FUNGIZON
B-MS
FUNGIZON (R)
Anfotericina B
Infusão intravenosa
Apresentação e Composição de Fungizon
FUNGIZON (anfotericina B) para Infusão Intravenosa é apresentado em frasco-ampola contendo 50 mg de anfotericina B e os seguintes ingredientes inativos: desoxicolato de sódio, fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico e cloreto de sódio, em forma de pó liofilizado1 estéril e apirogênico. A anfotericina B cristalina é insolúvel em água. O antibiótico é solubilizado pela adição de desoxicolato de sódio, que permite a reconstituição sob a forma coloidal para ser administrado por via intravenosa. Por ocasião da fabricação, o ar contido no frasco-ampola é substituído por nitrogênio.
USO PARA ADULTOS
- INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Devido ao fato deste produto ser de uso restrito a hospital ou ambulatório especializado e manipulado apenas por pessoal treinado, o item INFORMAÇÕES AO PACIENTE não consta da bula e estas serão fornecidas pelo médico assistente conforme necessário.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Descrição de Fungizon
FUNGIZON contém anfotericina B, um antibiótico antimicótico poliênico derivado do Streptomyces nodosus.
Farmacologia2 Clínica de Fungizon
Microbiologia
A anfotericina B apresenta in vitro uma atividade elevada contra numerosas espécies de fungos. Concentrações de anfotericina B variando de 0,03 a 1,0 mcg/ml inibem, in vitro, espécies tais como: Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Candida spp., Blastomyces dermatitidis, Rhodotorula, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii, Mucor mucedo e Aspergillus fumigatus. Técnicas padrões para a determinação da concentração mínima inibitória (CMI) não foram estabelecidas para os agentes antifúngicos, e valores são variáveis dependendo dos métodos empregados. A anfotericina B não age sobre bactérias, rickettsias e vírus3.
Farmacocinética de Fungizon
A anfotericina B é fungistática ou fungicida dependendo da concentração obtida nos fluidos corporais e da susceptibilidade4 dos fungos. A anfotericina B age ligando-se aos esteróis da membrana celular5 do fungo6 sensível, alterando a permeabilidade7 da membrana e provocando extravasamento dos componentes intracelulares. As membranas dos animais superiores também contém esteróis e isto sugere que o dano às células8 humanas e às de fungos podem ter mecanismos comuns.Picos médios de concentração plasmática variando de 0,5 a 2 mcg/ml são encontrados em adultos recebendo doses repetidas de aproximadamente 0,5 mg/kg/dia. Após uma queda inicial rápida, o platô de concentração plasmática é de aproximadamente 0,5 mcg/ml. Uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 15 dias segue após uma meia-vida plasmática de eliminação inicial de cerca de 24 horas. São poucos os dados farmacocinéticos da anfotericina B em crianças.
A anfotericina B circulante está altamente ligada (90%) às proteínas9 plasmáticas e é pouco dialisável. Aproximadamente dois terços da concentração plasmática obtida têm sido detectados nos fluidos da pleura10 inflamada, peritôneo11, sinóvia e do humor aquoso12.
As concentrações no líquido cefalorraquidiano13 raramente excedem a 2,5% daquelas encontradas no plasma14 ou não são detectáveis. Pequena quantidade de anfotericina B penetra no humor vítreo15 ou no fluido amniótico normal. Detalhes completos sobre a distribuição tecidual não são conhecidos, entretanto, o fígado16 parece ser o maior local de armazenagem tecidual.
A anfotericina B é excretada de forma lenta pelos rins17, sendo que 2 a 5% de uma dose administrada é eliminada sob a forma biologicamente ativa. Após a suspensão do tratamento a droga pode ser detectada na urina18 durante um período de 3 a 4 semanas, devido à eliminação lenta da droga. A excreção biliar pode representar uma importante via de eliminação. Detalhes de outras vias metabólicas não são conhecidos. Os níveis sanguíneos não são afetados por problemas renais ou hepáticos.
