Tiorfan (Cápsula)

(Bula do profissional de saúde)

TIORFAN® é indicado no tratamento da diarreia³ aguda.

RESULTADO DE EFICÁCIA

Em um primeiro estudo controlado por placebo⁴ na diarreia³ aguda grave, foi demonstrado que nos casos graves, a racecadotrila é rapidamente eficaz no alívio da diarreia³ e seus sintomas⁵ associados. Pacientes: 198 adultos (18 a 89 anos), com diarreia³ aguda grave (> 5 evacuações/dia na inclusão, 49% de ardência anal, 89% de odor abdominal, 36% de febre⁶). Esquema: duplo-cego, randomizado⁷, controlado por placebo⁴. A racecadotrila foi superior ao placebo⁴ em: tempo para recuperação, percentagem de pacientes recuperados (93% x 76%), duração do tratamento (p<0,001), ordem de sinais⁸ e sintomas⁵ associados. (Ref.: Baumer Ph, Danquechin-Dorval E, Bertrand J, Vetel JM, Shwartz JC, Lecomte JM. Effects of acetorphan, an enkephalinase inhibitor, on experimental and acute diarrhea. Gut 1992 ;33:753-758).

Em um segundo estudo controlado por placebo⁴ na diarreia³ aguda, foram confirmados os resultados positivos do primeiro estudo, em pacientes com diarreia³ por infecção⁹ viral ou intoxicação alimentar. Pacientes: 227 adultos com diarreia³ aguda. Esquema: duplo-cego, randomizado⁷, controlado por placebo⁴. A racecadotrila foi significativamente superior ao placebo⁴ no número de evacuações nas primeiras 60 horas. (Ref.: Vetel JM. Etude comparative em doublé aveugle pour évaluer l´efficacité et la tolérance de trois dosis d´acétorphan et d´um placebo⁴ dans lê traitment dês diarrhées aigues. Dossier AMM Tiorfan, vol 26 A).

Na diarreia³ aguda, a racecadotrila é tão eficaz quanto alguns agentes atuais em termos de eficácia global e velocidade de ação. Entretanto, em estudo realizado em 69 pacientes com diarreia³ aguda com menos de 5 dias de duração , a racecadotrila foi efetivamente mais eficaz na redução da distensão abdominal, além de observar-se significativa redução da constipação¹⁰ secundária com o uso do medicamento. (Ref.: Rogé J, Baumer Ph, Berard H, Swartz JC, Lecomte JM. The enkephalinase inhibitor, acetorphan, in acute diarrhoea: a doublé-blind controlled trial versus loperamide Scandinavian Journal of Gastroenterology 1993, 28: 352-354).

A tolerabilidade e segurança da racecadotrila foi avaliada em mais de 1.350 indivíduos, incluindo indivíduos saudáveis e pacientes com diarreia³ aguda e distúrbios intestinais funcionais. Destes, 495 pacientes foram tratados durante 15 dias ou mais, 430 durante 1 mês ou mais e 194 durante dois meses ou mais, e 100 durante 3 meses. Os efeitos adversos da racecadotrila foram semelhantes na frequencia e na natureza, aos observados nos pacientes tratados com placebo⁴ nos experimentos controlados. (Ref.: Tolérance clinique. Analyse et Synthèse des resultats des essais cliniques. Dossier AMM Tiorfan, vol 27). Mesmo após a administração de racecadotrila durante períodos de 7 dias ou mais, não foram encontradas anormalidades significativas ou padrões de alterações. (Ref.: Tolérance biologique. Analyse et Synthèse des resultats des essais cliniques. Dossier AMM Tiorfan, vol 27).

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção:
Por via oral a racecadotrila é rapidamente absorvida. A exposição no estado de equilíbrio é comparável à exposição após uma dose única.
A biodisponibilidade de racecadotrila não é afetada pelos alimentos, porém a atividade máxima é retardada em uma hora e meia.

