Neotigason®

Acitretina

Retinóide para Tratamento Oral de Casos Graves de Psoríase¹ e Disceratoses

(Distúrbios da Ceratinização da Pele²)

Identificação do Produto de Neotigason

Nome genérico: Acitretina

Formas Farmacêuticas e Apresentações Gravidez³ Proibida de Neotigason

Cápsulas de 10 mg caixas com 100 Risco de malformação⁴!

Cápsulas de 25 mg caixas com 100

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

Composição de Neotigason

Neotigason® tem como princípio ativo o ácidoall-trans-9(4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenóico (acitretina).

Informações ao Paciente de Neotigason

O Produto de Neotigason

O Neotigason® contém em sua fórmula uma substância derivada da vitamina⁵ A - a acitretina.

O Neotigason® deve ser usado somente para o tratamento de algumas doenças graves da pele², resistentes a outras formas de tratamento, tal como a psoríase¹ extensa.

Como Usar Neotigason® de Neotigason

O Neotigason® deve preferencialmente ser usado quando receitado por médico especialista em doenças da pele².

Além disso as precauções especiais que são necessárias quando da utilização do Neotigason® requerem acompanhamento médico constante.

Neotigason® não deve ser dado a qualquer pessoa.

O Neotigason® ocasiona, em geral, vários efeitos colaterais⁶, que exigem acompanhamento permanente.

Assim, informe seu médico:

Se estiver tomando outros remédios, em especial, remédios que contenham vitamina⁵ A ou tetraciclina (antibiótico). Não use e não misture remédios por conta própria.

Se é portador de doenças graves do fígado⁷, dos rins⁸ ou apresenta altas taxas de lipídios (gordura⁹) no sangue¹⁰.

Se, após tomar Neotigason®, você apresentar secura nos lábios, descamação¹¹ da palma das mãos¹² e planta dos pés, vermelhidão dos olhos¹³, rachaduras na pele². O médico lhe dirá a maneira de atenuar estes efeitos indesejáveis.

Se sentir dor de cabeça¹⁴ freqüente e intensa, perturbações da visão¹⁵, ou ainda, dores musculares ou articulares (dores nas juntas).

Se ocorrer queda de cabelos e as unhas¹⁶ tornarem-se quebradiças.

Restrições de Uso do Neotigason® de Neotigason

O Neotigason® é teratogênico¹⁷, isto é, pode ocasionar graves defeitos físicos ao feto¹⁸ quando ocorrer gravidez³ durante o seu uso ou mesmo até 24 meses após sua interrupção. Por este motivo, Neotigason® não deve ser tomado por mulheres grávidas ou que possam engravidar. Caso ocorra gravidez³, apesar de todas as precauções, durante o tratamento com Neotigason® ou nos 24 meses seguintes, após sua interrupção, o médico deverá ser imediatamente informado.

O Neotigason® passa para o leite materno e por este motivo mulheres que estão amamentando não devem tomar este medicamento.

A Dose de Neotigason

Somente seu médico sabe a dose ideal para o seu caso. Siga suas recomendações. Não mude as doses por sua conta.

As cápsulas de Neotigason® devem ser engolidas, sem mastigar, durante uma das refeições e/ou com auxílio de um pouco de leite.

Quando Suspender o Tratamento de Neotigason

Seu médico sabe o momento ideal para suspender o tratamento. Siga corretamente as suas instruções.

Prazo de Validade de Neotigason

Este medicamento possui prazo de validade a partir da data de fabricação (vide embalagem externa do produto).
O uso de qualquer remédio com prazo de validade vencido não é aconselhável.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE¹⁹.

Informações Técnicas de Neotigason

Propriedades e Efeitos de Neotigason

A acitretina, princípio ativo do Neotigason®, é um análogo aromático sintético do ácido retinóico. Nas pesquisas pré-clínicas sobre a segurança da acitretina, não foram observados efeitos mutagênicos ou carcinogênicos, nem qualquer evidência de toxicidade²⁰ hepática²¹ direta. No entanto, mesmo com doses baixas, a acitretina demonstrou ser teratogênica²².

Ensaios clínicos²³ extensos confirmaram que na psoríase¹ e nas disceratoses, o Neotigason® proporciona a normalização da proliferação e diferenciação celulares assim como da ceratinização da pele², com o aparecimento de efeitos colaterais⁶ que são, de um modo geral, toleráveis. A atividade do Neotigason® é puramente sintomática²⁴; o mecanismo de ação é ainda desconhecido.

Farmacocinética de Neotigason

Absorção de Neotigason

A concentração plasmática máxima da acitretina é alcançada uma a quatro horas após a ingestão da droga. A biodisponibilidade da acitretina via oral é melhor quando administrada junto com alimentos. A biodisponibilidade de uma dose única é de aproximadamente 60%, porém pode variar consideravelmente de paciente para paciente²⁵ (36-95%).