Indicações de Fungizon
FUNGIZON é indicado no tratamento de pacientes com infecções19 fúngicas20 progressivas potencialmente graves. Esta potente droga não deve ser usada no tratamento de infecções19 fúngicas20 não invasivas.
FUNGIZON é indicado especificamente para tratar infecções19 fúngicas20 potencialmente graves, dada à sensibilidade de espécies do gênero : Aspergillus, Blastomyces, Candida, Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasma, os agentes causadores de mucormicoses incluindo as espécies sensíveis do gênero Absidia, Mucor e Rhizopus, e espécies sensíveis relacionadas de Conidiobolus e Basidiobolus, e Sporothrix.
FUNGIZON pode ser útil no tratamento da leishmaniose americana mucocutânea, mas não é a droga de escolha como terapia primária.
O produto pode ser administrado a pacientes imunocomprometidos com febre21 persistente e que não tiveram sucesso na resposta à terapia antibacteriana apropriada.
Contra-Indicações de Fungizon
FUNGIZON é contra-indicado em pacientes que demonstram hipersensibilidade à anfotericina B ou a algum outro componente da formulação, a menos que, na opinião do médico, a condição que requer o tratamento envolva risco de vida e seja sensível somente à terapia com anfotericina B.
Advertências de Fungizon
A anfotericina B pode ser o único tratamento eficaz disponível para o tratamento de moléstias fúngicas20 potencialmente fatais. Em cada caso, os prováveis benefícios em termos de sobrevida22 devem ser pesados contra os possíveis riscos e efeitos adversos perigosos.
Precauções de Fungizon
Gerais
A anfotericina B deve ser administrada somente por via intravenosa e para pacientes23 sob supervisão clínica rigorosa por pessoas devidamente treinadas. Deve ser reservado para o tratamento de pacientes com infecções19 fúngicas20 progressivas e potencialmente fatais causadas por organismos sensíveis (vide INDICAÇÕES).Durante o emprego intravenoso da anfotericina B em doses terapêuticas, é comum a ocorrência de reações agudas tais como: calafrios24, febre21, anorexia25, náuseas26, vômitos27, dores-de-cabeça28, mialgia29, artralgia30 e hipotensão31.
A infusão intravenosa rápida, em menos de 1 hora, particularmente em pacientes com insuficiência renal32, tem sido associada à ocorrência de hipercalemia33 e arritmias34 e deve, portanto, ser evitada (vide DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Relata-se leucoencefalopatia após a administração de anfotericina B em pacientes submetidos à irradiação total do corpo.
A função renal35 deve ser freqüentemente monitorizada durante a terapia com anfotericina B. É também aconselhável monitorizar as funções hepáticas36, os eletrólitos37 séricos (principalmente o magnésio e o potássio), leucograma e eritrograma. As respostas laboratoriais poderão orientar o reajuste das dosagens subseqüentes.
Sempre que a medicação for interrompida por um prazo superior a 7 dias, a terapia deverá ser reinstituída inicialmente com o menor nível de dose, ou seja, 0,25 mg/kg de peso, seguida de aumento gradual como está mencionado no item DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO.
Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da Fertilidade
Não foram realizados estudos a longo prazo em animais para se avaliar o potencial carcinogênico, nem estudos para se determinar a mutagenicidade ou se esta medicação afeta a fertilidade em machos e fêmeas.
Gravidez38
Estudos de reprodução39 em animais não evidenciaram danos para o feto40 atribuídos à infusão intravenosa de anfotericina B. Observa-se bons resultados na utilização da anfotericina B em gestantes portadoras de infecções19 fúngicas20 sistêmicas, não sendo observados efeitos indesejáveis sobre os fetos; entretanto, o número de casos estudados é pequeno. Baseado nos estudos em animais e pelo fato do produto não ter sido adequadamente estudado em gestantes, este medicamento deverá ser empregado durante a gravidez38 com cuidado e somente se os prováveis benefícios a serem obtidos com a medicação prevalecerem sobre os potenciais riscos envolvidos ao feto40.
