Clavulin BD (Comprimido)

(Bula do profissional de saúde)

Clavulin® BD deve ser utilizado de acordo com as diretrizes locais para prescrição de antibióticos e dados de sensibilidade.

Clavulin® BD é um agente antibiótico com espectro de ação notavelmente amplo contra os patógenos bacterianos de ocorrência comum na clínica geral e em hospitais. A ação inibitória da betalactamase do clavulanato estende o espectro da amoxicilina, abrangendo uma variedade maior de microrganismos, entre eles muitos dos que são resistentes a outros antibióticos betalactâmicos. Clavulin® BD para administração oral, duas vezes ao dia, é indicado para tratamento de curta duração de infecções² bacterianas nos casos relacionados abaixo, quando se suspeita que a causa sejam cepas³ produtoras de betalactamase resistentes à amoxicilina (em outras situações, deve-se considerar o uso isolado da amoxicilina):

• infecções² do trato respiratório superior (inclusive ouvido, nariz⁴ e garganta⁵), em particular sinusite⁶, otite média⁷ e tonsilite recorrente; essas infecções² são frequentemente causadas por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae*, Moraxella catarrhalis* e Streptococcus pyogenes;
• infecções² do trato respiratório inferior, em particular exacerbações agudas de bronquite crônica⁸ (especialmente se for grave), e broncopneumonia⁹; essas infecções² são frequentemente causadas por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae* e Moraxella catarrhalis*;
• infecções² do trato urinário¹⁰, em particular cistite¹¹ (especialmente se for recorrente ou complicada, excluindo-se prostatite¹²); essas infecções² são frequentemente causadas por Enterobacteriaceae* (sobretudo Escherichia coli*), Staphylococcus saprophyticus e espécies de Enterococcus*;
• infecções² de pele¹³ e tecidos moles, em particular celulite¹⁴, mordidas de animais e abscesso¹⁵ dentário grave com celulite¹⁴ disseminada; essas infecções² são frequentemente causadas por Staphylococcus aureus*, Streptococcus pyogenes e espécies de Bacteroides*.

* Algumas cepas³ dessas espécies de bactérias produzem betalactamase, tornando-se resistentes à amoxicilina isolada.

A sensibilidade ao Clavulin® irá variar com a região e com o tempo. Sempre que disponíveis, dados de sensibilidade locais devem ser consultados. Sempre que necessário amostragem microbiológica¹⁶ e testes de sensibilidade devem ser realizados.

As infecções² mistas, causadas por microrganismos sensíveis à amoxicilina e por microrganismos produtores de betalactamase sensíveis a Clavulin® BD, podem ser tratadas com este produto. Essas infecções² não devem necessitar da adição de outro antibiótico resistente às betalactamases.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estudos clínicos avaliaram pacientes adultos com diagnóstico¹⁷ de infecção¹⁸ do trato respiratório superior (inclusive sinusite⁶ e amigdalite recorrente) ou inferior, assim como infecção¹⁸ da pele¹³ e do tecido subcutâneo¹⁹, e compararam a eficácia clínica e bacteriológica de Clavulin® BD e Clavulin® administrado três vezes ao dia. Não se observou nenhuma diferença significativa nas taxas de sucesso clínico e bacteriológico entre os grupos testados, em todas as indicações avaliadas. Notou-se uma pequena redução da incidência²⁰ de diarreia²¹, como evento adverso, no grupo que recebeu Clavulin® BD em comparação ao que recebeu Clavulin® três vezes ao dia.

Clavulin® BD foi comparado a Clavulin® três vezes ao dia para pacientes²² pediátricos com diagnóstico¹⁷ de otite média⁷ aguda, amigdalite recorrente e infecção¹⁸ do trato respiratório inferior. Os resultados clínicos observados foram equivalentes entre os grupos testados. Observou-se melhor tolerabilidade a Clavulin® BD em comparação a Clavulin® administrado três vezes ao dia, especialmente com relação à incidência²⁰ de diarreia²¹ (26,7% dos pacientes do grupo de Clavulin® BD versus 9,6% dos que receberam Clavulin® três vezes ao dia; p < 0,0001).

