

Insuficiência Hepática⁴⁹: A farmacocinética da irbesartana após administração oral repetida não foi significativamente afetada em pacientes com cirrose⁵⁰ hepática⁵¹ leve a moderada.  Não há necessidade de ajuste na dose em pacientes com insuficiência hepática⁴⁹.

Interações Medicamentosas: (ver PRECAUÇÕES, Interações medicamentosas).

Farmacodinâmica
Em indivíduos sadios, doses orais únicas de até 300 mg de irbesartana produziram uma inibição dose dependente do efeito pressor de infusões de angiotensina II. A inibição foi completa (100%) 4 horas após doses orais de 150 mg ou 300 mg e uma inibição parcial foi mantida por 24 horas (60% e 40% com 300 mg e 150 mg, respectivamente).
Em pacientes hipertensos, a inibição do receptor da angiotensina II após administração crônica de irbesartana causa um acréscimo de 1,5 a 2 vezes nas concentrações plasmáticas de angiotensina II e de 2 a 3 vezes nos níveis de renina. As concentrações plasmáticas de aldosterona geralmente, diminuem após a administração da irbesartana, porém os níveis séricos de potássio não são afetados significativamente nas doses recomendadas.
Em pacientes hipertensos, doses orais crônicas de irbesartana (até 300 mg) não tiveram efeito sobre a taxa de filtração glomerular, sobre o fluxo renal²⁴ plasmático ou a fração de filtração. Em estudos de dose múltipla em pacientes hipertensos, não ocorreram efeitos clinicamente importantes em relação às concentrações de triglicérides⁵² em jejum, colesterol⁵³ total, colesterol⁵³ HDL⁵⁴ ou glicose⁵⁵ em jejum. Não ocorreu nenhum efeito sobre o ácido úrico sérico durante a administração oral crônica. Não se observou efeito uricosúrico.

Estudos Clínicos
O efeito anti-hipertensivo de ÁVAPRO? foi investigado em sete principais estudos de 8 a 12 semanas controlados com placebo⁵⁶, em pacientes com pressão arterial² distólica basal de 95 a 110 mmHg. Doses de 1 a 900mg foram incluídas nestes estudos de modo a investigar completamente a faixa de dose da irbesartana. Estes estudos permitiram a comparação de regimes de 150 mg/dia em dose única ou duas vezes ao dia,  dos efeitos máximo e mínimo e da resposta em relação a sexo, idade e raça. Dois dos sete estudos controlados com placebo⁵⁶ investigaram os efeitos anti-hipertensivos da irbesartana e hidroclorotiazida associados.
Os sete estudos referentes à monoterapia com a irbesartana incluíram um total de 1915 pacientes randomizados para a irbesartana (dose entre 1 e 900 mg) e 611 para o placebo⁵⁶. Doses únicas diárias de 150 a 300 mg forneceram decréscimos estatísca e clinicamente significativos da pressão arterial sistólica⁵⁷ e diastólica após 6 a 12 semanas de tratamento, em comparação ao placebo⁵⁶. Não foi observado nenhum aumento adicional do efeito com doses maiores que 300 mg.

A administração uma vez ao dia de doses terapêuticas de irbesartana teve efeitos máximos aproximadamente em 3 a 6 horas, e em um estudo de monitoração ambulatorial da pressão arterial² aproximadamente em 14 horas. Isto foi observado com doses administradas uma e duas vezes ao dia. A relação vale/pico para as respostas sistólica e diastólica esteve, em geral, entre 60% e 70%. Em um estudo de monitoração ambulatorial contínua da pressão arterial², doses de 150 mg uma vez ao dia tiveram respostas de 24 horas mínimas e médias similares àquelas observadas em pacientes recebendo a mesma dose total diária duas vezes ao dia.
Em estudos controlados, a associação de irbesartana a doses de 6,25 mg, 12,5 mg ou 25 mg de hidroclorotiazida produziu reduções adicionais relacionadas à dose na pressão arterial² de forma similar àquela atingida com a mesma dose de irbesartana  (e de hidroclorotiazida) sob monoterapia. A hidroclorotiazida também teve um efeito aditivo.
A análise de subgrupos de idade, sexo e raça monstrou que homens, mulheres, e  pacientes acima ou abaixo de 65 anos tiveram respostas, em geral, similares. A irbesartana foi eficaz na redução da pressão arterial² independentemente da raça, embora o efeito fosse algo menor na raça negra (geralmente uma população com renina baixa).
O efeito da irbesartana é aparente após a primeira dose, sendo substancialmente evidenciado em 2 semanas. Ao final da oitava semana de exposição, cerca de 2/3 do efeito anti-hipertensivo ainda estava presente uma semana após a última dose. Não se observou hipertensão³-rebote. Não houve nenhuma alteração substancial na freqüência cardíaca média em pacientes tratados com a irbesartana nos estudos controlados.