Distribuição de Neotigason

A acitretina é altamente lipofílica e penetra rapidamente nos tecidos corpóreos. A acitretina é altamente ligada às proteínas²⁶ plasmáticas (99%). Estudos em animais revelaram que a acitretina atravessa a barreira placentária em quantidades que levam a deformidades congênitas²⁷. Devido a sua natureza lipofílica, há uma alta probabilidade de que a acitretina seja excretada no leite humano em quantidades consideráveis.

Metabolismo²⁸ de Neotigason

A acitretina é metabolizada por isomerização para o isômero 13-cis (cis-acitretina) por glucuronidação e por ruptura da cadeia lateral.

Eliminação de Neotigason

Estudos de doses múltiplas realizados em pacientes de idades compreendidas entre 21-70 anos mostraram uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 50 horas para a acitretina e 60 horas para seu principal metabólito²⁹ no plasma³⁰, cis acitretina, que também é teratogênico¹⁷. Considerando-se a meia-vida mais prolongada observada nestes pacientes para acitretina (96 horas) e cis acitretina (123 horas) e levando-se em conta a cinética³¹ linear, pode-se prever que mais de 99% da substância ativa será eliminada dentro de 36 dias após a administração da última dose num esquema terapêutico prolongado.

Além disso, as concentrações plasmáticas da acitretina e da cis acitretina caíram abaixo do limite de sensibilidade do teste (<6 ng/ml) durante os 36 dias após o término do tratamento.

A acitretina é excretada inteiramente sob a forma de seus metabólitos³², em quantidades praticamente equivalentes por via hepática²¹ e renal³³.

Observações

Recentes investigações demonstraram a formação de etretinato em alguns pacientes tratados com Neotigason®. Até que este fenômeno seja completamente esclarecido, deve-se levar em consideração a farmacocinética do etretinato: sua meia-vida de eliminação é de aproximadamente 120 dias e medidas de contracepção³⁴ devem ser adotadas por 2 (dois) anos após o término do tratamento.

Indicações de Neotigason

Distúrbios severos de ceratinização, tais como psoríase¹ eritrodérmica; psoríase¹ pustular localizada ou generalizada; ictíose congênita³⁵; pitiríase rubra pilar; doença de Darier.

Outros distúrbios severos de ceratinização da pele².

Restrições de Uso de Neotigason

Contra-Indicações de Neotigason

O Neotigason® é altamente teratogênico¹⁷ e não deve ser utilizado por mulheres grávidas.Não deve ser utilizado em mulheres com potencial para engravidar a menos que a paciente utilize medidas anticoncepcionais quatro semanas antes, durante e dois anos após o término do tratamento (vide item abaixo "Gravidez³").

Mulheres com potencial para engravidar não devem receber doações de sangue¹⁰ de pacientes que estiverem em tratamento com Neotigason®. Conseqüentemente a doação de sangue¹⁰ é contra-indicada durante o tratamento e em dois anos após o término do tratamento com Neotigason®.

Neotigason® é contra-indicado nos casos graves de insuficiência hepática³⁶ e/ou renal³³ e em pacientes com valores de lipídios sangüíneos anormalmente elevados.

Tanto o Neotigason® como as tetraciclinas podem ocasionar aumento de pressão intracraniana; assim, a administração simultânea desses dois medicamentos é contra-indicada.

Tem sido reportado que o uso concomitante de metotrexato e Tigason® (substância ativa: etretinato) pode aumentar o risco de hepatite³⁷. Conseqüentemente, a administração simultânea de metotrexato e Neotigason® é também contra-indicada.

A administração concomitante de Neotigason® e vitamina⁵ A ou outros retinóides é contra-indicada devido ao risco de hipervitaminose A.

Neotigason® é contra-indicado em casos de hipersensibilidade à acitretina ou outros retinóides.

Precauções de Neotigason

A função hepática²¹ deve ser examinada antes do tratamento com Neotigason® e a cada uma ou duas semanas durante os dois primeiros meses após o início do tratamento e subseqüentemente a intervalos trimestrais.
Caso sejam obtidos resultados anormais, deve-se instituir avaliações semanais. Se a função hepática²¹ não retornar a normalidade ou ao contrário deteriorar-se, o tratamento com Neotigason® deve ser suspenso. Se isto ocorrer, recomenda-se continuar o controle da função hepática²¹ por pelo menos três meses.

Os níveis de triglicérides³⁸ e de colesterol³⁹ (valores em jejum) devem ser monitorados, especialmente em pacientes de alto risco (distúrbios do metabolismo²⁸ lipídico, diabetes mellitus⁴⁰, obesidade⁴¹, alcoolismo) e durante tratamentos prolongados.