Distribuição:
Depois da administração oral de racecadotrila marcado com C14 em voluntários sadios, a concentração de racecadotrila foi 200 vezes maior em plasma¹¹ do que nas células¹² do sangue¹³ e 3 vezes superior no plasma¹¹ do que no sangue¹³ total.
A distribuição de radiocarbono em outros tecidos do corpo foi moderada, tal como indica pelo volume de distribuição aparentemente médio de 66,4 Kg em plasma¹¹.
90% do metabólito¹⁴ ativo da racecadotrila, a (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptometil)-3-fenilpropil) glicina, se une nas proteínas¹⁵ plasmáticas, principalmente na albumina¹⁶. As propriedades farmacocinéticas da racecadotrila não se alteram com a administração repetida ou a administração em pessoas idosas.
A duração e a magnitude do efeito de racecadotrila é dose-dependente. O pico de atividade inibidora sobre a encefalinase plamática se observa aproximadamente 2 horas depois da administração e corresponde a uma inibição de 75% com a dose de 100 mg.
A duração da atividade inibitória sobre a encefalinase plasmática é de aproximadamente 8 horas.

Metabolismo¹⁷:
A meia-vida da racecadotrila, avaliada como inibição da encefalinase plasmática, é de aproximadamente 3 horas.
A racecadotrila se hidroliza rapidamente ao (RS)-N-(1-oxo-2(mercaptometil)-3-fenilpropil) glicina, o metabólito¹⁴ ativo, que, por sua vez, se transforma em metabólitos¹⁸ inativos identificados como sulfóxido de S-metil tiorfano, ácido 2-metanosulfonilometil propiónico e ácido 2-metilsulfonilometil propiónico, formando mais de 10% de exposição sistêmica do fármaco¹⁹ precursor.
Outros metabólitos¹⁸ menores também foram detectados e quantificados em urina²⁰ e fezes. A administração repetida de racecadotrila não causa acumulação no organismo.
Os dados in vitro indicam que a racecadotrila/tiorfano e os quatros metabólitos¹⁸ inativos principais não induzem as isoformas das enzimas CYP (família 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, família 1A, 2E1) e enzimas UGTs conjugadas em um ponto que poderia ser clinicamente relevante.
Racecadotrila não modifica a ligação a proteínas¹⁵ dos fármacos fortemente ligados a eles, tal como a tolbutamida, a warfarina, ácido niflúmico, fenitoína ou digoxina proteína.
Em pacientes com insuficiência hepática²¹ (cirrose²², grau B da classificação Chiçd-Plugh), o perfil cinético do metabólito¹⁴ ativo da racecadotrila mostrou um T_max e T½ similares e Cmax (-65%) e AUC²³ (-29%) menores, em comparação com indivíduos saudáveis.
Em pacientes com insuficiência renal²⁴ grave (depuração da creatinina²⁵ 11-39 ml/min), o perfil cinético do metabólito¹⁴ ativo de racecadotrila mostrou uma Cmax inferior (-49%) e AUC²³ (+ 16%) e uma T½ superiores, em comparação com voluntários saudáveis (depuração da creatinina²⁵ > 70 ml/min).
Na população pediátrica, os resultados farmacocinéticos são semelhantes aos da população adulta, atingindo Cmax em 2 horas e 30 minutos após a administração. Não há acumulação após múltiplas doses administradas a cada 8 horas durante 7 dias.

Excreção: 
A racecadotrila é eliminada sob a forma de metabolitos¹⁸ ativos e inativos. A principal via de eliminação é renal²⁶ (81,4%) e, a um grau muito menor, fecal (cerca de 8%). A eliminação por via pulmonar não é significativa (menos do que 1% da dose).

Propriedades Farmacodinâmicas

TIORFAN® é um inibidor de encefalinase, a enzima²⁷ responsável pela decomposição das encefalinas. É um inibidor seletivo, porém reversível, e protege as encefalinas endógenas que são fisiologicamente ativas no trato digestivo.

TIORFAN® é um agente antisecretor intestinal puro, que demonstrou não ter qualquer efeito sobre a motilidade gastrintestinal. Reduz a hipersecreção intestinal de água e eletrólitos²⁸ causada pela toxina²⁹ do cólera³⁰ ou inflamação³¹ sem afetar a secreção basal. Portanto, não há qualquer efeito sobre o intestino normal.

Quando administrado por via oral, a inibição da encefalinase é puramente periférica.

TIORFAN® não afeta a atividade da encefalinase no sistema nervoso central³², e não demonstrou produzir dependência nem efeitos estimulantes ou sedativos no sistema nervoso central³².

