VIRACEPT (Medicamento recolhido pela Roche)

Viracept

Mesilato de Nelfinavir

Identificação do Produto de Viracept

Nome do Produto: Viracept  

Nome genérico: Mesilato de Nelfinavir

Forma Farmacêutica e Apresentação de Viracept

Comprimidos: frascos contendo 270 comprimidos
Pó para Solução Oral: frascos com 144g de pó para Solução Oral

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

Composição de Viracept

Viracept® comprimido: ingrediente ativo: cada comprimido contém 292,25mg de Mesilato de Nelfinavir, correspondendo a 250mg de Nelfinavir (como base livre). Excipientes: silicato de cálcio, crospovidone, estearato de magnésio, pó índigocarmin e laca de alumínio índigocarmin E 132

Viracept® pó para Solução Oral: 1g contém 58,45mg de Mesilato de Nelfinavir correspondendo a 50mg de Nelfinavir (como base livre). Excipientes: celulose microcristalina, maltodextrina, fosfato de potássio dibásico, crospovidone, metilhidroxipropilcelulose, aspartame¹, palmitato de sacarose e aroma natural e artificial

Informações Técnicas de Viracept

Características Químicas e Farmacológicas de Viracept

A protease do HIV² é uma enzima³ requerida para quebra proteolítica dos precursores da poliproteína viral das proteínas⁴ individuais encontradas no HIV² infectivo. A quebra dessas proteínas⁴ é essencial para maturação do vírus⁵ infectivo. Nelfinavir liga-se ao sítio ativo do HIV²-protease e evita a quebra das poliproteínas resultando na formação de uma partícula viral imatura não infecciosa.

Farmacocinética de Viracept

As propriedades farmacocinéticas de Nelfinavir foram avaliadas em pacientes saudáveis e HIV² infectados. Nenhuma diferença substancial foi observada entre esses dois grupos.

Absorção de Viracept

Após múltiplas ou única dose oral de 500 - 700mg (2 ou 3 comprimidos de 250mg) com alimento, o pico de concentração plasmática do Nelfinavir foi regularmente alcançado em 2 a 4 horas. Após múltiplas dosagens com 750mg cada 8 horas por 28 dias (platô) picos de concentração plasmáticas (CMAX) foi em média 3 a 4 microgramas por ml e as concentrações plasmáticas antes da dose posterior foram de 1 a 3 microgramas por ml. Um aumento das concentrações plasmáticas de Nelfinavir maior que a dose-proporcional foi encontrado após doses únicas; entretanto isto não foi observado após múltiplas dosagens. A biodisponibilidade absoluta não foi determinada, mas o balanço de massa determinado por radiodiagnóstico sugeriu que em torno de 78% da dose oral foi absorvida, baseada na recuperação extensa de metabólitos⁶.

Efeitos da alimentação na absorção oral: concentrações plasmáticas máximas e área sob a curva da concentração plasmática foram consistentemente 2 a 3 vezes maiores quando administrada com alimentos comparadas com jejum. As concentrações plasmáticas aumentadas quando da alimentação não tiveram relação com a quantidade de gordura⁷ presente nos alimentos.

Distribuição de Viracept

Tanto em animais quanto em humanos, os volumes de distribuição estimados (2-71/kg), excederam o total da água corporal, sugerindo extensa penetração de Nelfinavir em tecidos. Apesar de que nenhum estudo foi conduzido em humanos, estudos com dose única de 50 mg/kg/dose de Nelfinavir marcado com carbono 14  (C14) em ratos, mostraram que as concentrações em cérebro⁸ foram mais baixas que em outros tecidos, mas excederam a CE95 in vitro para a atividade antiviral. Nelfinavir sérico liga-se largamente às proteínas⁴ (98%).
Concentrações plasmáticas altas de Saquinavir aumentam a percentagem de Nelfinavir livre.

Metabolismo⁹ de Viracept

Nelfinavir não metabolizado compreendeu de 82 a 86% do total de radioatividade encontrada no plasma¹⁰ após uma dose única oral de 750mg de C14-Nelfinavir. Encontram-se no plasma¹⁰ um metabólito¹¹ oxidativo mais importante e vários outros de menor importância. O metabólito¹¹ oxidativo "major" tem atividade antiviral in vitro igual à droga parental. In vitro, múltiplas isoformas do citocromo P-450 incluindo a CYP3A são responsáveis pelo metabolismo⁹ de Nelfinavir.