Em pacientes diabéticos, os retinóides podem melhorar ou piorar a tolerância à glicose⁴². Níveis de glicose⁴² no sangue¹⁰ devem, portanto, ser verificados mais freqüentemente que o usual no estágio inicial do tratamento.

Exames apropriados em adultos submetidos a tratamento prolongado com Neotigason® devem ser periodicamente realizados devido à possibilidade de anormalidades ósseas (vide item "Efeitos Indesejáveis").
Se tais anormalidades ocorrerem, a continuidade do tratamento deve ser discutida com o paciente com base em uma cuidadosa avaliação dos riscos e benefícios.

Em crianças, os parâmetros de crescimento e de desenvolvimento ósseo devem ser cuidadosamente monitorados.

Pacientes sob tratamento devem evitar exposição ao sol.

Deve ser enfatizado que, até o momento, não são conhecidas ainda todas as conseqüências da administração a longo prazo do Neotigason®.

A doação de sangue¹⁰ de pacientes em tratamento ou um ano após o tratamento com Neotigason® é contra-indicada.

Gravidez³ de Neotigason

O Neotigason® é altamente teratogênico¹⁷. Seu uso é portanto contra-indicado não só durante a gravidez³, mas também em toda mulher com potencial de engravidar durante o tratamento e até dois anos após o término do tratamento. Existe um risco extremamente alto de nascimento de uma criança deformada no caso de gravidez³ durante a administração de Neotigason® em qualquer quantidade mesmo durante curtos períodos. Todos os fetos expostos podem potencialmente ser afetados.

Neotigason® é contra-indicado a mulheres com potencial de engravidar a menos que a paciente do sexo feminino satisfaça todas as seguintes condições:

. Seja portadora de grave distúrbio de ceratinização resistente às terapêuticas convencionais;

. Seja confiável na compreensão e cumprimento das instruções;

. Seja capaz de cumprir as medidas anticoncepcionais obrigatórias, confiáveis e sem falhas;

. Seja informada por seu médico sobre o perigo de engravidar quatro semanas antes, durante o tratamento e até dois anos após o término do tratamento. Por outro lado, mulheres tratadas inicialmente com Tigason® (etretinato) Roche e depois com Neotigason® devem continuar com as medidas contraceptivas durante dois anos pelo menos, após a última dose de Tigason® (etretinato);

. A paciente inicie a terapêutica⁴³ com Neotigason® somente no segundo ou terceiro dia do próximo período menstrual;

. A paciente apresente um teste de gravidez³ negativo duas semanas antes de iniciar a terapêutica⁴³ (recomenda-se a repetição mensal do teste durante a terapêutica⁴³);

. Seja informada por seu médico, verbalmente e por escrito, sobre o perigo de engravidar, as precauções a serem tomadas, o risco de ocorrer severa malformação⁴ congênita³⁵ do feto¹⁸ e as possíveis conseqüências se ocorrer gravidez³ durante o tratamento com Neotigason® ou dentro de dois anos após a interrupção do tratamento;

. As mesmas medidas contraceptivas eficazes e permanentes devem ser tomadas todas as vezes que o tratamento for repetido, independentemente do período de interrupção e devem ser continuadas por 2 anos após o término do tratamento com Neotigason® e 2 anos após a última dose de Tigason® (etretinato) Roche.

Caso ocorra a gravidez³, apesar dessas precauções, na vigência do tratamento com Neotigason® ou até 2 anos após o término do tratamento (ou até dois anos ao tratamento com Tigason®), há um grande risco de malformação⁴ muito severa do feto¹⁸ (por exemplo exencefalia).

Lactantes⁴⁴ de Neotigason

Neotigason® não deve ser administrado a lactantes⁴⁴.

Interações de Neotigason

Não se devem administrar concomitantemente vitamina⁵ A e outros retinóides, a fim de evitar que surja hipervitaminose A.

Estudos do efeito do Neotigason® sobre a ligação protéica dos anticoagulantes⁴⁵ do tipo cumarínico (Warfarina), não mostraram qualquer interação.

No tratamento simultâneo com a fenitoína, deve-se levar em consideração o fato do Neotigason® reduzir parcialmente a ligação protéica da fenitoína.

Metotrexato, tetraciclina: vide "contra-indicações"

Interações adicionais entre o Neotigason® e outros medicamentos (por exemplo, digoxina, cimetidina, anticoncepcionais orais) não foram ainda observadas.

Reações adversas, Efeitos colaterais⁶ e Alterações dos Exames Laboratorias

Em muitos pacientes tratados com Neotigason® foram observados efeitos colaterais⁶ que geralmente desaparecem com a redução da dose ou interrupção do tratamento. Às vezes, no início do tratamento,  observa-se piora dos sintomas⁴⁶ da doença.