Racecadotrila é um pró-fármaco¹⁹ que precisa hidrolisar em seu metabolito¹⁴ ativo tiorfan, o qual é um inibidor da encefalinasa, peptidasa de membrana celular³³ localizado em vários tecidos, de forma notável no epitélio³⁴ do intestino delgado³⁵. Esta enzima²⁷ contribui para a digestão³⁶ de peptídeos exógenos como a quebra de peptídeos endógenos, tais como encefalinas.

A racecadotrila protege as encefalinas de degradação enzimática prolongando a sua ação nas sinapses encefalinérgicas do intestino delgado³⁵ e reduzindo a hipersecreção.

A racecadotrila é um anti-secretor intestinal puro. Diminui hipersecreção intestinal de água e eletrólitos²⁸ induzida pela toxina²⁹ da cólera³⁰ ou inflamação³¹ e não tem efeitos na secreção basal. A racecadotrila exerce atividade antidiarreia rápida, sem alterar o tempo de trânsito intestinal.

A racecadotrila não causa distensão abdominal. Durante o desenvolvimento clínico, a racecadotrila produziu obstipação³⁷ secundário em grau semelhante ao produzido em placebo⁴. Quando se administra por via oral, sua atividade é exclusivamente periférica, sem efeitos sobre o sistema nervoso central³². Um estudo cruzado randomizado⁷ mostrou que a cápsula de 100 mg de racecadotrila em doses terapêuticas (1 cápsula) ou em doses supra-terapêutica³⁸ (4 cápsulas) não induziu um prolongamento do intervalo QT / QTc em 56 voluntários saudáveis (ao contrário da moxifloxacina, utilizada como controle positivo).

CONTRAINDICAÇÕES

TIORFAN® é contraindicado para pacientes³⁹ com conhecida hipersensibilidade aos componentes da fórmula. Gravidez⁴⁰ e lactação⁴¹. Diarreia³ enteroinvasiva caracterizada por febre⁶ e sangue¹³.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Precauções

A administração de TIORFAN® em crianças não modifica as diretrizes usuais de reidratação.

A presença de pus⁴² ou sangue¹³ nas fezes e febre⁶ pode indicar a presença de bactérias invasivas causantes de diarreia³ ou a existência de outra doença grave.

Além disso, não houve estudos com racecadotrila em diarréia³ causada por antibióticos. Portanto, racecadotrila não deve administrada nestes casos.

TIORFAN® não foi suficientemente estudado em diarreia³ crônica.

A experiência em pacientes com insuficiência renal²⁴ ou hepática⁴³ é limitada, portanto, estes pacientes devem ser tratados com precauções.

É possível que a biodisponibilidade reduza em pacientes com vômitos⁴⁴ prolongados.

Advertência

Este medicamento contém lactose¹. Os pacientes com intolerância hereditária a galactose⁴⁵, com insuficiência⁴⁶ de lactase de Lapp ou problemas na absorção de glucose ou galactose⁴⁵ não devem tomar este medicamento.

Há relatos de reações na pele⁴⁷ com o uso deste produto. Na maioria dos casos são moderadas e não requerem tratamento, porém em alguns casos podem ser graves, até mesmo potencialmente mortais. Não se pode excluir totalmente a associação com racecadotrila. No caso de se experimentar reações graves na pele⁴⁷, o tratamento tem que ser interrompido imediatamente.

Gravidez⁴⁰

Não estão disponíveis dados adequados, em seres humanos, para o uso durante a gravidez⁴⁰. No entanto, estudos com animais não identificaram qualquer risco para a gravidez⁴⁰ ou desenvolvimento embrio-fetal. TIORFAN® não deve ser usado na gravidez⁴⁰, a menos que os benefícios potenciais compensem os riscos.

Categoria de risco na Gravidez⁴⁰: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. TIORFAN® é um medicamento classificado na categoria de risco B na gravidez⁴⁰.

Lactação⁴¹

Não estão disponíveis dados adequados, em seres humanos, para o uso de TIORFAN® durante a lactação⁴¹. No entanto, estudos com animais não identificaram qualquer risco para a lactação⁴¹ ou prole sendo amamentada.

Fertilidade

Os estudos com racecadotrila em animais demostraram que não há impacto na fertilidade. Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas: Nenhum efeito adverso sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas foi identificado.

Idosos

Não existem recomendações ou cuidados especiais sobre o uso de TIORFAN® em pacientes idosos. Não é necessário ajuste da dosagem em pacientes idosos.