Eliminação de Viracept

O clearance oral estimado após doses únicas (24 a 33 litros hora) e doses múltiplas (26 a 61 litros hora) indica que Nelfinavir é uma droga com biodisponibilidade hepática¹² de média para alta. A meia vida terminal no plasma¹⁰ foi de 2 1/2 a 5 horas. A maior parte de uma dose de 750mg oral (87%) contendo C14-Nelfinavir foi recuperada nas fezes; Esta radioatividade fecal consistia de Nelfinavir (22%) e numerosos metabólicos oxidativos. Apenas 1 a 2% da dose foi recuperada na urina¹³ onde Nelfinavir não metabolizado foi o principal componente.

Farmacocinética em crianças: em crianças com idades entre 2 a 13 anos o clearance oral de Nelfinavir é aproximadamente 2 ou 3 vezes mais alto que em adultos. A administração de Viracept® pó para Solução Oral ou comprimidos com alimentos em uma dose de aproximadamente 20 a 30mg por quilo 3 vezes ao dia alcança um
steady-state plasmático similar ao de adultos recebendo 500 a 750mg 3 vezes ao dia.

Indicações e Uso de Viracept

Viracept® é indicado em combinação com anti-retrovirais análogos de nucleosídeo para o tratamento de adultos e crianças infectadas pelo HIV²-1. A combinação de Viracept® com outros agentes anti-retrovirais reduz a carga viral sérica e aumenta a contagem de células¹⁴ CD-4. Uma análise preliminar dos estudos iniciais ainda em curso indicam que Viracept® retarda a progressão da doença. Atenção: fenilcetonúricos¹⁵, contém fenilalanina¹⁶.

Contra-Indicações de Viracept

Hipersensibilidade clinicamente significante ao Nelfinavir ou a qualquer um dos excipientes. Viracept® não deve ser administrado concomitantemente com drogas que apresentem pequenas janelas terapêuticas e que são substratos para CIP3A4. Sua co-administração com essas substâncias pode resultar em inibição competitiva de metabolismo⁹ destas drogas e criar um potencial para eventos adversos sérios ou letais como arritmias¹⁷ cardíacas (terfenadina, astemisol, cisapride) sedação¹⁸ prolongada ou depressão
respiratória (triazolam, midazolam).

Precauções de Viracept

Não há nenhum dado sobre farmacocinética e segurança de Nelfinavir em pacientes com significativa disfunção hepática¹² ou renal¹⁹. Nelfinavir é principalmente metabolizado e eliminado pelo fígado²⁰. Portanto, deve ser tomada precaução quando da administração dessa droga em pacientes com função hepática¹² alterada. A eficácia e segurança de Nelfinavir em crianças com idade abaixo de 2 anos, não está ainda estabelecida.Conseqüentemente Nelfinavir pode ser usado em crianças abaixo de 2 anos apenas quando o potencial benefício claramente ultrapasse o risco (refere-se às informações de Viracept®, pó para Solução Oral). Tem sido descritos sangramentos, incluindo hematomas²¹ cutâneos e hemartrose em pacientes hemofílicos tipo A e B tratados com inibidores de protease. Em alguns pacientes foi administrado fator VIII adicional. Em mais da metade dos casos reportados o tratamento com inibidores de protease foi mantido ou reintroduzido nos casos de descontinuação. Foi evocada uma relação causal apesar dos mecanismos não terem sido elucidados.
Pacientes hemofílicos devem em função disso estar cientes da possibilidade de aumento de sangramento.

Interações Medicamentosas de Viracept

Nelfinavir é metabolizado parcialmente via Citocromo P4503A (CYP3A). Apesar de ser um inibidor menos potente da CYP3A que outros inibidores conhecidos incluindo Indinavir, Ritonavir e Ketoconazol, deve-se co-administrá-lo cuidadosamente às drogas que induzem a CYP3A ou drogas potencialmente tóxicas as quais
sejam elas próprias metabolizadas por essa enzima³. Baseado nos dados in vitro, é improvável que Nelfinavir iniba outras isoformas do citocromo P450 nas concentrações de uso terapêutico.