BAX, R. Development of a twice daily dosing regimen of amoxicillin/clavulanate. Int J Antimicrob Agents. 30 Suppl 2: S118-21, 2007.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

Código ATC J01CR02

Mecanismo de ação

Clavulin® BD contém como princípios ativos a amoxicilina, quimicamente a D-(-)-alfa-amino-p-hidroxibenzilpenicilina, e o clavulanato de potássio, sal potássico do ácido clavulânico.

A amoxicilina é um antibiótico semissintético com amplo espectro de ação antibacteriana contra muitos microrganismos gram- positivos e gram-negativos. É, no entanto, sensível à degradação por betalactamases. Portanto, o espectro de ação da amoxicilina isolada não inclui os microrganismos que produzem essas enzimas.

O ácido clavulânico é um betalactâmico, estruturalmente relacionado às penicilinas, que possui a capacidade de inativar grande variedade de enzimas betalactamases, comumente produzidas por microrganismos resistentes às penicilinas e às cefalosporinas. Tem, em particular, boa atividade contra o plasmídeo mediador das betalactamases, clinicamente importante e frequentemente responsável pela transferência de resistência à droga. É, em geral, menos eficaz contra betalactamases do tipo 1 mediadas por cromossomos²³.

A presença do ácido clavulânico em Clavulin® BD protege a amoxicilina da degradação pelas enzimas betalactamases e estende de forma efetiva o espectro antibacteriano da amoxicilina por incluir muitas bactérias normalmente resistentes a ela e a outras penicilinas e cefalosporinas. Assim, Clavulin® BD possui as propriedades características de antibiótico de amplo espectro e de inibidor de betalactamase. Clavulin® BD é bactericida com relação a ampla variedade de microrganismos.

Efeitos Farmacodinâmicos

Na lista abaixo, os microrganismos foram categorizados de acordo com a sensibilidade in vitro a amoxicilina/ clavulanato.

Espécies comumente sensíveis Bactérias gram-positivas:

• aeróbias – Staphylococcus aureus (sensível a meticilina)*, Staphylococcus saprophyticus (sensível a meticilina), Staphylococcus coagulase-negativo (sensível a meticilina) Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes*†, Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Streptococcus agalactiae*†, Streptococcus spp. (outros ?-hemolíticos)*†.
• anaeróbias – Clostridium sp., Peptococcus niger, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus spp.

Bactérias gram-negativas:

• aeróbias – Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Moraxella catarrhalis*, Neisseria gonorrhoeae, Vibrio cholerae, Pasteurella multocida.
• anaeróbias – Bacteroides spp. (inclusive B. fragilis), Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Fusobacterium spp. (inclusive F. Nucleatum), Porphyromonas spp. Prevotella spp.

Outras: Borrelia burgdorferi, Leptospira ictterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.

Espécies que a resistência adquirida pode se tornar um problema Bactérias gram-negativas:

• Aeróbias: Escherichia coli*, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp.

Bactérias gram-positivas:

• Aeróbias: Corynebacterium sp., Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae*†, Streptococcus do grupo Viridans.

Organismos inerentemente resistentes Bactérias gram-negativas:

• Aeróbias: Acinetobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Hafnia alvei, Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas spp., Serratia spp., Stenotrophomas maltophilia, Yersinia enterolitica

Outras: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia spp. , Coxiella burnetti, Mycoplasma spp.

* a eficácia clínica de amoxicilina-ácido clavulânico foi demonstrada em estudos clínicos

† microrganismos que não produzem betalactamases. Se um microrganismo isolado é sensível a amoxicilina, pode ser considerado sensível a Clavulin®.

Propriedades farmacocinéticas

– Absorção

Os dois componentes de Clavulin® BD, a amoxicilina e o ácido clavulânico, são totalmente solúveis em solução aquosa com pH fisiológico²⁴. Ambos são rapidamente e bem absorvidos, por administração via oral.