- INDICAÇÕES

ÁVAPRO é indicado para o tratamento da hipertensão³. Pode ser usado isoladamente ou em associação com outros agentes anti-hipertensivos.

Contra-Indicações do Avapro

ÁVAPRO é contra-indicado em pacientes que são hipersensíveis à irbesartana ou a qualquer outro componente da formulação do produto.

Advertências do Avapro

Morbidade⁶ e Mortalidade⁷ Fetal/Neonataldrogas que  agem diretamente sobre o sistema renina-angiotensina podem causar morbidade⁶ e morte fetal e neonatal quando administradas  a pacientes grávidas.  foram relatados vários casos na literatura mundial, nos quais os pacientes estavam tomando inibidores da enzima²⁸ conversora da angiotensina. Quando a gravidez⁴ for diagnosticada, ÁVAPRO? deve ser interrompido logo que possível.
o uso de drogas que agem diretamente no sistema renina-angiotensina durante o segundo e o terceiro trimestres da gravidez⁴ tem sido associado com dano fetal e neonatal, incluindo hipotensão⁴⁸, hipoplasia⁵⁸ de crânio⁵⁹ no recém-nascido, anúria⁶⁰, insuficiência renal⁴⁶ reversível ou irreversível, e morte. Oligohidrâmnios também foram relatados, provavalmente resultantes da diminuição da função renal²⁴  do feto;⁶¹ neste caso, oligohidrâmnios foram associados com contratura dos membros do feto⁶², deformações crânio⁵⁹-faciais e desenvolvimento  hipoplásico do pulmão⁶³. Também foram relatados prematuridade, retardo do crescimento intra-uterino e persistência do ducto arteriosus, embora não esteja claro se estas ocorrências foram decorrentes da exposição a droga..
estes efeitos adversos não parecem  resultar  da exposição intra-uterina  da droga limitada ao primeiro trimestre.
mães cujos embriões e fetos estejam  expostos a  antagonistas de receptores da angiotensina II somente durante o primeiro trimestre devem ser informadas a este respeito. dessa forma, quando as pacientes engravidarem, os médicos devem se empenhar para descontinuar o uso de ÁVAPRO tão logo quanto possível.
frequentemente encontra-se uma alternativa ao uso de inibidores da eca. nos raros casos onde não seja encontrada uma alternativa (provavelmente com uma frequência menor do que 1 a cada 1000 gestações), as mães devem ser informadas do risco potencial para o feto⁶² e devem ser realizados exames periódicos de ultra-som para se avaliar a evolução fetal intra-amniótica.
se oligohidrâmnios forem observados, ÁVAPRO deve ser descontinuado, a menos que isto seja considerado como fundamental para a manutenção da vida materna. testes de contração sob estresse e não estresse ou perfil biofísico podem ser adequados, dependendo da semana em que se encontra a gravidez⁴. pacientes e médicos devem estar cientes, no entanto, de que oligohidrâmnios podem não ser detectados até que haja  dano irreversível ao feto⁶².
crianças com histórico de exposição in útero⁶⁴ aos antagonistas de receptores da angiotensina  II devem ser rigorosamente observadas em relação a hipotensão⁴⁸, oligúria⁶⁵ e hipercalemia⁶⁶. se ocorrer oligúria⁶⁵, a atenção deve ser dirigida para a manutenção da pressão arterial² e perfusão renal²⁴. transfusão⁶⁷ ou diálise⁶⁸ podem ser necessárias como maneira de reverter a hipotensão⁴⁸ e/ou substituir a função renal²⁴ alterada.