Outros Anti-Retrovirais de Viracept

Interações clinicamente significantes não foram observadas entre Nelfinavir e análogos de nucleosídeo (especificamente zidovudina mais lamivudina, estavudina, mais didanosina). Na medida em que recomenda-se a administração de didanosina com o estômago²² cheio, Viracept® deve ser administrado (com alimentos) 1 hora ou mais que 2 horas antes da didanosina. RITONAVIR: administração de dose única 750mg de Viracept® seguida de 3 doses de Ritonavir 500mg 3 vezes ao dia resultou num aumento de 152% na área sob a curva  (ASC) plasmática de Nelfinavir e um aumento de 156% em sua meia vida de eliminação. A segurança desta combinação ainda não foi bem-estabelecida.

Indinavir de Viracept

Administração de dose única de 750mg de Viracept® seguida de 800mg de Indinavir cada 8 horas por 7 dias resultou num aumento de 83% na ASC plasmática de Nelfinavir e um aumento de 22% em sua meia vida de eliminação. A administração de uma dose única de 800mg de Indinavir seguida de 750mg de Viracept® 3 vezes ao dia por 7 dias resultou num aumento de 51% da ASC plasmática de Indinavir com aumento de 5 vezes nas concentrações medidas na oitava hora, mas sem aumento nos picos de concentração. A segurança desta combinação ainda não foi bem-estabelecida.

Saquinavir de Viracept

Administração de uma dose única de 750mg de Viracept® seguidas de 4 dias de administração de Saquinavir 1200mg 3 vezes ao dia resultou em um aumento de 30% na ASC plasmática de Nelfinavir. A administração de uma única dose de 1200mg de Saquinavir seguidos de 750mg de Viracept® 3 vezes ao dia por 4 dias resultou em um aumento de 392% na ASC plasmática de Saquinavir. A segurança desta combinação ainda não foi bem-estabelecida.

Indutores do Metabolismo⁹ Enzimático de Viracept

Rifampicina diminui a ASC plasmática de Nelfinavir em 82%. Outros indutores potentes da CYP3A (Nevirapina, Fenobarbital, Fenitoína, Carmabazipina) podem também reduzir as concentrações plasmáticas de Nelfinavir. Se a terapia com essas drogas for necessária, os clínicos devem considerar a possibilidade de usar drogas alternativas durante o uso de Viracept® pelo paciente. A co-administação de Viracept® com Rifabutina resulta numa diminuição de 32% nas concentrações plasmáticas de Nelfinavir e aproximadamente 200% de aumento na ASC plasmática da Rifabutina. A redução da dose de Rifabutina para metade do padronizado é necessária quando sua co-administração com Viracept® é feita.  

Inibidores do Metabolismo⁹ Enzimático de Viracept

A co-administração de Viracept® com um potente inibidor da CYP3A, Ketoconazol não resultou em aumento clinicamente significante das concentrações plasmáticas de Nelfinavir. Conseqüentemente Viracept® pode ser administrado concomitantemente com Ketoconazol e outros inibidores específicos da CYP3A (Fluconazol, Itraconazol, Azitromicina, Claritromicina, Eritromicina).

Outras Interações Potenciais de Viracept

Viracept® aumenta as concentrações plasmáticas de Terfenadina. Desse modo não deve ser administrado simultaneamente em função do alto potencial de risco para arritmias¹⁷ cardíacas. Considerando que interações similares podem acontecer com Astemizol e Cizapride não se deve administrá-los concomitantemente a Viracept®. Apesar de que estudos específicos ainda não foram feitos, sedativos potentes metabolizados pela CYP3A como Triazolan ou Midazolan não devem ser co-administrados com Viracept® devido ao potencial para sedação¹⁸ prolongada. Para outros componentes que são substratos para a CYP3A (bloqueadores do canal de cálcio) as concentrações plasmáticas podem elevar-se durante a co-administração com Viracept® devendo então esses pacientes serem monitorados para a toxicidade²³ associada a estas drogas. Baseado nos perfis metabólicos conhecidos, interações de drogas clinicamente significantes não devem ser esperados com Dapsona, Claritromicina, Trimetoprina/Sulfametoxazol e outros antibióticos macrolídeos. Administração de 750mg de Viracept® 3 vezes ao dia e OVCON-35® (Bristol-Myers Squibb) por 7 dias resultou numa diminuição de 47% no Etinilestradiol e uma diminuição de 18% da Noetidrone ASC. Deve-se tecer considerações a respeito do aumento da dose de contraceptivo oral, entretanto a efetividade deste aumento ainda não foi avaliada.
Métodos contraceptivos alternativos devem ser considerados.