Os valores médios de AUC da amoxicilina são essencialmente os mesmos após a administração de duas doses diárias do comprimido de 875 mg ou a administração de três doses diárias do comprimido de 500 mg para adultos. Não se observa nenhuma diferença entre os esquemas posológicos de 875 mg (duas vezes ao dia) e de 500 mg (três vezes ao dia) quando se compara o T_1/2 ou a C_máx da amoxicilina após normalização nas diferentes doses administradas. De forma similar, não se observa nenhuma diferença nos valores de T_1/2, C_máx ou AUC do clavulanato após normalização apropriada da dose.

Realizaram-se estudos farmacocinéticos com crianças, e um deles comparou a administração de Clavulin® BD três vezes ao dia com a de duas vezes ao dia. Os dados obtidos indicam que a farmacocinética de eliminação observada em adultos também se aplica a crianças com função renal²⁵ madura.

A hora da administração de Clavulin® BD em relação ao início da refeição não tem efeitos marcantes sobre a farmacocinética da amoxicilina em adultos. Em um estudo sobre o comprimido de 875 mg, a hora da administração em relação à ingestão no início da refeição teve efeito marcante sobre a farmacocinética do clavulanato. Com relação a AUC e Cmáx do clavulanato, os valores médios mais altos e as menores variabilidades interpacientes foram atingidos administrando-se Clavulin® BD no início da refeição em comparação ao estado de jejum ou ao período de 30 ou 150 minutos após o início da refeição.

Os valores médios de C_máx, T_máx, T_1/2 e AUC da amoxicilina e do ácido clavulânico são apresentados abaixo e se referem a uma dose de 875/125 mg de amoxicilina/ácido clavulânico administrada no início da refeição.

Parâmetros farmacocinéticos médios
Administração do fármaco26 Clavulin® BD	Dose (mg)	Cmáx (mg/L)	Tmáx* (horas)	AUC (mg.h/L)	T1/2 (horas)
amoxicilina	875 mg	12,4	1,5	29,9	1,36
ácido clavulânico	125 mg	3,3	1,3	6,88	0,92

* Valores médios.

As concentrações séricas da amoxicilina atingidas com Clavulin® BD são similares às produzidas pela administração oral de doses equivalentes de amoxicilina isolada.

Distribuição

Após administração intravenosa, as concentrações terapêuticas da amoxicilina e do ácido clavulânico podem ser detectadas nos tecidos e no fluido intersticial²⁷. As concentrações terapêuticas das duas drogas foram encontradas na vesícula biliar²⁸, no tecido²⁹ abdominal, na pele¹³, na gordura³⁰ e nos tecidos musculares; os fluidos que têm níveis terapêuticos incluem o sinovial e o peritoneal, a bile³¹ e o pus³².

Nem a amoxicilina nem o ácido clavulânico possuem alta ligação a proteínas³³; estudos demonstram que cerca de 25% do ácido clavulânico e de 18% da amoxicilina do teor total da droga no plasma³⁴ são ligados a proteínas³³. Pelos estudos feitos com animais, não há evidências sugestivas que nenhum dos componentes se acumule nos órgãos.

A amoxicilina, como a maioria das penicilinas, pode ser detectada no leite materno. Traços de clavulanato também podem ser detectados.

Estudos sobre reprodução³⁵ em animais demonstraram que a amoxicilina e o ácido clavulânico penetram na barreira placentária. No entanto, não se detectou nenhuma evidência de comprometimento da fertilidade nem de dano ao feto³⁶.

Metabolismo³⁷

A amoxicilina também é parcialmente eliminada pela urina³⁸, como ácido peniciloico inativo, em quantidades equivalentes à proporção de 10% a 25% da dose inicial. O ácido clavulânico é extensivamente metabolizado no homem para 2,5-di-hidro-4-(2-hidroxietil)-5- oxo-1H-pirol-3-ácido carboxílico e 1-amino-4-hidroxibutano-2-ona e eliminado pela urina³⁸, pelas fezes e, como dióxido de carbono, no ar expirado.

Eliminação

Como outras penicilinas, a principal via de eliminação da amoxicilina se dá através dos rins³⁹, enquanto a eliminação do clavulanato se processa por mecanismos renais e não renais.

Aproximadamente 60% a 70% da amoxicilina e 40% a 65% do ácido clavulânico são excretados de forma inalterada pela urina³⁸ durante as primeiras 6 horas após a administração da dose única de um comprimido.