Hipotensão⁴⁸ em Pacientes Volume ou Sal Depletados
A excessiva redução da pressão arterial² foi, de forma rara (<0,1%), observada em pacientes com hipertensão³ sem outras complicações . o início da terapia anti-hipertensiva pode causar hipotensão⁴⁸ sintomática⁶⁹ em pacientes com depleção⁷⁰ intravascular⁷¹ de volume e sal , isto é, em pacientes tratados  vigorosamente com diuréticos⁷² ou submetidos a diálise⁶⁸. a depleção⁷⁰ de volume deve ser corrigida antes de se iniciar a terapia com ÁVAPRO, ou considerar o uso de uma dose inicial mais baixa da droga (ver posologia).
caso ocorra hipotensão⁴⁸, o paciente deve ser colocado na posição supina e, se necessário, dve-se administrar uma infusão intravenosa de solução salina. uma resposta hipotensiva transitória não é uma contra-indicação para tratamentos posteriores, os quais,  em geral,  podem ser continuados sem dificuldade uma vez que a pressão arterial² tenha se estabilizado.

- PRECAUÇÕES

Função Renal²⁴ Comprometida
Alterações da função renal²⁴ podem ocorrer com indivíduos predispostos em conseqüência da inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona. O uso de outros medicamentos que afetam esse sistema em pacientes cuja função renal²⁴ depende da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona  (p. ex., pacientes com insuficiência cardíaca congestiva⁷³ grave), foi associado à oligúria⁶⁵ e/ou azotemia  progressiva e, raramente, à insuficiência renal⁴⁶ aguda e/ou morte.  um comportamento similar deve ser esperado com o uso de ÁVAPRO?. em estudos com inibidores da ECA em pacientes com estenose⁷⁴ unilateral ou bilateral da artéria renal⁷⁵,  foram relatados aumentos da creatinina⁷⁶ sérica e nitrogênio uréico do sangue²³. o uso de ÁVAPRO? em pacientes com esta condição não é conhecido, porém deve ser esperado um efeito similar.

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade, Toxicidade⁷⁷ Fetal
Não se observou evidência de carcinogenicidade em ratos tratados com doses de até 500/ 1.000 mg/Kg/dia  (machos/ fêmeas, respectivamente) ou em camundongos que receberam  1.000 mg/kg/dia de irbesartana durante 2 anos. doses de 500mg/kg/dia administradas a ratos machos e fêmeas forneceram uma exposição sistêmica média à irbesartana  (auc⁴⁵_0-24h ,ligado e não ligado) de cerca de  3 vezes (para ratos machos) e 11 vezes (para ratos fêmeas) em relação a exposição sistêmica média  em humanos recebendo a dose máxima recomendada  (dmr) de 300 mg/dia. quando uma dose de 1000 mg/kg/dia foi administrada somente a  ratas fêmeas a exposição sistêmica média foi aproximadamente 21 vezes maior que aquela relatada em humanos com a mesma dmr. por sua vez a administração de 1000mg/kg/dia  a camundongos machos e fêmeas forneceu uma exposição a irbesartana de cerca de 3 vezes (para os machos) e  5 vezes (para as fêmeas) em relação à mesma exposição anterior  em humanos.
a irbesartana não foi mutagênica em uma série de testes in vitro  (teste microbiano ames, teste de reparo do dna em hepatócito de rato,  ensaio de mutação⁷⁸ do gene em células⁷⁹ de mamíferos V79 ). Vários testes de indução de aberrações cromossômicas (in vitro - ensaio de linfócitos humanos; in vivo - estudo de micronúcleo de camundongo) deram resultado negativo com a irbesartana.
A fertilidade e o desempenho reprodutor não foram afetados  adversamente nos ratos machos e fêmeas, em doses orais < 650 mg/kg/dia, com a dose mais alta representando uma exposição sistêmica a irbesartana (auc⁴⁵_0-24h, ligado ou não ligado) de cerca de 5 vezes aquela encontrada no homem recebendo a dose máxima recomendada de 300 mg/dia.