Lactação41
Não se sabe se a anfotericina B é excretada no leite humano. Da mesma forma, os dados são conflitantes com relação à extensão da absorção por via oral, se ela existe. Devido ao fato de que muitas drogas são excretadas no leite humano e considerando-se a toxicidade42 potencial da anfotericina B, é prudente aconselhar as mães a suspender a lactação41.
Uso Pediátrico
A segurança e eficácia do uso em pacientes pediátricos não foram estabelecidas por estudos adequados e bem controlados. Infecções19 fúngicas20 sistêmicas têm sido tratadas em pacientes pediátricos sem relato de efeitos adversos incomuns.
Interações Medicamentosas de Fungizon
As seguintes drogas podem sofrer interações quando administradas concomitantemente com a anfotericina B :
Outras medicações nefrótoxicas (cisplatina, pentamidina, aminoglicosídeos, e ciclosporina) - podem potencializar a toxicidade42 renal35 e portanto o uso concomitante com anfotericina B deve ser feito com grande cautela.
Corticosteróides e A.C.T.H. (corticotrofina) - podem petencializar a hipocalemia43 induzida pela anfotericina B.
Agentes cujos efeitos ou toxicidades possam ser aumentados pela hipocalemia43 - glicosídeos digitálicos, relaxantes da musculatura esquelética e agentes anti-arrítmicos.
Flucitosina - o uso concomitante pode aumentar a toxicidade42 da flucitosina, possivelmente pelo aumento da sua captação celular e/ou prejudicando sua excreção renal35.
Transfusão44 de leucócitos45 - embora não observada em todos os estudos, reações pulmonares agudas foram observadas em pacientes que receberam anfotericina B durante ou logo após transfusões de leucócitos45; portanto, recomenda-se distanciar estas infusões o maior tempo possível e monitorizar as funções pulmonares.
Reações Adversas de Fungizon
Embora alguns pacientes possam tolerar a dose total de anfotericina B sem dificuldades, a maioria apresenta algumas intolerâncias, particularmente durante o início da terapia. Sua intolerância poderá ser minimizada pela administração de aspirina, outros antipiréticos46 (por ex. : acetaminofeno), anti-histamínicos ou antieméticos47. A meperidina (25 a 50 mg IV) tem sido utilizada em alguns pacientes para diminuir a duração dos calafrios24 e da febre21 após a terapia com anfotericina B. A administração intravenosa de doses baixas de corticosteróides, imediatamente antes ou durante a infusão de anfotericina B, pode ajudar a diminuir as reações febris. A corticoterapia deverá ser mantida ao mínimo (vide INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
A adição de heparina (1000 unidades por infusão), a mudança do local de aplicação, o uso de agulha pediátrica (scalp) e o esquema de dias alternados podem diminuir a incidência48 de tromboflebite49. O extravazamento pode causar irritação química.
As reações adversas mais comuns são:
Geral - febre21 (às vezes acompanhada de calafrios24 que ocorrem habitualmente 15 a 20 minutos após o início do tratamento); mal-estar e perda de peso.
Gastrintestinal - anorexia25, náusea50, vômitos27, diarréia51, dispepsia52 e dor epigástrica espasmódica53.
Hematológicas - anemia54 normocrômica e normocítica.
Locais - dor no local da aplicação intravenosa, com ou sem flebite55, ou tromboflebite49.
Músculo-esquelético - dor generalizada, incluindo dores musculares e articulares.
Neurológicas - enxaqueca56.