O uso concomitante de probenecida retarda a excreção de amoxicilina, mas não a excreção renal²⁵ de ácido clavulânico (ver Interações Medicamentosas).

CONTRAINDICAÇÕES

Clavulin® BD é contraindicado para pacientes²² com hipersensibilidade a betalactâmicos, como penicilinas e cefalosporinas. Clavulin® BD é também contraindicado para pacientes²² com histórico prévio de icterícia⁴⁰/disfunção hepática⁴¹ associadas a seu uso ou ao uso de penicilina.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Antes de iniciar o tratamento com Clavulin® BD, deve-se fazer uma pesquisa cuidadosa sobre reações prévias de hipersensibilidade a penicilinas e cefalosporinas ou a outros alérgenos⁴².

Há relatos de reações de hipersensibilidade graves e ocasionalmente fatais (incluindo reações adversas severas anafilactoides e cutâneas⁴³) em pacientes que receberam tratamento com penicilina. Essas reações ocorrem, mais provavelmente, em indivíduos com história de hipersensibilidade à penicilina (ver Contraindicações). Se uma reação alérgica⁴⁴ ocorrer, a terapia com Clavulin® deve ser descontinuada e uma terapia alternativa apropriada deve ser estabelecida. Reações anafiláticas⁴⁵ sérias requerem tratamento emergencial imediato com adrenalina⁴⁶. Pode ser requerido também tratamento com oxigênio, esteroides intravenosos (I.V.), e gerenciamento das vias aéreas (incluindo intubação).

Deve-se evitar o uso de Clavulin® em pacientes sob suspeita de mononucleose⁴⁷, uma vez que a ocorrência de rash⁴⁸ cutâneo⁴⁹ de aspecto morbiliforme tem sido associada à amoxicilina.

O uso prolongado pode ocasionalmente resultar em crescimento excessivo de microrganismos não sensíveis.

Foi relatada colite⁵⁰ pseudomembranosa com o uso de antibióticos, que pode ter gravidade variada entre leve e risco à vida. Portanto, é importante considerar o diagnóstico¹⁷ de doentes que desenvolvam diarreia²¹ durante ou após o uso de antibióticos. Se ocorrer diarreia²¹ prolongada ou significativa, ou o paciente sentir cólicas⁵¹ abdominais, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e a condição do paciente investigada.

Houve relatos raros de prolongamento anormal do tempo de protrombina⁵² (e aumento da razão normalizada internacional, INR) em alguns pacientes que receberam tratamento com Clavulin® BD e anticoagulantes⁵³ orais. Deve-se fazer monitoramento apropriado quando anticoagulantes⁵³ forem prescritos para uso concomitante. Podem ser necessários ajustes de dose do anticoagulante⁵⁴ oral para manter o nível desejado de anticoagulação.

Observaram-se alterações nos testes de função hepática⁴¹ em alguns pacientes sob tratamento com Clavulin® BD. A significância clínica dessas alterações é incerta, mas Clavulin® BD deve ser usado com cautela em pacientes que apresentam evidências de disfunção hepática⁴¹.

Houve relatos raros de icterícia⁴⁰ colestática, que pode ser grave, mas geralmente é reversível. Os sinais⁵⁵ e sintomas⁵⁶ talvez não se manifestem no período de até seis semanas após a interrupção do tratamento.

Para os pacientes com insuficiência renal⁵⁷, deve-se ajustar a dosagem de Clavulin® BD de acordo com o grau de disfunção (ver Posologia e Modo de Usar).

Nos pacientes que apresentaram redução da diurese⁵⁸, raramente se observou cristalúria, que ocorreu sobretudo com terapia parenteral. Durante a administração de altas doses de amoxicilina, é recomendável que se mantenha ingestão adequada de líquidos para reduzir a possibilidade de cristalúria associada à amoxicilina (ver Superdose).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas

Não se observaram efeitos adversos sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas.