Gravidez⁴
categorias c (primeiro trimestre) e d (segundo e terceiro trimestres). drogas que agem diretamente no sistema renina-angiotensina, quando usadas durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez⁴ podem causar danos ao desenvolvimento do feto⁶², ou mesmo morte. quando for diagnosticada gravidez⁴, ÁVAPRO?  deve ser descontinuado tão logo quanto possível. ver advertências, morbidade⁶ e mortalidade⁷ fetal/neonatal.

Amamentação⁸⁰
Não se determinou se a irbesartana é excretada no leite humano, porém a irbesartana ou alguns de seus metabólitos⁴⁰ são excretados em baixa concentração no leite de ratas lactantes⁴⁴. Deve-se avaliar a descontinuação da amamentação⁸⁰ ou do tratamento, levando-se em conta a importância do medicamento no tratamento da mãe e o risco potencial de efeitos adversos para o lactente⁸¹.

Uso Pediátrico
A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico
          do número total de pacientes que receberam ÁVAPRO? nos estudos clínicos controlados, 911 (18,5%) tinham 65 anos ou mais, enquanto 150 pacientes (3,0%) tinham 75 anos ou mais. não se observaram diferenças globais em termos de eficácia ou segurança entre os pacientes idosos e os pacientes mais jovens, porém não pode ser excluída a maior sensibilidade de alguns indivíduos mais idosos.    
         

- INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Não foram encontradas interações farmacocinéticas significativas entre drogas nos estudos de interação realizados com a hidroclorotiazida, digoxina, varfarina e nifedipina.
Estudos in vitro demonstraram significativa inibição da formação de metabólitos⁴⁰ da irbesartana por oxidação através dos conhecidos substratos/inibidores do citocromo CYP2C9: sulfenazola, tolbutamina e nifedipina. No entanto, nos estudos clínicos, as consequências do uso concomitante da irbesartana na farmacodinâmica da varfarina foram desprezíveis. Com base nos dados in vitro, não deve ser esperada nenhuma interação entre  a irbesartana e drogas cujo metabolismo³⁸ é dependente das isoenzimas 1A1, 1A2, 2A6,  2B6, 2D6, 2E1 ou 3A4 do citocromo P450.
Em estudos separados de pacientes recebendo doses de manutenção de varfarina, hidroclorotiazida ou digoxina, a administração de irbesartana por 7 dias não teve efeito sobre a farmacodinâmica da varfarina (tempo de protrombina⁸²) e a farmacocinética da digoxina. A farmacocinética da irbesartana não foi afetada pela administração concomitante de nifedipina ou hidroclorotiazida.