Renais - diminuição e anormalidades da função renal35, incluindo: azotemia, aumento da creatinina57 sérica, hipocalemia43, hipostenúria, acidose58 tubular renal35 e nefrocalcinose, geralmente reversíveis com a interrupção da terapia. Entretanto danos de caráter permanente ocorrem com freqüência, especialmente nos pacientes recebendo grandes quantidades cumulativas (acima de 5 g) de anfotericina B. Terapia concomitante com diuréticos59 pode representar fator de pré-disposição ao comprometimento renal35, ao passo que a repleção ou a suplementação60 de sódio podem reduzir a ocorrência de nefrotoxicidade61.
Os seguintes efeitos adversos também foram relatados:
Geral - rubor.
Alérgicos - reações anafilactóides ou outras reações alérgicas.
Cardiovasculares - parada cardíaca, arritmias34, incluindo fibrilação ventricular, dispnéia62, hipertensão63, hipotensão31, choque64.
Dermatológicos - erupção65 cutânea66, particularmente a maculopapular67, prurido68.
Gastrintestinais - anormalidades nos testes da função hepática69, icterícia70, insuficiência hepática71 aguda, gastrenterite hemorrágica72, melena73.
Hematológicas - agranulocitose74, alterações da coagulação75, trombocitopenia76, leucopenia77, eosinofilia78, leucocitose79.
Neurológicos - convulsões, perda de audição, zumbido, vertigem80 transitória, visão81 turva ou diplopia82, neuropatia periférica83, encefalopatia84 (vide PRECAUÇÕES), outros sintomas85 neurológicos.
Pulmonares - dispnéia62, broncoespasmo86, edema pulmonar87 não-cardíaco, pneumonite88 hipersensitiva.
Renais - hipomagnesemia, hipercalemia33, insuficiência renal32 aguda, anúria89, oligúria90.
Posologia de Fungizon
FUNGIZON deve ser administrado por infusão intravenosa lenta. Deve-se aplicar a infusão intravenosa durante um período de aproximadamente 2 a 6 horas, observando-se as precauções usuais para a terapêutica91 intravenosa. A concentração recomendada para infusão é de 0,1 mg/ml (1 mg/ 10ml).
Visto que a tolerabilidade dos pacientes à anfotericina B varia muito, a dose deve ser individualizada e ajustada às necessidades específicas de cada paciente (p. ex. : local e intensidade da infecção92, agente etiológico93, etc). A terapêutica91 é iniciada, normalmente, com uma dose diária de 0,25 mg/kg de peso corpóreo administrada por um período entre 2 a 6 horas. Apesar de não estar comprovado o prognóstico94 de intolerância, pode ser preferível aplicar uma dose-teste inicial (1 mg em 20 ml de solução glicosada a 5%), administrada intravenosamente por 20 a 30 minutos. A temperatura do paciente, pulso, respiração e pressão arterial95 devem ser anotados a cada 30 minutos durante 2 a 4 horas. Um paciente com uma infecção92 fúngica96 severa rapidamente progressiva, com boa função cardiopulmonar e que tolere a dose-teste sem uma reação severa, pode receber 0,3 mg/kg de anfotericina B intravenosamente por um período de 2 a 6 horas. Uma segunda dose menor, i.e., 5 a 10 mg, é recomendada para os pacientes com disfunção cardiopulmonar ou para os que apresentaram reação severa à dose-teste. As doses podem ser gradualmente aumentadas em 5 a 10 mg/dia para uma dose diária final de 0,5 a 1,0 mg/kg.
Atualmente os dados disponíveis são insuficientes para definir a dose total e a duração do tratamento necessárias para a erradicação de micoses específicas (p.ex.: mucormicose). A dose ideal é desconhecida. A dose diária total pode chegar até 1,0 mg/kg de peso corpóreo ou até 1,5 mg/kg quando administrada em dias alternados, em infecções19 causadas por patógenos menos sensíveis.
CUIDADO :
Em nenhuma circunstância a dose total diária deverá exceder a 1,5 mg/kg. Uma superdosagem de anfotericina B pode resultar em parada cardio-respiratória (vide SUPERDOSAGEM).