Gravidez⁵⁹ e lactação⁶⁰

Estudos sobre reprodução³⁵ em animais (camundongos e ratos) nos quais Clavulin® BD foi administrado por via oral e parenteral não demonstraram efeitos teratogênicos⁶¹. Em um único estudo, feito em mulheres que haviam tido parto prematuro com ruptura precoce da bolsa amniótica⁶², relatou-se que o uso profilático de Clavulin® BD pode estar associado ao aumento do risco de o neonato⁶³ apresentar enterocolite necrotizante.

Como ocorre com todos os medicamentos, o uso de Clavulin® BD deve ser evitado na gravidez⁵⁹, especialmente durante o primeiro trimestre, a menos que o médico o considere essencial.

Clavulin® BD pode ser administrado durante o período de lactação⁶⁰. Com exceção do risco de sensibilidade associado à excreção de pequenas quantidades da droga no leite materno, não há efeitos nocivos conhecidos para o bebê lactente⁶⁴.

Categoria B de risco na gravidez⁵⁹. Não há estudos adequados em mulheres. Em experiência em animais não foram encontrados riscos, mas foram encontrados efeitos colaterais⁶⁵ que não foram confirmados nas mulheres, especialmente durante o último trimestre de gravidez⁵⁹.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O uso concomitante de probenecida não é recomendável. A probenecida diminui a secreção tubular renal²⁵ da amoxicilina. O uso concomitante com Clavulin® BD pode resultar em aumento e prolongamento dos níveis da amoxicilina no sangue⁶⁶, mas não do ácido clavulânico.

O uso concomitante de alopurinol durante o tratamento com amoxicilina pode aumentar a probabilidade de reações alérgicas da pele¹³. Não há dados sobre o uso concomitante de Clavulin® BD e alopurinol.

Tal como ocorre com outros antibióticos, Clavulin® BD pode afetar a flora intestinal, levando à menor reabsorção de estrógenos e reduzindo, assim, a eficácia de contraceptivos orais combinados.

Há, na literatura, raros casos de aumento da INR em pacientes em uso de acenocumarol ou varfarina que recebem um ciclo de tratamento com amoxicilina. Se a coadministração for necessária, o tempo de protrombina⁵² e a INR devem ser cuidadosamente monitorados com adição ou retirada de Clavulin® BD.

Em pacientes que receberam micofenolato de mofetila, foi relatada uma redução na concentração do metabólito⁶⁷ ativo ácido micofenólico de cerca de 50% após o início do uso de amoxicilina + ácido clavulânico por via oral. A mudança no nível pré-dose pode não representar com precisão alterações na exposição geral ao MPA.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de armazenamento

O medicamento deve ser mantido na embalagem original, ao abrigo da umidade e em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem externa do produto.

Apenas remova o envelope para o uso do produto. Os comprimidos devem ser utilizados em até 14 dias após a abertura do envelope.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico/características organolépticas

Comprimido revestido branco, com forma alongada e uma fenda vertical em um dos lados. Pode conter gravação.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. Após aberto, válido por 14 dias.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Modo de usar

Uso oral

Os comprimidos devem ser engolidos inteiros, sem mastigar. Se necessário, podem ser partidos pela metade e engolidos, mas não mastigados.

Para minimizar uma potencial intolerância gastrintestinal, deve-se administrar o medicamento no início da refeição. A absorção de Clavulin® BD é ideal quando a administração se dá no início da refeição.

Posologia

Um comprimido de Clavulin® BD 875 mg duas vezes ao dia.

Pacientes com insuficiência renal⁵⁷

Para pacientes²² com TFG ≥ 30 mL/min, nenhum ajuste de dosagem é necessário. Para pacientes²² com TFG <30 mL/min, Clavulin® BD não é recomendável.

Pacientes com insuficiência hepática⁶⁸

Administrar com cautela e monitorar a função hepática⁴¹ em intervalos regulares. No momento, as evidências são insuficientes para servir como base de uma recomendação de dosagem.

A duração do tratamento deve ser apropriada para a indicação e não se deve exceder 14 dias sem revisão. O tratamento pode ter início por via parenteral e continuar com uma preparação oral.