Reações Adversas do Avapro

A segurança de ÁVAPRO? foi avaliada em mais de 4300 pacientes com hipertensão³ e em cerca de  5000 pacientes no total. esta experiência inclui  1.303 pacientes  tratados por mais de 6 meses e  407 pacientes tratados por 1 ano ou mais. o tratamento com ÁVAPRO? foi bem tolerado, com uma incidência⁸³ de eventos adversos similar àquela do placebo⁵⁶. estes eventos, em geral, foram leves e transitórios, sem relação com a dose de ÁVAPRO?.
Nos estudos clínicos controlados por placebo⁵⁶, a descontinuação do tratamento  devido a um evento clínico adverso ocorreu em 3,3% dos pacientes tratados com ÁVAPRO?, e em  4,5% dos pacientes tratados com placebo⁵⁶.
nos estudos clínicos controlados com placebo⁵⁶, os eventos adversos que ocorreram em pelo menos 1% dos pacientes tratados com ÁVAPRO (n= 1965) e com uma incidência⁸³ mais alta do que com o placebo⁵⁶ (n= 641) incluíram diarréia¹⁰ (3%  x   2%), dispepsia¹¹/azia¹² (2%  x  1%), trauma musculoesquelético (2%  x  1%), fadiga²⁰ (4%  x  3%), e infecção⁸⁴ respiratória superior (9%  x  6%). nenhuma destas diferenças foi significativa.
os eventos adversos a seguir ocorreram com  incidência⁸³ de 1% ou mais em pacientes tratados com a irbesartana, porém foram iguais ou mais frequentes nos pacientes que receberam placebo⁵⁶: dor abdominal, ansiedade/nervosismo, dor no peito¹⁹, tontura¹³, edema¹⁵, cefaléia⁸⁵, gripe⁸⁶, dor musculoesquelética, faringite⁸⁷, náuseas⁸/vômitos⁹, erupção⁸⁸ cutânea⁸⁹, rinite⁹⁰, anormalidades sinusais, taquicardia¹⁷ e infecção⁸⁴ do trato urinário⁹¹.
o uso de irbesartana não foi associado com  aumento da incidência⁸³ de tosse, como comumente se associa ao uso de inibidor da ECA. nos estudos controlados com placebo⁵⁶, a incidência⁸³ de tosse nos pacientes tratados com a irbesartana foi de 2,8% em relação a 2,7% observada nos pacientes que receberam placebo⁵⁶.
a incidência⁸³ de hipotensão⁴⁸ ou hipotensão⁴⁸ ortostática foi baixa nos pacientes tratados com a irbesartana (0,4%), sem relação com a dose, e similar àquela entre os pacientes tratados com placebo⁵⁶ (0,2%). tontura¹³, síncope⁹², e  vertigem⁹³ foram relatadas com igual ou menor freqüência nos pacientes que receberam irbesartana em comparação com aqueles que receberam  placebo⁵⁶.
a seguir os eventos potencialmente importantes que ocorreram em menos de 1% dos 1965 pacientes e em pelo menos 5 pacientes (0,3%) que receberam irbesartana nos estudos clínicos, e aqueles eventos significativamente menos frequentes (relacionados de acordo com o sistema orgânico). não se pode  determinar se a causa desses eventos esteve associada ao uso da  irbesartana:

Orgânicos gerais: febre⁹⁴, calafrios⁹⁵, edema¹⁵ facial, edema¹⁵ nas extremidades superiores.
cardiovascular: rubor, hipertensão³, sopro cardíaco⁹⁶, infarto do miocárdio⁹⁷, angina⁹⁸ pectoris, arritmia⁹⁹/distúrbios de condução, parada cardio-respiratória, insuficiência cardíaca¹⁰⁰, crise hipertensiva.
dermatológico: prurido¹⁰¹, dermatite¹⁰², equimose¹⁰³ , eritema¹⁰⁴ facial, urticária¹⁰⁵.
endócrino¹⁰⁶/metabólico/desequilíbrio eletrolítico: disfunção sexual, alteração da libido¹⁰⁷, gota¹⁰⁸.
gastrintestinal: constipação¹⁰⁹, lesão¹¹⁰ oral, gastroenterite¹¹¹, flatulência, distensão abdominal.
tecido¹¹² musculoesquelético/de ligação: edema¹⁵ das extremidades, espasmo¹¹³ muscular, artrite¹¹⁴, dor muscular, dor torácica musculoesquelética, rigidez das articulações¹¹⁵, bursite¹¹⁶, fraqueza muscular.
sistema nervoso²⁹: distúrbios do sono, torpor¹¹⁷, sonolência, distúrbios emocionais, depressão, parestesia¹¹⁸, tremor, ataque isquêmico¹¹⁹ transitório, acidente vascular cerebral¹²⁰.
renal²⁴/geniturinário: urinação anormal, distúrbios da próstata¹²¹.
respiratório: epistaxe¹²², traqueobronquite¹²³, congestão, congestão pulmonar, dispnéia¹²⁴, sibilos.
sentidos especiais: distúrbios visuais, anormalidades auditivas, infecção⁸⁴ auditiva, dor de ouvido, conjuntivite¹²⁵, outros distúrbios oculares, anormalidades na pálpebra, anormalidades no ouvido.