Candidíase97
Em infecções19 disseminadas e/ou graves por Candida, as doses usuais de FUNGIZON variam de 0,4 a 0,6 mg/kg/dia por 4 semanas ou mais. Doses de até 1 mg/kg/dia podem ser necessárias dependendo da gravidade da infecção92. O tratamento persiste até que se observe claramente uma melhora clínica, podendo haver necessidade de se administrar doses cumulativas totais de até 2 a 4 g em adultos. Doses menores devem ser empregadas em circunstâncias especiais, por exemplo, em casos de esofagite98 (causada por Candida) resistente à terapia local, ou quando a anfotericina B é usada em associação com outros agentes antifúngicos.
Criptococose99
A terapia da criptococose99 com FUNGIZON em pacientes não-imunodeprimidos normalmente requer doses de 0,3 mg/kg/dia por períodos de aproximadamente 4-6 semanas ou até que as culturas semanais dêem resultados negativo durante 1 mês. Em pacientes imunodeprimidos e/ou naqueles com meningite100, a anfotericina B pode ser administrada em associação com outros agentes antifúngicos por 6 semanas. Doses diárias maiores de anfotericina B podem ser necessárias em pacientes gravemente enfermos ou em pacientes em tratamento com anfotericina B isolada.
Em pacientes com meningite100 criptococócica e com Síndrome101 da Imunodeficiência102 Adquirida (SIDA), podem ser necessárias doses maiores (0,7 - 0,8 mg/kg/dia) e o tratamento pode se estender por 12 semanas. Em pacientes aidéticos cujas culturas dão resultado negativo após um ciclo padrão de tratamento, pode-se considerar um terapia crônica supressora, por exemplo, de 1 mg/kg/semana.
Coccidioidomicose
Em coccidioidomicose primária que requer tratamento, administra-se FUNGIZON em doses de 1,0 até um máximo de 1,5 mg/kg/dia, com doses acumuladas de 0,5 a 2,5 g em adultos, dependendo da gravidade e do local da infecção92. Na meningite100 coccidioidal, podem ser necessárias administrações sistêmica e intratecal, de acordo com as referências padrões (por exemplo : Stevens, D. A. - capítulo 244 do "Principles and Practice of Infectious Diseases", 3 ed., Mandell, Douglas, Bennett, Churchill Livingstone, New York, 1990).
Blastomicose
Em pacientes gravemente enfermos devido à blastomicose, recomenda-se doses de 0,3 a 1 mg/kg/dia do produto, com dose acumulada de 1,5 a 2,5 g em adultos.
Histoplasmose
Em casos de histoplasmose pulmonar crônica ou disseminada, recomenda-se geralmente doses aproximadas de 0,5 a 1 mg/kg/dia, com dose acumulada de 2 a 2,5 g em adultos.
Aspergilose
A aspergilose tem sido tratada com anfotericina via i.v. por um período de até 11 meses. Doses de 0,5 a 1 mg/kg/dia ou mais e doses acumuladas de 2 a 4 g em adultos podem ser necessárias em casos de infecções19 graves (por exemplo, pneumonia103 ou fungemia).
A duração do tratamento para micoses graves pode ser de 6 a 12 semanas ou mais.
Mucormicose rinocerebral
Esta doença fulminante, geralmente ocorre em associação com cetoacidose diabética104. É imperativo que a rápida recuperação do controle diabético seja realizado para que o tratamento com anfotericina B seja bem sucedido. Uma vez que a mucormicose rinocerebral geralmente segue um curso rapidamente fatal, a conduta terapêutica91 deve ser necessariamente mais agressiva do que aquela usada em micoses mais indolentes e as doses de anfotericina B tipicamente variam de 0,7 a 1,5 mg/kg por dia.