Os efeitos indesejáveis mais freqüentemente observados são os sintomas⁴⁶ de hipervitaminose A, por exemplo, ressecamento dos lábios, que se torna tolerável aplicando-se uma pomada gordurosa. Queilites e rágades da comissura⁴⁷ labial podem também ocorrer.

As mucosas⁴⁸ e epitélios⁴⁹ de transição podem tornar-se ressecados ou apresentar lesões⁵⁰ inflamatórias. Isto tem ocasionalmente levado a efeitos secundários como hemorragias⁵¹ nasais e distúrbios oculares (conjuntivite⁵²) que podem ocasionar intolerância ao uso de lentes de contato.

Secura na boca⁵³ e sensação de sede também podem ocorrer.

Adelgaçamento e descamação¹¹ da pele² podem ocorrer em todo o corpo, mas principalmente na palma das mãos¹² e planta dos pés. Ocasionalmente podem surgir cefaléia⁵⁴, diminuição da visão¹⁵ noturna, dores musculares, articulares e ósseas.

Com freqüência foi observada queda pronunciada de cabelo⁵⁵, unhas¹⁶ quebradiças e paroníquia⁵⁶. Estes efeitos secundários são reversíveis.

O tratamento de manutenção pode resultar em hiperostose e calcificação⁵⁷ extra-óssea, conforme tem sido observado em pacientes sob uso sistêmico⁵⁸ de retinóides por tempo prolongado.

Após vários anos de tratamento com Tigason® (etretinato), um paciente apresentou hiperostose espinhal e calcificação⁵⁷ dos ligamentos⁵⁹ espinhais que resultou em compressão do canal vertebral⁶⁰.

Foram observadas também elevações transitórias e reversíveis das transaminases e fosfatases alcalinas.Durante o tratamento com altas doses de Neotigason® ocorreram elevações reversíveis dos níveis séricos de triglicérides³⁸ e colesterol³⁹, especialmente em pacientes considerados de alto risco (distúrbios do metabolismo²⁸ lipídico, diabetes mellitus⁴⁰, obesidade⁴¹, alcoolismo). Não se pode excluir um risco associado de aterogênese, caso os transtornos citados anteriormente persistam.

Posologia e Administração de Neotigason

Em virtude da existência de diferenças na absorção e na velocidade do metabolismo²⁸ da acitretina, a posologia deve ser ajustada individualmente. As cápsulas devem ser tomadas de preferência uma vez ao dia, com alimentos ou com um pouco de leite. O esquema posológico abaixo indicado serve como referência:

Adultos

Dose diária inicial de 25 mg (1 cápsula de 25 mg) ou 30 mg (3 cápsulas de 10 mg) por 2 a 4 semanas, produz geralmente resultados satisfatórios.

A dose de manutenção deverá ser estabelecida em função da eficácia clínica e da tolerabilidade. Em geral, os melhores resultados são obtidos com doses diárias de 25 a 50 mg tomadas durante seis a oito semanas. Em alguns casos, pode ser necessário aumentar a dose até o limite máximo de 75 mg por dia (3 cápsulas de 25 mg).

Geralmente o tratamento deve ser interrompido naqueles pacientes com psoríase¹ cujas lesões⁵⁰ tenham regredido suficientemente. As recidivas⁶¹ devem ser tratadas como descrito acima.

Nos pacientes com distúrbios de ceratinização geralmente é necessária a manutenção, que deve ser feita com a menor dose possível. Esta poderá ser menor que 20 mg por dia, não devendo ultrapassar a 50 mg por dia.

 
Crianças

Devido aos efeitos secundários graves que podem ocorrer com a administração prolongada do Neotigason®, os riscos devem ser cuidadosamente avaliados face⁶² ao benefício terapêutico. O Neotigason® só deve ser utilizado quando todas as alternativas terapêuticas já tenham sido esgotadas.

As doses devem ser estabelecidas em função do peso do paciente. A dose diária é de aproximadamente 0,5 mg/kg. Em alguns casos, doses mais altas de até 1 mg/kg/dia, podem ser necessárias, por período limitado, não ultrapassando a dose máxima de 35 mg/dia. A dose de manutenção deve ser a mais baixa possível, devido aos eventuais efeitos secundários que ocorrem a longo prazo.

Tratamento combinado

Dependendo da reação individual de cada paciente, é possível reduzir-se a dose de Neotigason® associando-se outros tipos de tratamento. De um modo geral, os tratamentos tópicos habituais não interferem com o Neotigason® e podem ser utilizados.

Superdosagem de Neotigason

Em casos de superdosagem aguda o Neotigason® deve ser interrompido imediatamente. Outras medidas especiais são desnecessárias em virtude da reduzida toxicidade²⁰ aguda do medicamento.

ATENÇÃO: ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E, EMBORA AS PESQUISAS REALIZADAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.