Resultados dos Testes Laboratoriais
nos estudos clínicos controlados, diferenças de importância clínica nos testes laboratoriais raramente foram associadas com a administração de ÁVAPRO?.
creatinina⁷⁶, nitrogênio uréico do sangue²³: foram observados pequenos aumentos no nitrogênio uréico do sangue²³ ou na creatinina⁷⁶ sérica  em menos de 0,7% dos pacientes com hipertensão³ essencial tratados com ÁVAPRO? isoladamente, em comparação com 0,9% daqueles tratados com o placebo⁵⁶. (ver precauções, função renal²⁴ comprometida).
hematológico: uma diminuição média maior ou igual a  2%g/dl da hemoglobina¹²⁶ foi observada em 0,2% dos pacientes recebendo ÁVAPRO? em comparação a 0,3% dos pacientes tratados com placebo⁵⁶. neutropenia¹²⁷  (< 1000 células⁷⁹/mm³ ) ocorreu com freqüência similar entre os pacientes que receberam ÁVAPRO? (0,3%) e placebo⁵⁶ (0,5%).

- POSOLOGIA

A dose inicial recomendada de ÁVAPRO? é de 150 mg uma vez ao dia.  Pacientes que necessitam de redução adicional da pressão arterial² deverão ter a dose titulada para 300 mg uma vez ao dia.
Um diurético¹²⁸ em dose baixa pode ser adicionado, caso a pressão arterial² não seja controlada pelo ÁVAPRO? isoladamente. A hidroclorotiazida demonstrou um efeito aditivo (ver FARMACOLOGIA²⁷ CLÍNICA, Estudos Clínicos). Pacientes cujo tratamento demonstrou-se inadequado com a dose máxima recomendada de 300 mg uma vez ao dia provavelmente não obterão benefícios adicionais com doses diárias mais altas ou divididas em duas vezes.

Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos ou com insuficiência hepática⁴⁹ ou  renal²⁴ leve a grave.

ÁVAPRO? pode ser administrado com outros agentes anti-hipertensivos.

ÁVAPRO? pode ser administrado com ou sem a presença de alimentos.

Pacientes com Depleção⁷⁰ de Sal e de Volume
Em pacientes com hiponatremia¹²⁹ ou hipovolemia¹³⁰ (por exemplo, pacientes tratados vigorosamente com diuréticos⁷² ou submetidos à hemodiálise⁴⁷), recomenda-se uma dose inicial mais baixa de ÁVAPRO?  (75mg) (ver ADVERTÊNCIAS, Hipotensão⁴⁸ em Pacientes com Volume ou Sal Depletados)

- SUPERDOSE

não há dados disponíveis com relação a superdose no homem. no entanto, doses diárias de  900 mg/dia por 8 semanas foram bem toleradas. as manifestações mais prováveis de superdose  esperadas são a hipotensão⁴⁸ e a taquicardia¹⁷; pode ocorrer também bradicardia¹³¹. A irbesartana não é removida do organismo por hemodiálise⁴⁷.
no controle da superdose, considerar as possibilidades de interações múltiplas da droga, interações droga-droga, e uma cinética¹³² inesperada da droga no paciente.
determinações laboratoriais dos níveis séricos da irbesartana não estão amplamente disponíveis, e tais determinações não têm um papel estabelecido no controle da superdose de irbesartana.
estudos de toxicidade⁷⁷ oral aguda realizados com a irbesartana em camundongos e ratos indicaram que as doses letais agudas excederam 2000mg/Kg, cerca de 25 a  50 vezes a dose humana máxima recomendada (300mg) baseado em mg/m², respectivamente.

- CONSERVAÇÃO

Conservar o produto em temperatura ambiente (entre 15 e 30?C).

- ATENÇÃO :
Este produto é um novo medicamento e, embora as pesquisas realizadas tenham demonstrado eficácia e segurança quando corretamente indicado, podem ocorrer reações imprevisíveis ainda não descritas ou conhecidas. Em caso de suspeita de reação adversa, o médico responsável deve ser notificado.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
         

ÁVAPRO é marca registrada de propriedade da Sanofi Winthrop, licenciada para uso da Bristol-Myers Squibb