Preparo das Soluções de Fungizon
Reconstitir da seguinte forma :
Primeiro, preparar uma solução inicial com concentração de 5 mg/ml de anfotericina B, adicionando-se rapidamente ao frasco-ampola 10 ml de água estéril para injeção105 (USP), sem agente bacteriostático, diretamente no pó liofilizado1, por meio de uma agulha estéril (diâmetro mínimo : calibre 20) e seringa106. Agita-se o frasco imediatamente até que a solução se torne límpida.
A solução para infusão deve ser preparada tomando-se uma concentração suficiente e diluindo-a com soro107 glicosado a 5% de modo que a concentração final seja 0,1 mg/ml de anfotericina B. O pH do soro107 glicosado deve ser acertado antes do uso e deve estar acima de 4,2. A glicose108 5% comercial geralmente tem um pH acima de 4,2; no entanto, se for inferior a 4,2, deve-se então adicionar 1 ou 2 ml de tampão à solução de glicose108 antes de usá-la para diluir a solução concentrada de anfotericina B. O tampão recomendado tem a seguinte composição :
Fosfato de sódio dibásico (anidro) ........... 1,59 g Fosfato de sódio monobásico (anidro).......... 0,96 g
Água para Injeção105 (USP) q.s. ................. 100 ml
O tampão deve ser esterilizado antes de sua adição à solução glicosada, seja por filtração através de velas, placa109 ou membrana esterilizante, ou por autoclavação à pressão de 15 libras durante 30 minutos (121o C).
CUIDADO :
A técnica asséptica deve ser observada rigorosamente na preparação do tampão e da infusão, visto que nenhum conservante ou agente bacteriostático está presente no antibiótico ou nos materiais usados para prepará-lo para administração. Todas as introduções dentro do frasco ou dentro dos diluentes devem ser feitas com agulhas estéreis.
A reconstiuição não deve ser feita com soluções salinas. O uso de qualquer diluente diferente dos recomendados ou a presença de um agente bacteriostático (p.ex. álcool benzílico), no diluente, pode provocar precipitação do antibiótico. Não se deve usar a solução concentrada inicial ou a solução para infusão se houver evidência de precipitação ou de materiais estranhos.
Os equipos com filtro de membrana em série podem ser usados para infusão intravenosa de anfotericina B, desde que o diâmetro médio dos poros seja maior que 1,0 micron, a fim de garantir a passagem da dispersão coloidal.
Superdosagem de Fungizon
A superdosagem com anfotericina B pode resultar em parada cardio-respiratória. Se houver suspeita de superdosagem, descontinuar a terapia e monitorizar o estado clínico do paciente (funções cardio-respiratória, renal35 e hepática69, condição hematológica, eletrólitos37 séricos) e administrar terapia de suporte conforme necessário. A anfotericina B não é hemodialisável. Antes da reinstituição da terapia, o estado do paciente deve estar estabilizado (incluindo-se correção das deficiências eletrolíticas, etc.).
Conservação de Fungizon
Antes da reconstituição, FUNGIZON deve ser mantido sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8o C) e protegido contra a exposição à luz. A solução concentrada (5 mg/ml de anfotericina B, após reconstituição com 10 ml de água estéril para injeção105 USP) pode ser conservada, protegida da exposição à luz, à temperatura ambiente durante 24 horas ou à temperatura de geladeira durante uma semana, com perda mínima de potência e limpidez. Qualquer material não usado, então, deve ser descartado. Soluções preparadas para infusão intravenosa (0,1 mg/ml ou menos de anfotericina B) devem ser usadas imediatamente após seu preparo e não necessitam ser protegidas da luz durante a administração.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
USO RESTRITO A HOSPITAIS
FUNGIZON - Laboratório
B-MS
Rua Carlos Gomes, 924
São Paulo/SP
- CEP: 04743-002
Tel: 55 (011) 882-2000
Fax: 55 (011) 246-0151
Site: http://www.bristol.com.br/
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