Crianças

Não há dados de segurança e eficácia de TIORFAN® 100 mg cápsula em crianças, portanto não é recomendado para crianças.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações medicamento – medicamento

Nenhum estudo específico em seres humanos foi realizado. Racecadotrila não inibe nem induz o citocromo P450 em modelos animais. O tratamento conjunto com loperamida ou nifuroxazida não modifica a cinética⁴⁸ da racecadotrila. Não modifica a união às proteínas¹⁵ de fármacos fortemente unidos a elas como a tolbutamida, varfarina, ácido niflúmico, digoxina ou a fenitoína.

Interações medicamento – alimento

A presença de alimentos no tubo digestivo não influencia a absorção do medicamento.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Este medicamento deve ser armazenado em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC), ao abrigo do calor. O prazo de validade do produto é de 36 meses, contados a partir da data de fabricação impressa na embalagem.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características organolépticas

TIORFAN® 100 mg é uma cápsula de gelatina, cor marfim, que contêm um pó branco fino e grânulos de odor forte.
Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Posologia

Deve ser administrado juntamente com o tratamento de reidratação oral ou parenteral, em pacientes nos quais a desidratação⁴⁹ tenha ocorrido, ou seja, suspeita.

O tratamento deve ser iniciado com uma única cápsula de 100 mg, administrada por via oral independentemente do horário. A continuação do tratamento é com administração oral do produto em períodos aproximados de 8 em 8 horas até que a diarreia³ cesse. A dose diária não deve exceder 400 mg.

Somente para Adultos:

Uma cápsula inicialmente, em qualquer altura do dia. Posteriormente, uma cápsula três vezes ao dia, preferencialmente antes das refeições.

O tratamento deve ser continuado até que a diarreia³ cesse, porém o tratamento não deve ultrapassar mais do que 7 dias.

População especial:

Crianças: Existem formulações específicas para lactantes⁵⁰, crianças e adolescente.

Idosos: Não é necessário ajuste da dosagem em pacientes idosos.

Se recomenda precaução em pacientes com insulficiencia hepática⁴³ ou renal²⁶.

Não há estudo de TIORFAN® administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

Dispõe-se de dados de estudos clínicos em 2.193 pacientes adultos com diarréia³ aguda tratados com racecadotril e 282 tratados com placebo⁴.

As reações adversas informadas tem ocorrido com maior frequência com racecadotrila que com placebo⁴ ou foram relatados durante a vigilância pós-comercialização. A frequência das reações adversas se define utilizando a seguinte conversão:

Frequência das Reações Adversas	Parâmetros
> 1/10 (> 10%)	muito comum
> 1/100 e ≤ 1/10 (> 1% e ≤ 10%)	comum (frequente)
> 1/1.000 e ≤ 1/100 (> 0,1% e ≤ 1%)	incomum (infrequente)
> 1/10.000 e ≤ 1/1.000 (> 0,01% e ≤ 0,1%)	rara
≤ 1/10.000 (≤ 0,01%)	muito rara

Transtorno do Sistema Nervoso⁵¹

• Reação comum: Cefaléia⁵².

Transtorno da Pele⁴⁷ e do Tecido Subcutaneo⁵³

• Reação incomum: erupção⁵⁴, eritema⁵⁵ (vermelhidão da pele⁴⁷).

Reações adversas de frequência não conhecida foram relatadas, porém não pode se estimar a frequências a partir dos dados disponíveis: eritema multiforme⁵⁶ (lesões⁵⁷ avermelhadas nas extremidades e interior da boca⁵⁸), inchaço⁵⁹ da língua⁶⁰, inchaço⁵⁹ da face⁶¹, inchaço⁵⁹ dos lábios, inchaço⁵⁹ das pálpebras⁶², angioedema⁶³, urticária⁶⁴, eritema nodoso⁶⁵ (processo inflamatório caracterizado pelo aparecimento de nódulos dolorosos sob a pele⁴⁷), erupção⁵⁴ papular (erupção⁵⁴ na pele⁴⁷ caracterizada pelo aparecimento pequenas lesões⁵⁷ avermelhada, endurecidas e irregulares), prurigo (lesões⁵⁷ com prurido⁶⁶ na pele⁴⁷), prurido⁶⁶ (coceira) e erupção⁵⁴ tóxica na pele⁴⁷.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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