REAÇÕES ADVERSAS

As reações indesejáveis e sua frequência foram definidas com base em dados de estudos clínicos com grande número de pacientes. Do levantamento desses dados, chegou-se às reações classificadas como muito comuns a raras. Já a frequência de todas as outras reações (isto é, daquelas que ocorreram em nível menor que 1/10.000) foi medida principalmente no período de pós-comercialização, de acordo com a taxa de relatos, e não corresponde à frequência real.

Utilizou-se a seguinte convenção para classificar as reações de acordo com a frequência. muito comuns (>1/10), comuns (>1/100 e <1/10), incomuns (>1/1.000 e <1/100), raras (?1/10.000 e <1/1.000) e muito raras (<1/10.000).

Reação muito comum (≥1/10): diarreia²¹ (em adultos)

Reações comuns (>1/100 e <1/10)

• candidíase⁶⁹ mucocutânea
• náusea⁷⁰ e vômito⁷¹ (em adultos)*
• diarreia²¹, náusea⁷⁰ e vômitos⁷² (em crianças)*

Reações incomuns (≥1/1.000 e </100)

• vertigem⁷³ e cefaleia⁷⁴
• indigestão
• aumento moderado de AST ou ALT em pacientes sob tratamento com antibióticos betalactâmicos**; o significado desse achado ainda não está claro
• rash⁴⁸ cutâneo⁴⁹, prurido⁷⁵ e urticária⁷⁶ (se ocorrer qualquer reação de hipersensibilidade, o tratamento deve ser descontinuado)

Reações raras (≥1/10.000 e <1/1.000)

• leucopenia⁷⁷ reversível (inclusive neutropenia⁷⁸ grave ou agranulocitose⁷⁹) e trombocitopenia⁸⁰
• eritema multiforme⁸¹ (se ocorrer qualquer reação de hipersensibilidade, o tratamento deve ser descontinuado)

Reações muito raras (<1/10.000)

• agranulocitose⁷⁹ reversível e anemia hemolítica⁸², prolongamento do tempo de sangramento e do tempo de protrombina⁵²
• edema angioneurótico⁸³, anafilaxia⁸⁴, vasculite⁸⁵ por hipersensibilidade e doença do soro⁸⁶
• hiperatividade reversível e convulsões (estas podem ocorrer em pacientes com função renal²⁵ prejudicada ou naqueles que recebem altas dosagens)
• colite⁵⁰ associada a antibióticos (inclusive colite⁵⁰ pseudomembranosa e hemorrágica⁸⁷) (ver Advertências e Precauções)
• hepatite⁸⁸ e icterícia⁴⁰ colestática** (esses eventos também ocorrem com outras penicilinas ou cefalosporinas)
• síndrome⁸⁹ de Stevens-Johnsons, necrose⁹⁰ epidérmica tóxica, dermatite⁹¹ bolhosa e exfoliativa, exantema⁹² pustuloso generalizado agudo⁹³ (se ocorrer qualquer reação de hipersensibilidade, o tratamento deve ser descontinuado) e reações do medicamento com eosinofilia⁹⁴ e sintomas⁵⁶ sistêmicos⁹⁵ (DRESS)
• nefrite⁹⁶ intersticial²⁷ e cristalúria (ver Superdose)
• língua⁹⁷ pilosa negra

*A náusea⁷⁰ está mais associada com altas dosagens orais; se forem evidentes, as reações gastrintestinais podem ser reduzidas administrando-se Clavulin® BD no início de uma refeição.

** Houve relatos de eventos hepáticos, predominantemente em pacientes homens e idosos, e esses eventos podem estar associados a tratamentos prolongados. Esses eventos são muito raros em crianças.

Os sinais⁵⁵ e sintomas⁵⁶ de toxicidade⁹⁸ hepática⁴¹ usualmente ocorrem durante ou logo após o tratamento, mas em alguns casos podem não se tornar aparentes até várias semanas após sua interrupção, sendo normalmente reversíveis. Os eventos hepáticos podem ser graves, e em circunstâncias extremamente raras houve relatos de mortes. Elas ocorreram quase sempre entre pacientes com grave doença subjacente ou que usavam concomitantemente medicações com conhecido potencial para causar efeitos hepáticos indesejáveis.

Em casos de eventos adversos, notifique-os ao sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou à Vigilância Estadual ou Municipal.

SUPERDOSE