Reações Adversas de Viracept

A segurança de Viracept® foi avaliada em pacientes que receberam a droga em combinação com análogos de nucleosídeos e em monoterapia. A maioria dos efeitos adversos observados com Viracept® foram de intensidade leve. O efeito mais freqüentemente referido foi a diarréia²⁴. Outros efeitos menos freqüentes reportados foram: pele²⁵ e fâneros: rash²⁶; desordens gastrintestinais: flatulência, náusea²⁷, dor abdominal; corpo como um todo: fraqueza; anormalidades laboratoriais: diminuição de neutrófilos²⁸, aumento de linfócitos, aumento de creatina quinase.

Alta Dosagem e Administração de Viracept

Viracept® pó para Solução Oral deve ser ingerido, preferencialmente, com alimentos. Adultos e crianças acima de 13 anos. A dose recomendada de Viracept® comprimido é 750 mg (3 comprimidos de 250 mg) 3 vezes ao dia por via oral. Crianças até 13 anos: para estas crianças, a dose recomendada é de 20 a 30mg/kg por dose  administrada, 3 vezes ao dia. Para crianças capazes de ingerir comprimidos, Viracept® comprimidos poderá ser administrado ao invés de Viracept® pó para solução. (Consultar as informações de prescrição para Viracept® comprimidos). A dose pediátrica recomendada de Viracept® pó para Solução Oral, a ser administrada, 3 vezes ao dia, em crianças até 13 anos de idade, é a seguinte:

Peso         Nº de         Quantidade de     Quantidade de    Corporal (kg)      Comprimidos    medidas    medidas ao
                no nível 1g    nível colheres de
                        chá
7.5 a < 10    *        4        1
10 a < 12    *        5        1 1/4
12 a < 15    *        6        1 1/2
15 a < 20    2        8        2
20 a < 30    2        -        3
30 a < 40    3        -        4
> que 40    3        -        -

O pó para Solução Oral deve ser misturado com água, leite, leite de soja, suplementos dietéticos ou pudins.
Recomenda-se que Viracept® pó para Solução Oral misturado a esses meios sejam utilizados em 6 horas. Não é recomendável a mistura do pó para Solução Oral a qualquer alimento ácido (p/ ex.: suco de laranja, suco de maçã ou purê de maçã). Não adicionar água aos frascos de Viracept® pó para Solução Oral.

Alterações Renais e Hepáticas²⁹ de Viracept

Atualmente não há dados específicos desta população de pacientes, conseqüentemente doses específicas não podem ser recomendadas. Nelfinavir é principalmente metabolizado e eliminado pelo fígado²⁰ portanto devendo-se tomar precauções quando do uso de Viracept® nesses pacientes. Apenas 1 a 2% de Viracept® é excretado na urina¹³, conseqüentemente alterações de função renal¹⁹ não devem alterar as concentrações plasmáticas de Nelfinavir.

Gravidez³⁰ e Lactação³¹ de Viracept

Em animais de experimentação (ratos) não foram observados efeitos adversos relativos à reprodução³² quando as doses usadas propiciaram uma exposição sistêmica comparável àquelas observadas com a dose clínica. Não existem experimentos em mulheres grávidas. Até que esses dados estejam disponíveis durante a gravidez³⁰, Viracept® só deve ser administrado depois de considerações especiais. Especialistas recomendam que mulheres infectadas pelo HIV² não amamentem seus filhos sob nenhuma circunstância, visando evitar a transmissão do vírus⁵. Não há dados disponíveis da excreção de Nelfinavir no leite humano. Em animais de experimentação (ratos) Nelfinavir é excretado no leite. Até que mais dados estejam disponíveis, mães devem ser instruídas a descontinuar a amamentação³³ se estiverem recebendo Viracept®.

Superdosagem de Viracept

A experiência humana na superdosagem aguda de Viracept® é limitada. Não há antídoto³⁴ específico para overdose com Viracept®. Se indicado, a eliminação da droga ainda não absorvida deve ser induzida através de emesis ou lavagem gástrica³⁵. A administração de carvão ativado pode também ser utilizada para remover a droga disponível. Na medida em que Nelfinavir tem alta afinidade por proteínas⁴, é pouco provável que a diálise³⁶ remova significantemente a droga do sangue³⁷.

 
ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E, EMBORA AS PESQUISAS REALIZADAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITAS DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.

 
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SUJEITA À RETENÇÃO.

Nº do lote, data de fabricação, prazo de validade: vide cartucho.